FI69472B - Foerfarande foer framstaellning av estrar av polyenmakrolidantibiotika och deras n-substituerade derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av estrar av polyenmakrolidantibiotika och deras n-substituerade derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69472B FI69472B FI802216A FI802216A FI69472B FI 69472 B FI69472 B FI 69472B FI 802216 A FI802216 A FI 802216A FI 802216 A FI802216 A FI 802216A FI 69472 B FI69472 B FI 69472B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- derivative
- npa
- polyene macrolide
- ester
- nystatin
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 20
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 13
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N amphotericin B methyl ester Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@]2(O)C[C@H](O)[C@H]([C@H](C1)O2)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Description
[ΤΞΕίΤ] ΓβΊ m1,kuulutusjulkaisu cqaio
[B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0^4 /Z
C (45) Pits-itti I.'.yonnctty
Patent rr.elnelat 10 CC 100C
(51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 H 17/08 g O |V| I _ FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 802216 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 10.07.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag ΊΟ. 07.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 19.01 .81
Patentti- ja rekisterihallitus ^ ... , . ,. „ , nr 1 (44) Nahtävaksipanon ja kuut.julkaisun pvm.— 3) 10 85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 18.07.79 Puola-Polen(PL) P-217239 Toteennäytetty-Styrkt (71) Politechnika Gdanska, ui. Majakowskiego 11/12, Gdansk, Puola-Polen(PL) (72) Leonard Falkowski, Gdartsk, Barbara Stefanska, Gdafisk-01iwa,
Elzbieta Troka, Gdartsk-01iwa, Jerzy Golik, Sopot, Edward Borowski, Gdansk-Wrzeszcz, Puola-Polen(PL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä polyeen i makro 1 idiantibioottien ja niiden N-subst i tuoi tujen johdannaisten estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av estrar av polyenmakrolidantibiotika och deras N-substituerade derivat
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten polyeeni-makrolidiantibioottien ja niiden N-substituoitujen johdannaisten estereiden valmistamiseksi, R - cC" (I) X)R1 /° jossa kaavassa merkitsee polyeenimakrolidin tai sen N-substituoidun johdannaisen radikaalia ja R^ merkitsee C^-C^-al-kyyliä, bentsyyliä, fenyyliä, p-nitrofenyyliä tai p-metoksibent-syyliä.
69472
Polyeenimakrolidien alkyyliestereillä, joita tunnetaan US-pa-tentista 4 035 568 ja T. Bruzzesse'n et ai, julkaisusta J. Pharma-ceut. Se. 64, 462, 1965, amfoterisiininä B, nystatiinina ja partri-siininä, on sienten kasvua estävä vaikutus, joka on samaa suuruusluokkaa kuin raaka-antibiooteilla, niiden myrkyllisyys alempi kuin raaka-antibiooteilla, ja happojen kanssa ne muodostavat veteen hyvin dispergoituvia suoloja.
Laajoja tutkimuksia on suoritettu amfoterisiini B:n metyyli-esterillä - D.P. Boner et ai., J. Antibiot., 28, 132 1975 ja D.P. Boner et ai., Antimicrob. Agents Chemotherap., 7, 724 1975.
Menetelmä polyeenimakrolidi antibioottien alkyyliestereiden valmistamiseksi, joka tunnetaan US-patentista 4 035 568, käsittää antibiootin saattamisen suspension tai liuoksen muodossa reagoimaan orgaanisessa liuottimessa diatsoalkaanien kanssa.
Tunnetaan myös polyeenimakrolidiantibioottien N-substituoitujen johdannaisten metyyliestereitä, nimittäin puolalaisesta patenttihakemuksesta 212 007, jolloin nämä on saatu antamalla makrolidin N-substituoidun johdannaisen reagoida liuoksen muodossa orgaanisessa liuottimessa dimetyylisulfaatin kanssa neutraloivan aineen läsnäollessa, minkä jälkeen N-substituoidun polyeenimakrolidin me-tyyliesteri eristetään tai mahdollisesti aminoryhmän substituentti poistetaan.
US-patentin 4 035 568 mukaisen menetelmän haittana on, että diatsoalkaanien räjähtävät ja myrkylliset ominaisuudet tekevät niillä työskentelyn vaaralliseksi, erityisesti teollisessa mittakaavassa. Tämä tekee olennaisella tavalla näiden yhdisteiden valmistusmenetelmän monimutkaiseksi ja samalla sitä vaikeuttaa epäedullisten sivutuotteiden kehittyminen.
Puolalaisen patenttihakemuksen mukaisen menetelmän hankaluutena on sen rajoittuminen ainoastaan polyeenimakrolidien metyylieste-reiden sekä niiden N-substituoitujen johdannaisten synteesiin, jolloin on lisäksi poistettava aminoryhmä-substituentti, kun kysymyksessä on polyeenimakrolidiantibioottinen metyyliestereiden synteesi.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että antibiootti, joka on polyeenimakrolidi tai sen N-asetyyli- tai NPA-johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan R^OH mukaisen alkoholin 3 69472 kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja mahdollisesti myös yhden tai useamman inertin orgaanisen liuottimen ja/tai hydroksibentso-triatsolin läsnäollessa, ja reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa tai aina 40°C:seen korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu tuote eristetään reaktioväliaineesta tunnetuilla menetelmillä.
Polyeenimakrolidiantibiootteina käytetään amfoterisiini B:tä (Tetrahedron Letters 1970, s. 3873), pimarisiinia (Tetrahedron Letters 1966, s. 3551), nystatiinia ja polyfungiinia (Tetrahedron Letters 1971, s. 685), aureofasiinia (J. Antibiot. 33 (1980). s. 1791). Amfoterisiini B:n ja muiden mainittujen polyeenimakrolidi-antibioottien amidien rakenne on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa J. Antibiot. 33 (1980), s. 103 ja J. Antibiot. 35 (1982), s. 220.
Esim. Amfoterisiini B:n rakennekaava on seuraava:
OH
r oh ;
O OH OH OH OH T3 OH
HOC* h'' N-substituoituina johdannaisina käytetään asetyyli-substituoi-tuja polyeenimakrolideja tai polyeenimakrolideja, jotka on substi-tuoitu N-penten-2-on-3-yyli-2:11a, ns. NPA-johdannaisia.
Alkoholina, jonka annetaan reagoida antibiootin karboksyyli-ryhmän kanssa, käytetään alifaattisia ja aromaattisia alkoholeja halutun esterin mukaisesti.
Neutraaleina orgaanisia liuottimina käytetään N-N-dimetyyli-asetamidia, Ν,Ν-dimetyyliformamidia, pyridiiniä ja tetrahydrofu-raania.
4 69472
Saatujen johdannaisten rakenne osoitettiin vertaamalla sitä polyeteenimakrolidien ryhmän raaka-antibiootteihin ja spektroskooppisella analyysillä UV-, IR- ja näkyvän valon alueella ja massa-spektrometrisesti. Saatujen estereiden ja raaka-antibioottien näkyvän valon spektrit ja UV-spektrit poikkeavat ainoastaan vähäisessä määrin voimakkuudeltaan, maksimiabsorptiokohtien ja värähte-lyrakenteen ollessa identtiset. Tämä osoittaa polyeeni-kromofo-rien muuttumattoman rakenteen saaduissa johdannaisissa.
Todiste esterisidoksen läsnäolosta antibiootti-johdannaisen molekyylissä on voimakkaan absorptiohuipun esiintyminen infrapuna-spektreissä *r = 1730 cm ^:ssa (alifaattisilla ja aromaattisilla estereillä) samanaikaisesti kun karboksylaattihuippu, joka on luon- _ 1 teenomainen raaka-antibiootille 1590 cm :ssa, puuttuu.
Menetelmän eräs etu on mahdollisuus saada erityyppisiä poly-eenimakrolidien alifaattisia ja aromaattisia estereitä. Menetelmää polyeenimakrolidi antibioottien ja niiden N-substituoitujen johdannaisten estereiden valmistamiseksi, valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki I
1 % 1 g nystatiinia /E-|Cm= 800 304 nm:ssa/, ja 1 g disykloheksyy-likarbodimidiä (jota tämän jälkeen nimitetään DCCJ:ksi) liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä metanolia ja sekoitetaan 40°C:n lämpötilassa 15 tuntia. Tänä aikana käytännöllisesti kaikki antibiootti on reagoinut. Reaktion kulkua tarkkaillaan ohutlevykromatografiän avulla systeemissä etyyliasetaatti: etikkahappo: vesi (4:1:1). Sitten metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa muutaman millilitran tilavuuteen ja antibiootti saostetaan etyylieetterillä. Puhdistamisen jälkeen tuote lingotaan, pestään peräkkäin etyylieetterillä ja heksaanilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 0,9 g 1 % raaka-nystatiini-metyyliesteriä, jonka E-jcm= 630 304 nm:ssa.
Puhdistamisen jälkeen käyttäen pylväskromatografiaa Sephadex LH 20:11a systeemissä kloroformi:metanoli (5:1), saadaan 0,8 g 1 % nystatiinimetyyliesteriä (E^cm = 720 304 nm:ssa), mikä vastaa 60%:n teoreettista saantoa.
1 % 5 69472
Esimerkki II
1 g:aan nystatiinia (E. = 800 304 nm:ssa) ja 1 g:aan DCCJ
1 cm lisätään 20 ml vastatislattua bentsyylialkoholia ja seosta sekoitetaan liukenemiseen asti ja annetaan seistä yli yön. Tuote saoste-taan lisäämällä 1300 ml etyylieetterin ja heksaanin (2:1)seosta, lingotaan, pestään vuorotellen etyylieetterillä ja heksaanilla ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 0,75 g raaka-esteriä, 1 % jonka E^cm = 670 304 nm:ssa, mikä sen jälkeen puhdistetaan pylväs- kromatografisesti Sephadex LH 20:11a systeemissä kloroformi:meta- 1 % noli (10:1). Saadaan 0,65 g nystatiinibentsyyliesteriä, jonka E1cm= 760 304 nm:ssa, mikä edustaa 60%:n teoreettista saantoa.
Esimerkki III
0,4 g nystatiinia, 0,3 g DCCJ ja 0,5 g p-nitrofenolia liuotetaan seokseen, jossa on 3 ml N,N-dimetyyliasetamidia ja pyridiiniä (2:1) ja annetaan seistä yli yön 40°C:n lämpötilassa. Saostamisen jälkeen etyylieetterillä ja monikertaisen pesun jälkeen eetterillä 1 % ja heksaanilla saadaan 0,35 g raakatuotetta (E„ = 630 304 nm:ssa).
1 cm Tämä puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä, joka on ennalta kyllästetty vedellä, systeemissä kloroformi: butanoli: vesi 1 % (20:20: 1 ), ja saadaan 0,3 g nystatiini-p-nitrofenyyliesteriä (E-jcm = 680 304 rm:ssa), mikä vastaa 55%:n teoreettista saantoa.
Esimerkki IV
0,5 g nystatiinia ja 0,5 g DCCJ liuotetaan 3 ml:aan kyllästettyä liuosta, jossa on fenolia N,N-dimetyyliasetamidissa, ja annetaan seistä yli yön 40°C:n lämpötilassa. Tuote saostetaan etyylieetterillä ja puhdistetaan käyttäen kylmäkromatografiaa piihappogeelillä, joka on edeltävästi kyllästetty vedellä, systeemissä kloroformi: metanoli: vesi (20:10:0,5). Saadaan 0,3 g nystatiini- 1 % fenyyliesteriä (E, = 700 304 nm:ssa), mikä vastaa 55%:n teoreet- 1 cm tista saantoa.
» 1 %
Esimerkki V
6 69472 1 g aureofasiinin NPA-johdannaista, jonka E,j = 700 378 nm:ssa, ja 0,5 g DCCJ liuotetaan 20 ml:aan metanolin ja tetrahydrofuraanin (1:1) seosta ja annetaan seistä yli yön 40°C:n lämpötilassa.
3
Sitten tämä seos haihdutetaan alennetussa paineessa muutaman cm :n tilavuuteen ja tuote saostetaan etyylieetterillä. Saadaan 0,9 g 1 % aureofasiinin NPA-johdannaisen metyyliesteriä (E-jcm = 500 378 nm: ssa) .
Esimerkki VI
1 % 0,5 g kandisidiinin NPA-johdannaista (E^cm= 500 393 nm:ssa) ja 0,4 g DCCJ liuotetaan 10 ml:aan metanolin ja tetrahydrofuraanin (1:1) seosta ja annetaan seistä yli yön 40°c:n lämpötilassa. Eris- 1 % täminen kuten esimerkissä V. Saadaan 0,45 g (E. = 400), mikä vas- 1 cm taa 80% teoreettisesta saannosta.
Esimerkki VII
1 % 0,3 g N-asetopimarisiinia, jonka E^cm =110 304 nm:ssa ja 0,2% OCCJ liuotetaan 2 ml:aan vastatislattua bentsyylialkoholia ja annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Jäännös, joka on saos-tettu etyylieetterin ja heksaanin (2:1) seoksella, kaadetaan kolonniin, joka on täytetty Sephadex LH 20 geelillä ja saatetaan kromatografiseen käsittelyyn systeemissä kloroformi: metanolia (5:1).
1 %
Saadaan 0,2 g N-asetopimarisiinibentsyyliesteriä (E1cm = 1000 1304 nm:ssa), mikä vastaa 60% teoreettisesta saannosta.
Esimerkki VIII
1 % 0,5 g N-asetoamfoterisiiniä B, jonka E, = 1200 382 nm:ssa, ’ ^ J 1cm ja 0,4 g DCCJ liuotetaan 5 ml:aan vastatislattua bentsyylialkoholia ja annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Menettely tapahtuu
esimerkin VIII mukaisesti. Saadaan 0,45 g N-asetoamfoterisiini B
1 % bentsyyliesteriä, jonka E1cm = 1200 383 nm:ssa, mikä vastaa 85% teoreettisesta saannosta.
Esimerkki IX
1 % 7 69472 0,5 g N-asetyylinystatlinia (E^cm = 900 304 nm:ssa) ja 0,4 g DCCJ liuotetaan 13 ml:aan vastatislattua bentsyylialkoholia ja annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Eristäminen tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä VII. Saadaan 0,4 g N-asetyylinys- 1 % tatiinibentsyyliesteriä (E-jcm = 780 304 nm:ssa), mikä vastaa 75% teoreettisesta saannosta.
Esimerkki X
1 % 1 g polyfungiinia (E.jcni = 650 204 nm:ssa) liuotetaan 10 ml:aan vedetöntä metanolia, minkä jälkeen lisätään 1 g disykloheksyylikar-bodi-imidiä ja seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion etenemistä tarkkaillaan ohutlevykromatografiän avulla systeemissä etyyliasetaatti: etikkahappo: vesi (4:1:1). Sitten lisätään 5 ml butanolia, metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen se etyylieetterin avulla saostetaan polyfungiini-metyyliesterijäännökseksi. Saostettua tuotetta pestään n. kolme kertaa ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 580 g polyfun- 1 % giinimetyyliesteriä, jonka E1cm = 760 304 nm:ssa, mikä vastaa 70% teoreettisesta ssaannosta. IC^q = 0,25^ug/ml. (IC^g-arvo kuvaa fungisidista aktiivisuutta ja on se antibioottikonsentraatio, joka vähentää 50%:isesti Saccharomyces cerevisiae:n kasvua (24 tunnin inkubointi 32°C:ssa). IC^^-arvo mitattiin fotometrisesti 660 nm: ssä.)
Esimerkki XI
1 % 0,5 g amfoterisiini B:n NPA-johdannaista, jonka E^ = 1550 382 nm:ssa liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä etanolia, sitten lisättiin 0,5 g DCCJ ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktiota tarkkailtiin ohutlevykromatografiän avulla systeemissä etyyliasetaatti: etikkahappo: vesi (4:1:1). Sitten lisättiin 1 ml pyridiiniä ja 4 tunnin jälkeen liuoksesta sapstettiin amfoterisiini B:n NPA-johdannaisen etyyliesteri-jäännös. Jäännöstä pestiin kahdesti etyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa.
------- il __ 8 69472 saatiin 0,4 g amfoterisiini B:n NPA-johdannaisen etyyliesteriä, ie = 0,05.ug/ml, mikä vastaa 80% teoreettisesta saannosta E* = 50 / 1cm 1260 382 nm:ssa).
Amfoterisiini B:n NPA-johdannaisen etyyliesteri-tähde liuotetaan systeemiin kloroformi: metanoli: vesi (100:10:1) ja pannaan
Sephadex LH 20-kolonniin. Kolonnin jälkeen eristetään 250 mg 1 % esteriä, jonka E. = 1400.
1 cm
Esimerkki XII
1 % 0,5 g nystatiinin NPA-johdannaista, jonka E^cm = 850, liuotetaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 0,4 g DCCJ ja seoksen annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu tuote, nystatiinin NPA-johdannaisen etyyliesteri saostetaan etyylieetterillä, pestään kahdesti etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa.
Saadaan 0,5 g nystatiinin NPA-johdannaisen etyyliesteriä, jonka 1 % E. = 500 ja jonka ICcrt = 0,5,ug/ml.
1cm J J 50 / ^
Esimerkki XIII
1 % 100 mg amfoterisiini B:n NPA-johdannaista, jonka = 1560 382 nm:ssa, liuotetaan 20 ml:aan butanolia, sitten lisätään 100 mg DCCJ ja seoksen annetaan seistä 24 tuntia 36°C:n lämpötilassa.
Reaktion täydellisyyden tutkimisen jälkeen ohutlevvkromatografises-ti systeemissä etyyliasetaatti : etikkahappo : vesi (4:1:1) saostetaan reaktioseoksesta jäännös etyylieetterillä ja jäännös pestään kahdesti etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 85 g amfoterisiinin B:n NPA-johdannaisen butyyliesteriä, jonka 1 % E„ = 1000, mikä vastaa 80% teoreettisesta saannosta.
1cm
Esimerkki XIV
1 % 0,4 pimarisiinin NPA-johdannaista, jonka E^cm = 900 304 nm:ssa, liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä metanolia ja lisätään 100 mg DCCJ.
20 tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa sen kulkua seurataan ohutlevykromatografiän avulla (käytännöllisesti koko NPA-johdannais- 9 69472 määrä on reagoinut). Jäännös saostetaan etyylieetterillä metano- lista ja pestään kahdesti etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Saadaan 14 mg pimarisiinin NPA-johdannaisen metyylies-1 % teriä, jonka E1cm = 600. IC,-q = 5yUg/ml.
Esimerkki XV
1 % 50 mg kandisidiiniä, jonka E, = 600, liuotetaan 1 mlraan pyridiiniä ja lisätään 50 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 50 mg hydrobentsotriatsolia. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 40°C:n lämpötilassa lisätään 3 ml metanolia ja annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktiotuote saostetaan etyylieetterillä, sitten se pestään kahdesti etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa pai- 1 % neessa. Saadaan 35 g kandisidiinin metyyliesteriä, jonka E„ = 1 cm 550. ICcn = 0,001 .ug/ml.
5U /
Esimerkki XVI
1 % 50 mg:aan polyfungiinia, jonka Elcm = 650, lisätään 1 ml anis- alkoholia ja 50 mg DCCJ. Reaktion annetaan tapahtua 10 tunnin ajan 40°C:n lämpötilassa. Reaktion kulkua valvotaan ohutlevykromatogra- fisella menetelmällä systeemillä kloroformi : metanoli : vesi (100: 25:3). Kun reaktio on loppunut, tuote saostetaan etyyliasetaatilla, pestään kahdesti etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa.
1 %
Saadaan 30 mg polyfungiini-anisesteriä, jonka Elcm = 650. IC,.q = 0,4^ug/ml. Saanto 65%.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten polyeenimakrolidianti-bioottien ja niiden N-substituoitujen johdannaisten esterei-den valmistamiseksi, R - C (I) jossa kaavassa R-C^ merkitsee polyeenimakrolidin tai sen N-substituoidun johdannaisen radikaalia ja merkitsee C^-C^-alkyyliä, bentsyyliä, fenyyliä, p-nitrofenyyliä tai p-metoksi-bentsyyliä, tunnettu siitä, että antibiootti, joka on polyeenimakrolidi tai sen N-asetyyli- tai NPA-johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan R^OH mukaisen alkoholin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin ja mahdollisesti myös yhden tai useamman inertin orgaanisen liuottimen ja/tai hydroksibentso-triatsolin läsnäollessa, ja reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa tai aina 40°C:seen korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu tuote eristetään reaktioväli-aineesta tunnetuilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyeenimakrolidina käytetään nysta-tiinia, polyfungiinia, kandisidiinia, aureofasiinia, pimari-siinia tai amfoteerisiini B:tä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inerttinä orgaanisena liuottimena käytetään Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, N,N-dimetyyliformamidia, tetrahydrofuraania tai pyridiiniä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL21723979 | 1979-07-18 | ||
| PL1979217239A PL124710B1 (en) | 1979-07-18 | 1979-07-18 | Process for preparing esters of antibiotics from polyene macrolids group and their n-substituted derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802216A FI802216A (fi) | 1981-01-19 |
| FI69472B true FI69472B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69472C FI69472C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=19997558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802216A FI69472C (fi) | 1979-07-18 | 1980-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av estrar av polyenmakrolidantibiotika och deras n-substituerade derivat |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4365058A (fi) |
| BE (1) | BE884339A (fi) |
| DE (1) | DE3026045C2 (fi) |
| FI (1) | FI69472C (fi) |
| FR (1) | FR2461717A1 (fi) |
| GB (1) | GB2055812B (fi) |
| PL (1) | PL124710B1 (fi) |
| SU (1) | SU1052154A3 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA807892B (en) * | 1979-12-24 | 1981-12-30 | Dumex Ltd As | Water soluble guanidine derivatives of polyene marcrolides and the esters thereof |
| EP0431874A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-12 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| JP2003519662A (ja) | 2000-01-14 | 2003-06-24 | イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用 |
| US6664241B2 (en) * | 2000-05-31 | 2003-12-16 | Micrologix Biotech Inc. | Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof |
| ES2323253B1 (es) * | 2005-03-23 | 2010-04-23 | Consejo Sup. De Invest. Cientificas | Nuevos polienos amidados, procedimiento para su obtencion y aplicaciones. |
| JP2008538895A (ja) * | 2005-03-23 | 2008-11-13 | コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス | ポリエン抗生物質、該抗生物質を含有する組成物、それを取得するために用いられる方法および微生物ならびにその用途 |
| GB0712881D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Biosergen As | Compounds |
| CN102115484B (zh) * | 2009-12-31 | 2013-03-13 | 中国药品生物制品检定所 | 一种两性霉素b降解产物、其制备方法及其应用 |
| MX365184B (es) * | 2010-12-21 | 2019-05-21 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ITMI20130165A1 (it) * | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Alberto Milanese | Metodo di esterificazione di gruppi carbossilici presenti su strutture molecolari polieniche cicliche pluriossidrilate e recanti gruppi basici azotati |
| US9605016B2 (en) | 2015-08-03 | 2017-03-28 | Alberto Milanese | Method of esterification of carboxyl groups present on multihydroxyl cyclic polyene molecular structures carrying basic nitrogen groups |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2628249A (en) * | 1951-01-03 | 1953-02-10 | Pittsburgh Coke & Chemical Co | Esterification process |
| GB1359473A (en) * | 1970-11-03 | 1974-07-10 | Prodotti Antibiotici Spa | Polyenic antibiotic |
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
-
1979
- 1979-07-18 PL PL1979217239A patent/PL124710B1/pl unknown
-
1980
- 1980-07-02 GB GB8021758A patent/GB2055812B/en not_active Expired
- 1980-07-07 SU SU802945106A patent/SU1052154A3/ru active
- 1980-07-07 US US06/166,598 patent/US4365058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-09 DE DE3026045A patent/DE3026045C2/de not_active Expired
- 1980-07-10 FI FI802216A patent/FI69472C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-15 FR FR8015600A patent/FR2461717A1/fr active Granted
- 1980-07-16 BE BE0/201426A patent/BE884339A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3026045A1 (de) | 1981-01-29 |
| SU1052154A3 (ru) | 1983-10-30 |
| FI69472C (fi) | 1986-02-10 |
| FI802216A (fi) | 1981-01-19 |
| PL124710B1 (en) | 1983-02-28 |
| US4365058A (en) | 1982-12-21 |
| GB2055812A (en) | 1981-03-11 |
| PL217239A1 (fi) | 1981-03-13 |
| DE3026045C2 (de) | 1983-12-15 |
| BE884339A (fr) | 1980-11-17 |
| GB2055812B (en) | 1983-11-23 |
| FR2461717A1 (fr) | 1981-02-06 |
| FR2461717B1 (fi) | 1983-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av estrar av polyenmakrolidantibiotika och deras n-substituerade derivat | |
| Quideau et al. | DNA topoisomerase inhibitor acutissimin A and other flavano-ellagitannins in red wine | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| Els et al. | Oleandomycin (PA-105). II. 1, 2 Chemical Characterization (I) | |
| FI70226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av polyenmakrolid-antibiotika-amider och deras derivat | |
| US4272525A (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Wiley et al. | Erythromycin. XII. 1 The Isolation, Properties and Partial Structure of Erythromycin C | |
| Kusano et al. | Brevicompanines A and B: new plant growth regulators produced by the fungus, Penicillium brevicompactum | |
| Tatsuta et al. | The Total Synthesis of a Glycosidase Inhibitor, Nagstatin. | |
| Yin et al. | Stereoselective diversity-oriented syntheses of functionalized saccharides from bicyclic carbohydrate 1, 2-lactones | |
| US4868208A (en) | Antifungal agent and method | |
| EP0687673A1 (en) | Oxazole derivatives as antitumoral agents | |
| UHR et al. | The Structure of Acetomycin Spectroscopic Characterization and X-Ray Analysis of a Bromo Derivative | |
| Miyai et al. | Heterocyclic aminosugar derivatives. II. Preparation of D-glucopyranosido-[2.3: 4'. 5']-2'-oxazolidinones | |
| EP0010297B1 (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2502155A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques macrolides semi-synthetiques, procede microbiologique pour leur preparation et micro-organisme s'y rapportant, nouveaux produits intermediaires pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Quang et al. | Curtisians E–H: four p-terphenyl derivatives from the inedible mushroom Paxillus curtisii | |
| Yoshida et al. | Dimeric hydrolysable tannins from Tamarix pakistanica | |
| Miao et al. | Stawamycin, a new pyrroloketoindane natural product from the cultures of Streptomyces sp. | |
| Sinkula et al. | Synthesis and bioactivity of lincomycin‐7‐monoesters | |
| KR970000527B1 (ko) | 프라디미신 유도체 | |
| Carter et al. | Chemistry and structure of Ganefromycin | |
| WO1987005023A1 (en) | Derivatives of cervinomycin antibiotics and process for their preparation | |
| Zamora et al. | Synthesis of carbohydrate-based monomers that are precursors for the preparation of stereoregular polyamides | |
| Kok et al. | A facile synthesis of Neu5Ac2en derivatives from the glycosides of N-acetylneuraminic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: POLITECHNIKA GDANSKA |