DE3033032C2

DE3033032C2 -

Info

Publication number: DE3033032C2
Application number: DE3033032A
Authority: DE
Inventors: Hideo Mishima Shizuoka Jp Sakakibara; Tatsuro Fujiwara; Osamu Tagata Shizuoka Jp Okegawa; Eiichi Mishima Shizuoka Jp Honda; Susumu Watanabe; Tetsuo Tagata Shizuoka Jp Matsuda
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1979-09-19
Filing date: 1980-09-02
Publication date: 1988-02-18
Also published as: FR2465747B1; ES8300117A1; DE3033032A1; IT1141057B; ES503606A0; GB2058765A; NL8004922A; ES8205793A1; CH645650A5; ES495214A0; IT8024738A0; US4345069A; FR2465747A1; GB2058765B

Description

Die Erfindung betrifft neue Deformyltylosinderivate der allgemeinen Formel:

worin A eine Gruppe der Formel

-CH=CH- oder -CH₂-CH₂-, R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine Phenylacetylgruppe bedeutet, X₁ und X₂ je ein Wasserstoffatom bedeuten oder unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind oder je ein Wasserstoffatom bedeuten, Q₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Q₂ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_2-6- Alkanoylgruppe bedeutet, und, wenn R₃ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, R₄ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihre Salze.

Die oben beschriebenen Salze sind physiologisch annehmbare Salze.

Bevorzugte Beispiele von Salzen sind anorganische Salze, wie Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, oder organische Salze, wie Acetat, Propionat, Tartrat, Citrat, Succinat, Malat, Aspartat oder Glutamat. Andere nichttoxische Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 besitzen hohe antibakterielle Aktivitäten, verglichen mit dem bekannten Antibiotikum Tylosin, und sie zeigen verstärkte antibakterielle Aktivitäten gegen alle Stämme, die gegen Macrolidantibiotika resistent sind, wie Stämme, die zur macrolid-resistenten A-Gruppe gehören (klinische Isolate von Etythromycin, Oleandomycin und 16gliedrige macrolidantibiotika-resistente Stämme), Stämme der B-Gruppe und Stämme der C-Gruppe. Insbesondere ergeben die neuen Verbindungen höhere Blutgehalte, verglichen mit dem bekannten Tylosin.

Man nimmt an, daß die erfindungsgemäßen Antibiotika 1 eine ausgezeichnete klinische therapeutische Wirkung gegenüber Infektionen aufweisen. Die erfindungsgemäßen Antibiotika finden weiter für Veterinäre Verwendung oder sind als Futterzusatzstoffe geeignet.

Im Verlauf der Untersuchung von neuen Derivaten 16gliedriger Antibiotika wurde gefunden, daß Deformyltylosin oder seine Derivate, die durch Deformylierung von Tylosin oder seinen Derivaten unter Verwendung von [(C₆H₅)₃P]₃RhCl hergestellt wurden, eine starke antibakterielle Aktivität aufweisen, verglichen mit Tylosin. Weiterhin besitzen sie eine überlegene antibakterielle Aktivität gegenüber Stämmen, die gegen Macrolidantibiotika resistent sind, und sie ergeben weiterhin höhere Blutgehalte. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen, die solche Aktivitäten aufweisen, sich von Macrolidantibiotika der Struktur:

ableiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren A

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet, R eine Mycarosylgruppe bedeutet, beispielsweise 19-Deformyltylosin der Formel:

werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Tylosin wird mit Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium; [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert.

Ein bevorzugtes Beispiel eines inerten organischen Lösungsmittels ist Benzol. Das Erwärmen erfolgt unter Rückflußbedingungen. Die Reaktion kann durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie verfolgt werden und die Reaktion kann beendigt werden, wenn das Ausgangsmaterial Tylosin in dem Reaktionsgemisch verschwindet.

Das Produkt 1a kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extrahieren mit verdünnter Säure wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Einstellung des pH-Wertes des Extrakts auf 9-10 unter Zugabe von wäßrigem Alkali, wie wäßrigem Ammoniak, und dann Extraktion mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Die weitere Reinigung erfolgt nach an sich bekannten Isolier- und Reinigungsverfahren für Macrolidantibiotika, beispielsweise durch Chromatographie, wie an Kieselgel, aktivem Aluminiumoxid oder einem Adsorptionsharz.

Verfahren B

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet und R eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R₃₁ eine Acetylgruppe und R₄₁ eine C_2-6-Alkanoylgruppe bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel:

worin R₃₁ und R₄₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wird hergestellt.

Die Verbindung 1b wird hergestellt, indem man Tylosin oder Tylosin, bei dem die 4″′-Hydroxylgruppe geschützt ist, mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer anorganischen Base umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel:

erhält, worin R₅ eine niedrige Alkanoyl- oder halo-niedrige- alkanoylgruppe bedeutet und R₃₁ eine C_2-5-Alkanoylgruppe bedeutet, und man dann die Verbindung 2 mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel:

erhalten wird, worin R₄₁ eine C_2-6-Alkanoylgruppe bedeutet und R₃₁ und R₅ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, und man dann die Verbindung 3 mit einer Methanol- oder Äthanol- Lösung von Ammoniak zur Entfernung der Schutzgruppen in der 3-, 20- und 4″′-Stellung behandelt, und dann die Schutzgruppe in der 2′-Stellung durch Behandlung in Methanol unter Erhitzen unter Bildung einer Verbindung der Formel:

entfernt, worin R₃₁ und R₄₁ die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen. Die Verbindung 4 wird dann unter Verwendung von [(C₆H₅)₃]RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert. Die Verbindung 4 wird aus Tylosin oder Tylosin, bei dem die 4″′-Hydroxylgruppe geschützt ist, gemäß dem Verfahren hergestellt, wie es in der US-PS 42 68 665 oder der GB-PS 20 31 418 beschrieben wird.

Verfahren C

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet und R

bedeutet, worin R₄₁ für eine C_2-6-Alkanoylgruppe steht, d. h. eine Verbindung 1c der Formel:

worin R₄₁ eine C_2-6-Alkanoylgruppe bedeutet, wird hergestellt.

Die Verbindung 1c wird hergestellt, indem man Tylosin oder Tylosin, bei dem die 4″′-Hydroxylgruppe geschützt ist, mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R₅ eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine halo-niedrige-alkanoylgruppe bedeutet und R₄₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und man anschließend die Verbindung 2′ mit einer Methanol- oder Äthanollösung aus Ammoniak zur Entfernung der Schutzgruppe in den Stellungen 3, 20 und 4″′ behandelt, dann die Schutzgruppe in der 2′- Stellung durch Behandlung in Methanol unter Erhitzen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel:

erhält, worin R₄₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und man dann die Verbindung 5 mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert.

Verfahren D

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, R₁₂ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet und R

bedeutet, worin R₃₁ für eine Acetylgruppe steht und R₄₁ für eine C_2-6-Alkanoylgruppe steht, d. h. eine Verbindung der Formel:

worin R₁₂, R₃₁ und R₄₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wird hergestellt.

Die Verbindung 1d, deren 2′- oder 4″′-Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sein können, der Formel:

worin R₆ ein Wasserstoffatom oder eine R₆₁-Gruppe bedeutet, R₆₁ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, R₈ ein Wasserstoffatom oder eine R₅-Gruppe bedeutet, R₅ eine niedrige Alkanoyl- oder halo-niedrige-alkanoylgruppe bedeutet, wird mit einem aliphatischen Carbonsäurehalogenid in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel:

acyliert, worin R₁₂, R₃₁, R₆₁ und R₈ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Dann wird die Verbindung 7 mit einem aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base unter Erhitzung unter Bildung einer Verbindung der Formel:

acyliert, worin R₁₂, R₃₁, R₄₁, R₆₁, R₈ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Dann wird die Verbindung 8 mit methanolischem oder äthanolischem Ammoniak zur Entfernung der Schutzgruppe in der 4″′-Stellung behandelt und dann wird die Schutzgruppe in der 2′-Stellung unter Erhitzen in Methanol entfernt.

Verfahren E

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, R₁₂ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet, R

bedeutet, worin R₄₁ eine C_2-6-Alkanoylgruppe bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel:

worin R₁₂ und R₄₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wird hergestellt.

Die Verbindung 1e wird hergestellt, indem man die Verbindung 7′ mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol zur Entfernung der Schutzgruppe in der 4″′-Stellung der Verbindung 7′ behandelt (eine Verbindung D in dem Verfahren D, worin R₃₁ R₄₁ bedeutet), und in Methanol unter Erhitzen zur Entfernung der Schutzgruppe in der 2′-Stellung behandelt.

Eine Verbindung 1e, worin R₁₂ und R₄₁ nicht-identische Gruppen sind, kann hergestellt werden, indem man die Verbindung 2′ mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol während einer Reaktionszeit behandelt, während der die Schutzgruppe in der 4″′-Stellung nicht entfernt wird, wobei die Schutzgruppe in der Stellung 3 und 20 entfernt wird und wobei eine Verbindung der Formel:

erhalten wird, worin R₅ eine niedrige Alkanoyl- oder eine halo-niedrige-alkanoylgruppe bedeutet und R₄₁ die gleiche Bedeutung wie zuvor angegeben besitzt, und wobei man dann die Verbindung 9 mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäurehalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins unter Bildung einer Verbindung der Formel:

behandelt, worin R₁₂, R₄₁ und R₅ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und man dann die Verbindung 10 mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol zur Entfernung der Schutzgruppe in der Stellung 4″′ behandelt, ferner Methanol unter Erhitzen zur Entfernung der Schutzgruppe in der 2′-Stellung behandelt, wobei eine Verbindung der Formel:

erhalten wird, worin R₁₂ und R₄₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, und man dann die Verbindung 11 mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert.

Verfahren F

Eine Verbindung, worin A -CH=CH- bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q eine Mysinosylgruppe bedeutet, R

bedeutet, worin R₄₁ eine C_2-6-Alkanoylgruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet oder eine R₃₁-Gruppe, wobei R₃₁ für eine Acetylgruppe steht, d. h. eine Verbindung der Formel:

worin R₃ und R₄₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wird hergestellt.

Eine Verbindung 1f wird hergestellt, indem man die Verbindung 1d oder 1e mit einem alkoholaten Alkohol umsetzt. Beispiele von Alkoholaten sind CH₃ONa, C₂H₅ONa u. a. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur. Wenn die Reaktionsgeschwindigkeit jedoch zu langsam ist, kann man auch erhitzen und der Endpunkt macht sich durch Verschwinden der Verbindung 1d oder 1e bemerkbar, bestimmt durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie.

Die Verbindung 1f kann nach dem gleichen Isolierungsverfahren wie die Verbindung 1a beim Verfahren A erhalten werden.

Verfahren G

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 19-Deformyl-4′- demycarosyltylosin, d. h. eine Verbindung der Formel:

wird hergestellt, indem man 4′-Demycarosyltylosin mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel deformyliert.

4′-Demycarosyltylosin kann durch Hydrolyse von Tylosin mit Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden (Antibiot. and Chemoth., 11, 328 [1961]).

Die Deformylierung von 4′-Demycarosyltylosin kann nach dem gleichen Verfahren wie beim obigen Verfahren A erfolgen.

Eine Verbindung 1g kann nach dem gleichen Verfahren wie beim zuvor beschriebenen Verfahren A isoliert und gereinigt werden.

Verfahren H

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, worin R₁₁ eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine arylniedrige- alkanoylgruppe bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel:

worin R₁₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, wird hergestellt.

Eine Verbindung 1h wird hergestellt, indem man 4′- Demycarosyltylosin mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R₆₁ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, die Verbindung 12 mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäurehalogenid oder einem aryl-niedrigen aliphatischen Carbonsäurehalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R₁₁ und R₆₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, man die Verbindung 13 in Methanol unter Erhitzen zur Entfernung der Schutzgruppen in der Stellung 2′ und 4′ behandelt, und dann die Schutzgruppe in der Stellung 4″′ mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol entfernt, wobei eine Verbindung der Formel:

gebildet wird, worin R₁₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und man dann die Verbindung 14 mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert.

Alternativ kann die Verbindung 14 hergestellt werden, indem man 4′-Demycarosyltylosin mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäurehalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins unter Bildung einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R₁₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und dann die Verbindung 15 gemäß dem gleichen Verfahren, wie es bei der obigen Verbindung 13 beschrieben worden ist, behandelt.

Verfahren I

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂

bedeutet, R₂₁ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel:

wird hergestellt.

Eine Verbindung 1i wird hergestellt, indem man die Verbindung 12 mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäurehalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins unter Bildung einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R₂₁ und R₆₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, die Schutzgruppe in der Stellung 2′ und 4′ durch Behandlung mit Methanol unter Erhitzen entfernt, wobei eine Verbindung der Formel:

gebildet wird, worin R₂₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und dann die Verbindung 17 mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel deformyliert.

Verfahren J

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, R₁₂ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂

worin R₁₂ und R₂₁ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, wird hergestellt.

Eine Verbindung 1j wird hergestellt, indem man die Verbindung 1g oder die Verbindung 1h, worin R₁₁ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, mit einem niedrigen aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel:

acyliert, worin R₁₂ und R₂₁ niedrige Alkanoylgruppen bedeuten, und dann die Schutzgruppen in den Stellungen 2′ und 4′ in Methanol unter Erhitzen entfernt.

Verfahren K

Eine Verbindung, worin A -CH=CH- bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Q1 ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 19-Deformyl-2,3- didehydro-3-dehydroxy-4′-demycarosyltylosin der Formel:

wird hergestellt.

Eine Verbindung 1k wird hergestellt, indem man die Verbindung 1h, worin R₁₁ eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, mit einem Alkoholat in einem alkoholischen Lösungsmittel umsetzt. Beispiele von Alkoholaten sind CH₃ONa, C₂H₅ONa u. a. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, jedoch ist ein Erwärmen wirksam, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit zu langsam ist. Die Reaktion kann durch Dünnschicht- Chromatographie verfolgt werden und sie wird beendigt, indem man das Verschwinden der Ausgangsverbindung 1h prüft.

Die Isolierung der Verbindung 1k erfolgt nach dem gleichen Verfahren wie die Isolierung der Verbindung 1a bei dem zuvor beschriebenen Verfahren A.

Verfahren L

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁, X₂, Y₁ und Y₂ je ein Wasserstoffatom bedeuten, Q₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 19-Deformyl-4′-demycarosyl- 10,11,12,13-tetrahydrotylosin der Formel:

wird hergestellt. Die Verbindung 1l wird durch Reduzierung der Verbindung 1g hergestellt.

Die Verbindung 1g wird in den Stellungen 10, 11, 12 und 13 durch katalytische Reduktion mit einem Schwermetallkatalysator, wie Platinoxid, Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Methanol oder Äthanol bei Zimmertemperatur reduziert.

Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden und sie wird beendigt, indem man das Verschwinden der Verbindung 1g prüft.

Die Verbindung 11 wird isoliert, indem man im Vakuum nach der Filtration des Katalysators trocknet.

Verfahren M

Eine Verbindung, worin A -CH₂-CH₂- bedeutet, X₁, X₂, Y₁, Y₂ und Q₁ Wasserstoffatome bedeuten, Q₂ eine Mysinosylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, d. h. 19-Deformyl-3-dehydroxy-4′-demycarosyl-10,11,12,13- tetrahydrotylosin der Formel:

wird hergestellt. Die Verbindung 1m wird hergestellt, indem man die Verbindung 1k reduziert.

Die Reduzierung der Verbindung 1k kann nach dem gleichen Verfahren, wie es zuvor für das Verfahren L beschrieben wurde, erfolgen.

Verfahren N

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung verbunden sind, Q₁, Q₂ und R Wasserstoffatome bedeuten, d. h. 19-Deformyl- 4′-demycarosyl-23-demysinosyltylosin der Formel:

wird hergestellt. Die Verbindung 1n wird hergestellt, indem man 4′-Demycarosyl-23-demysinosyltylosin mit [(C₆H₅)₃P]₃RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen deformyliert.

4′-Demycarosyl-23-demysinosyltylosin wird durch Chlorwasserstoffsäurehydrolyse von 4′-Demycarosyltylosin (Tetrahedron Letters, 4737 [1970]) hergestellt.

Die obige Deformylierung und Isolierung und Reinigung kann gemäß dem gleichen Verfahren, wie es bei dem zuvor oben beschriebenen Verfahren A beschrieben wurde, erfolgen.

Verfahren O

Eine Verbindung, worin A

bedeutet, X₁ und X₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Q₁ eine Methylgruppe bedeutet, Q₂ eine Mysinosylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 20-Deoxo-4′-demycarosyltylosin der Formel:

wird hergestellt.

Eine Verbindung 1o wird hergestellt, indem man die CHO- Gruppe in der 19-Stellung des Tylosins zu einer CH₂OH- Gruppe reduziert, die CH₂OH-Gruppe zu einer CH₃-Gruppe unter Bildung von 20-Deoxotylosin austauscht, und das so erhaltene 4′-Deoxotylosin mit verdünnter Säure einer De-4′-Mycarosylierung unterwirft.

Alternativ kann die Verbindung 1o gemäß der vorigen 4′- Demycarosylierung von Tylosin hergestellt werden und anschließend kann die CHO-Gruppe in der 19-Stellung zu einer CH₂OH-Gruppe reduziert werden.

Die minimalen Inhibitorkonzentrationen der Produkte sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Minimale Hemmkonzentration (µg/ml)

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Rf-Werte werden in den Beispielen, wenn nicht anders angegeben, mit den folgenden Trägern und Entwicklungsmitteln bestimmt.

Träger: Silikagel®60 Art 5721.
Entwickler: A; n-Hexan-Benzol-Aceton-Äthylacetat-Methanol (90 : 80 : 25 : 60 : 30);
B; Chloroform-Methanol-Essigsäure-Wasser (80 : 7 : 7 : 1).

Beispiel 1 19-Deformyltylosin

2,1 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl werden zu 1,83 g Tylosin, das in 50 ml Benzol gelöst ist, zugegeben. Dann wird 6 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat wird zweimal mit 50 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak wird der pH-Wert der wäßrigen Schicht auf 9 eingestellt und dann wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,15 g Produkt.

TLC: Rf_A = 0,23, Rf_B = 0,24.
Massenspektrum (m/e): 887 (M⁺), 743, 725, 553, 510, 362, 318, 191, 175, 174, 145.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): Verschwinden des Protons im Aldehyd.

Beispiel 2 3″-Acetyl-19-deformyl-4″-isovaleryltylosin

1 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl wird zu einer Lösung von 1 g 3″-Acetyl- 4″-isovaleryltylosin, gelöst in 20 ml Benzol, gegeben und dann wird 6 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (7 : 1) unter Bildung von 3″-Acetyl-19-deformyl-4″-isovaleryltylosin (700 mg) gereinigt.

TLC: Rf_A = 0,53, Rf_B = 0,78.
Massenspektrum (m/e): 1013 (M⁺), 912 (M⁺-101), 362, 271, 211, 191, 190, 175, 174, 173, 169.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,77 (12-CH₃), 2,00 (3″-OAc).

Ein Verfahren für die Herstellung des obigen 3″-Acetyl-4″- isovaleryltylosins wird in der GB-PS 20 31 418 beschrieben.

Beispiel 3 3,3″,4″-Triacetyl-19-deformyltylosin und 3″,4″-Diacetyl-19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxytylosin

1,5 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 950 mg 19-Deformyltylosin, gelöst in 10 ml trockenem Pyridin, zugegeben und dann wird bei 100°C 70 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 0,1 N HCl, Wasser und verdünntem wäßrigem Ammoniak gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum getrocknet. 70 mg C₂H₅ONa werden zu einer Lösung des Rückstands, gelöst in 20 ml Äthanol zugegeben. Dann wird während 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in Methanol, das in Ammoniak (20 ml) gesättigt ist, gelöst und 6 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. 50 ml Wasser werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dehydratisiert, im Vakuum getrocknet, in Methanol gelöst (20 ml) und 16 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,05 g Rohprodukt, welches durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (6 : 1) gereinigt wird. Man erhält 350 mg 3,3″,4″-Triacetyl-19-deformyltylosin und 280 mg 3″,4″-Diacetyl-19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxytylosin.

3,3″,4″-Triacetyl-19-deformyltylosin: TLC: Rf_A = 0,49, Rf_B = 0,76.
3″,4″-Diacetyl-19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxytylosin:
TLC: Rf_A = 0,52, Rf_B = 0,77,
Massenspektrum (m/e): 953 (M⁺), 894, 834, 725, 709, 535, 534, 492, 402, 344, 229, 191, 175, 174.

Beispiel 4 4″-Butyryl-19-deformyltylosin

200 mg [(C₆H₅)₃P]₃RhCl wurden zu einer Lösung aus 4″-Butyryltylosin (200 mg), gelöst in 5 ml Benzol, gegeben und 6 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Silikagel®-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (6 : 1) gereinigt. Man erhält 133 mg 4″-Butyryl- 19-deformyltylosin.

TLC: Rf_A = 0,44.
Massenspektrum (m/e): 957 (M⁺), 870 (M⁺-87), 869, 852, 851, 743, 725, 553, 535, 363, 300, 215, 190, 174, 173.

Das obige 4″-Butyryltylosin wird gemäß dem Verfahren hergestellt, wie es in der GB-PS 20 31 418 beschrieben wird.

Bezugsbeispiel 4′-Demycarosyltylosin

5 g Tylosin werden in 100 ml 1 N HCl gelöst und 22 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird durch Zugabe von 10%igem Natriumhydroxid auf 9 eingestellt, dann wird 2mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,4 g rohes 4′-Demycarosyltylosin, welches durch Silikagel®- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (1 : 1) gereinigt wird. Man erhält 3,8 g gereinigtes Produkt.

TLC: Rf_A = 0,02, Rf_B = 0,17.
Massenspektrum (m/e): 771 (M⁺), 754, 581, 390, 191, 175, 174.

Beispiel 5 19-Deformyl-4′-demycarosyltylosin

5,25 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl werden zu einer Lösung aus 4 g 4′- Demycarosyltylosin, gelöst in 100 ml Benzol, gegeben und am Rückfluß 6 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird 3mal mit 1 N HCl extrahiert (50 ml). Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird durch Zugabe von 10%iger NaOH auf 9 eingestellt und dann wird 2mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,2 g Rohprodukt, welches durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (1 : 1) gereinigt wurde. Man erhielt das gereinigte 19-Deformyl-4′-demycarosyltylosin (1,8 g).

TLC: Rf_A = 0,04, Rf_B = 0,29.
Massenspektrum (m/e): 743 (M⁺), 725, 553, 510, 362, 191, 174.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,79 (12-CH₃), 2,45 [3′-N(CH₃)₂], 3,45 (2″′-OCH₃), 3,61 (3″′-OCH₃): Verschwinden des Protons im Aldehyd.

Beispiel 6 19-Deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxy-4′-demycarosyltylosin

5 ml Essigsäureanhydrid werden zu 3 g 19-Deformyl-4′- demycarosyltylosin, gelöst in trockenem Pyridin (10 ml), gegeben und dann wird bei 70°C 14 Std. umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und dann wird der pH-Wert durch Zugabe von 10%igem NaOH auf 9,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 3,2 g rohes 3,2′,4′,4″- Tetraacetyl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin. Dies wird in 25 ml Methanol gelöst, 2,8% CH₃ONa (5 ml) werden zugegeben und dann wird 1,5 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 0,157 ml Essigsäure zugegeben und es wird 20 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. 100 ml Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben und dann wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak (pH 9) gewaschen. Die dehydratisierte Chloroformschicht wird im Vakuum getrocknet. 675 mg C₂H₅ONa werden zu dem Rückstand zugegeben, der in 30 ml Äthanol gelöst ist, und dann wird bei 70°C während 18 Std. umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird getrocknet und 100 ml Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben. Dann wird mit Wasser gewaschen. Die dehydratisierte Chloroformschicht wird getrocknet. Man erhält 2,3 g Rohprodukt. Die rohe Substanz wird durch Silikagel®- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Aceton (2 : 1) gereinigt. Man erhält 1,5 g Produkt.

TLC: Rf_A = 0,06, Rf_B = 0,32.
Massenspektrum (m/e): 725 (M⁺), 707, 535, 344, 191, 175, 174.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,80 (12-CH₃), 2,50 [3′-N(CH₃)₂], 3,49 (2″′-OCH₃), 3,61 (3″′-OCH₃).

Beispiel 7 19-Deformyl-4′-demycarosyl-23-demysinosyltylosin

2 g 4′-Demycarosyltylosin, gelöst in 0,2 N HCl (12 ml), werden auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt und dann wird durch Zugabe von 1 N HCl und bei 90°C während 72 Std. umgesetzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird durch Zugabe von 10%iger NaOH auf 9 eingestellt und dann wird 2mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,5 g rohes Pulver, welches in 15 ml Benzol gelöst wird. 2 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl werden zugegeben und dann wird 6 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird 2mal mit 1 N HCl (50 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird mit 10% NaOH auf 9 eingestellt und 3mal mit Chloroform extrahiert (50 ml). Der Extrakt wird dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,0 g rohes Pulver. Das rohe Pulver wird durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (11 : 1) zur Eluierung von 19-Deformyl-4′-demycarosyltylosin und 19-Deformyl-4′- demycarosyl-23-demysinosyltylosin in der angegebenen Reihenfolge gereinigt. Die jeweiligen entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 200 mg 19-Deformyl-4′-demycarosyltylosin und 19-Deformyl- 4′-demycarosyl-23-demysinosyltylosin (316 mg).

TLC: Rf_A = 0,04, Rf_B = 0,19.
Massenspektrum (m/e): 569 (M⁺), 379 (M⁺-190), 190, 174, 173.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,82 (12-CH₃), 2,51 [3′-N(CH₃)₂] .

Beispiel 8 19-Deformyl-4′-demycarosyl-3-phenylacetyltylosin

8 ml Essigsäureanhydrid werden zu 4 g 4′-Demycarosyltylosin, gelöst in 20 ml Aceton, gegeben und dann wird 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird mit wäßrigem Ammoniak auf 9 eingestellt und dann wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,28 g rohes 2′,4′- Diacetyl-4′-demycarosyltylosin.

TLC: Rf_A = 0,44, Rf_B = 0,83.

3,6 ml Phenylacetylchlorid werden zu einer Lösung des Rohmaterials, gelöst in 20 ml trockenem Pyridin, zugegeben und dann wird bei 40°C während 17 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml kaltes Wasser gegossen, dann wird der pH-Wert mit wäßrigem Ammoniak auf 9 eingestellt und dann wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter wäßriger NaOH, verdünnter HCl, Wasser und verdünntem wäßrigem Ammoniak gewaschen und dann im Vakuum nach der Entwässerung getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst, dann wird 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Er wird dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert (100 ml). Die Chloroformschicht wird entwässert, im Vakuum getrocknet und mit 50 ml Methanol am Rückfluß während 17 Std. erhitzt.

Nachdem die Entfernung der Schutzgruppe in den Stellungen 2′ und 4′ durch TLC geprüft wurde, wird das Reaktionsgemisch im Vakuum getrocknet, in 70 ml Benzol gelöst und einmal mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydratisiert und 3,6 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl werden zugegeben und dann wird bei 80°C während 6 Std. erhitzt. Der Extrakt wird mit 10% wäßriger NaOH zur Einstellung des pH-Werts auf 9,0 neutralisiert und dann wird 3mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird entwässert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Silikagel®- Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform- Methanol (20 : 1) gereinigt. Man erhält 404 mg des Produkts.

TLC: Rf_B = 0,37.
Massenspektrum (m/e): 861 (M⁺), 725, 535, 190, 175, 174, 173.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,79 (12-CH₃), 2,50 [3′-N(CH₃)₂], 3,45 (2″′-OCH₃), 3,60 (3″′-OCH₃, -CH₂-ph), 7,26 (ph).
IR (KBr-Tablette): 1596 cm^-1 (ph).

Beispiel 9 3,4″′-Diacetyl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin

100 mg 3,2′,4′,4″′-Tetraacetyl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin, erhalten gemäß Beispiel 5, gelöst in 10 ml Methanol, wird 16 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet und der Rückstand wird durch Aluminium- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (1 : 1) gereinigt. Man erhält 82,7 mg Produkt.

TLC: Rf_B = 0,37.
Massenspektrum (m/e): 827 (M⁺), 767, 594, 535, 345, 344, 217, 190, 174, 173.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 2,06 (3-OAc), 2,11 (4″′-OAc), 2,49 [3′-N(CH₃)₂], 3,44 (2″′-OCH₃), 3,51 (3″′-OCH₃).

Beispiel 10 3-Acetyl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin

In Beispiel 7 werden 6,3 ml Phenylacetylchlorid durch 1,84 ml Acetylchlorid ersetzt. Man erhält 362 mg Produkt.

TLC: Rf_B = 0,27.
Massenspektrum (m/e): 785 (M⁺), 725, 535, 421, 405, 362, 345, 344, 190, 174, 173.

Beispiel 11 19-Deformyl-4′-demycarosyl-3-propionyltylosin

In Beispiel 7 werden 6,3 ml Phenylacetylchlorid durch 2,25 ml Propionylchlorid ersetzt. Man erhält 412 mg Produkt.

TLC: Rf_B = 0,31.
Massenspektrum (m/e): 799 (M⁺), 725, 535, 435, 419, 362, 345, 344, 190, 174, 173.

Beispiel 12 3-Butyryl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin

In Beispiel 7 werden 6,3 ml Phenylacetylchlorid durch 2,69 ml Butyrylchlorid ersetzt. Man erhält 523 mg Produkt.

TLC: Rf_B = 0,33.
Massenspektrum (m/e): 813 (M⁺), 725, 535, 449, 433, 362, 345, 344, 190, 174, 173.

Beispiel 13 4″′-Butyryl-19-deformyl-4′-demycarosyltylosin

0,26 ml trockenes Pyridin werden einer Lösung aus 2′,4′- Diacetyl-4′-demycarosyltylosin (1,28 g), erhalten gemäß Beispiel 7, gelöst in 10 ml trockenem Dichlormethan, zugegeben und dann werden 0,31 ml Butyrylchlorid zugegeben. Dann wird 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. 20 ml Chloroform werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf 9 eingestellt und dann wird zur Extraktion geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter HCl, Wasser und verdünnter NaOH gewaschen, dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, 16 Std. am Rückfluß erhitzt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst, mit verdünnter wäßriger NaOH und Wasser gewaschen, dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 25 ml Benzol gelöst, dann werden 1,3 g [(C₆H₅)₃P]₃RhCl zugegeben und bei 80°C während 6 Std. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Man erhält ein Rohprodukt, welches durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (20 : 1) unter Bildung des gereinigten Produkts gereinigt wird.

TLC: Rf_B = 0,37.
Massenspektrum (m/e): 813 (M⁺), 640, 623, 622, 568, 553, 552, 362, 245, 190, 174, 173.
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 2,49 [3′-N(CH₃)₂], 3,46 (2″′-OCH₃), 3,51 (3″′-OCH₃).

Beispiel 14 19-Deformyl-10,11,12,13-tetradehydro-3-dehydroxy-4′-demycarosyltylosin 100 mg 19-Deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxy-4′-demycarosyltylosin, erhalten gemäß Beispiel 5, werden in 4 ml Methanol gelöst. 50 mg 5% Pd-Kohlekatalysator werden zugegeben und dann wird die katalytische Reduktion während 8 Std. bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators und des Filtrats filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 85 mg Produkt. TLC: Rf_B = 0,31. Massenspektrum (m/e): 731 (M⁺), 541 (M⁺-191), 350, 191, 175, 174. UV: keine Absorption. Beispiel 15 19-Deformyl-10,11,12,13-tetrahydro-4′-demycarosyltylosin 100 mg 19-Deformyl-4′-demycarosyltylosin, erhalten gemäß Beispiel 4, werden in 5 ml Äthanol gelöst. 50 mg 5% Pd- Kohlekatalysator werden zugegeben und dann wird die katalytische Reaktion während 6 Std. bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung des Produkts (90 mg) getrocknet. TLC: Rf_B = 0,20. Massenspektrum (m/e): 747 (M⁺), 557 (M⁺-191), 366, 191, 175, 174. UV: keine Absorption. Beispiel 16 20-Deoxo-4′-demycarosyltylosin 5 g Tylosin werden in einem Gemisch aus 150 ml 0,2 M Phosphatpuffer (pH 7,5)-Methanol (1 : 1) gelöst. 150 mg NaBH₄, gelöst in 10 ml des gleichen Gemisches, werden zugegeben. Dann wird 1,5 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH- Wert wird durch Zugabe von verdünntem wäßrigem Ammoniak auf 9,5 eingestellt und dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält rohes 20-Dihydrotylosin. Dieses Produkt wird in 20 ml Pyridin gelöst. 1,25 Tosylchlorid werden zugegeben und dann wird 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. 5 ml konzentriertes Ammoniak werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Dann wird 15 Min. gerührt, in 500 ml Wasser gegossen und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, verdünnter HCl und verdünntem wäßrigem Ammoniak in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,3 g Pulver, das in 30 ml Äthylenglycol-Dimethyläther gelöst wird. 2,3 g Natriumjodid und 2 g Zinkpulver werden zugegeben und dann wird 3 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von Zinkpulver filtriert. 100 ml Wasser werden zu dem Filtrat zugegeben, dann wird der pH-Wert durch Zugabe von verdünntem Ammoniak auf 9,5 eingestellt und dann wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält rohes 20-Deoxo-4′-demycarosyltylosin (Rf_B = 0,24). Das Rohprodukt wird in 50 ml 0,5 N-HCl gelöst und 18 Std. bei Zimmertemperatur gelöst. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird auf 9,5 mit wäßrigem Ammoniak eingestellt und dann wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat dehydratisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,2 g rohes Pulver von 20-Deoxo-4′-demycarosyltylosin. Das Pulver wird durch Silikagel®-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (15 : 1) gereinigt. Man erhält 780 mg gereinigtes Produkt. TLC: Rf_B = 0,32. Massenspektrum (m/e): 757 (M⁺), 739, 612, 567, 394, 393, 377, 359, 358, 190, 174, 173. NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃): 1,79 (12-CH₃), 2,51 [3′-N(CH₃)₂], 3,42 und 3,49 (OCH₃); Verschwinden des Aldehydpeaks.

Claims

1. Deformyltylosinderivate der allgemeinen Formel worin A eine Gruppe der Formeln -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkanoyl- oder Phenylacetylgruppe bedeutet, und X₁ und X₂ Wasserstoffatome bedeuten oder unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Y₁ und Y₂ Wasserstoffatome bedeuten oder unter Bildung einer Valenzbindung gebunden sind, Q₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Q₂ ein Wasserstoffatom oder bedeutet, worin R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkanoylgruppe steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest steht und R₄ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit C_2-6 steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R₃ kein Wasserstoffatom bedeutet, R₄ kein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihre physiologisch annehmbaren Salze.

2. 3″,4″-Diacetyl-19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxytylosin.