CS207789B2 - Method of making the new glycosides - Google Patents
Method of making the new glycosides Download PDFInfo
- Publication number
- CS207789B2 CS207789B2 CS793162A CS316279A CS207789B2 CS 207789 B2 CS207789 B2 CS 207789B2 CS 793162 A CS793162 A CS 793162A CS 316279 A CS316279 A CS 316279A CS 207789 B2 CS207789 B2 CS 207789B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- diepi
- formula
- solution
- treatment
- chloroform
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 13
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- -1 trifluoroacetyl glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových glykosidů
Vynález se týká způsobu výroby nových glykosidů anthracyklinové řady obecného vzorce
I: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 = ОСНз, R4 = = Η, X = COCF3,
II: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 =. ОСНз, R4 = = Η, X = H,
IV: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = COCF3,
V: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = H,
VI: R1 = OH, R2 = COCH2OH, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = H.
Tyto sloučeniny mají protinádorový účinek.
Výroba těchto sloučenin je založena na syntéze tetracyklického aglykonu obecného vzorce
III: R4 = COCH2OH, R2 = OH, R3 = ОСНз, R4 — Η, X — H,
VIII: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 = H, R4 = = ОСНз,
VII: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = ОСНз,
R4 = H, s . . následnou kondenzací tohoto aglykonu s l-chlor-N,O-trifluoracetyldaunosaminem vzorce IX
CF5C00I
NHCOCF, (ÍX) z nichž se ' získají Ν,Ο-chráněné glykosidy, které poskytují po zpracování methanolem k odstranění O--rifluoracetylové ochranné skupiny .odpovídající N-chráněné glykosidy I a IV. Po hydrolýze N-trifluoracetylové ochranné skupiny na glykosidovém zbytku se získají 10-methoxydaunorubicin II a 9,10-diepi-10--methoxydaunorubicin V. Odpovídající doxorubicinové analogy III a VI je možno vyrobit ze sloučenin II a V přes 14-bromderivát způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124.
Výchozími látkami pro výrobu nových glykosldů jsou nové anthracyklinony vzorců VII a VIII. Tyto látky ' je možno získat z 9,10-anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicinu X, který je .popsán v britské přihlášce č. 53456/76.
Syntéza probíhá podle následujícího obecného reakčního schématu:
OH (Xllí)
(XV) ___ thoxyethanu za ' přítomnosti anorganické . kyseliny, čímž se v kvantitativním výtěžku získá odpovídající 13-dihydroderivát XI. Tato sloučenina se podrobí epoxidační reakci za použití kyseliny m-chlorperbenzoové v aprotickém rozpouštědle, ' například methylenK epoxidaci dvojné vazby v poloze 9,10 sloučeniny X je nejprve nutno redukovat ketofunkci na odpovídající a,e-nenasycený alkohol. Reakce se provádí při použití kyanoborohydridu sodíku v rozpouštědle mísitelném s vodou, například dioxanu ' nebo dime207789 chloridu, chloroformu nebo acetonu. Epoxidace se provádí při teplotě '25 až 80 °C, čímž se získá ve formě epimerní směsi 9,10-epoxy-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin XII. Regenerace ketofunkce za současného odštěpení glykosidové vazby se provádí oxidací působením dimethylsulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu za použití pyridiniumtrifluoracetátu jako katalyzátoru. Výsledky oxidace jsou ovlivněny množstvím katalyzátoru. Při poměru výchozí látky к soli 1 : 1 se získá sloučenina XIII ve vysokém výtěžku. Následující zavedení methoxyskuplny, které se provádí otevřením oxiranového kruhu sloučeniny XIII methanolem za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové, vede к získání směsi aglykonu VII а VIII v poměru 7 : 2. Tyto látky se pak dělí chromatografií na siljkagelu. Sloučeniny VII а VIII se stereochemicky liší na uhlíkových atomech v polohách 9 a 10. Z tohoto důvodu se získá ze sloučeniny VII působením 2,2-dimethoxypropanu 7,9-isopropylidenderivát XIV, což dokazuje, že hydroxylové skupiny v polohách 7 a 9 se nacházejí v poloze cis. NMR-spektra sloučenin VII а VIII ukazují, že vodíkový atom na uhlíkovém atomu v poloze 10 má ve sloučenině
VII eqatoriální orientaci a ve sloučenině VIII axiální orientaci. Zpracováním sloučeniny
VIII působením 2,2-dimethoxypropanu se získá 7-methoxy-9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon XV.
Reakce mezi aglykonem VII а VIII a N,O-chráněným halogenovaným cukrem IX za vzniku glykosidové vazby se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například v chloroformu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, za přítomnosti soli stříbra jako katalyzátoru. Takto získané N,O-chráněné glykosidy se nejprve zpracovávají methanolem к odstranění O-trifluoracetylové ochranné skupiny na glykosidovém zbytku, čímž se získají N-chráněné glykosidy vzorce I а IV. Tyto sloučeniny se působením slabých zásad převádějí v kvantitativním výtěžku na 10-methoxydaunorubicin vzorce II nebo 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin vzorce V.
Odpovídající analogy daunorubicinu vzorců III а VI je možno získat ze sloučenin vzorce II а V přes 14-bromderivát způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124.
Nové sloučeniny I až VI mají antimitototickou účinnost a je možno je užít jako léčiv к ošetření nádorových onemocnění u savců.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
9,10-anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldau~ norubicin (XI)
6,0 g (10 mmolů) 9,10-anhydro-N-trifluor.acetyldaunorubicinu (X) se rozpustí ve 200 ml methanolu. Roztok se okyselí 50 ml 0,1 val . I1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se smísí s vodným roztokem NaCNBH3 (4,0 g v 200 ml vody). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, přičemž se pH udržuje na hodnotě nižší než 4 přidáváním 0,1 val . I“1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po neutralizaci přebytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného se roztok odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformový roztok se suší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surová sloučenina vzorce I. Tato látka se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a dimethyletheru v objemovém poměru 95 : 5, čímž se získá čistý 9,10-anhydro-13-dihydrO-N-trifluoracetyldaunorubicin o teplotě tání 156 °C za rozkladu. Spektrum v chloroformu má maxima při 520 a 556 nm.
P ř í к 1 a d 2
9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (XII)
К roztoku 8 g (13,28 mmolu) 9,10-anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycinu (XI) se přidá 400 ml chloroformu a 1,08 g (6 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Roztok světle třešňové barvy postupně zcela zčervená. Pak se tento roztok zchladí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. 2,0 g odparku, který má v bílém světle v chloroformu maximum při 490, 504 a 540 nm, ukazuje odstranění dvojné vazby v poloze 9,10, což odpovídá sloučenině XII. Jde o směs epimerních epoxidů, kterou je možno užít bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Příklad 3
9-desoxy-9,10-epoxiddaunomycinon (XIII)
К roztoku 3,85 g (6 mmolů) 9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycinu (XII) ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se za stálého míchání v dusíkové atmosféře postupně přidá 3,8 g (18 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu, 0,5 ml (6 mmolů) bezvodého pyridinu a 0;23 ml (3 m.moly] kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 500 ml chloroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se smísí s ethylacetátem, nerozpustná dicyklohexylmočovina se odfiltruje a zfiltrovaný roztok se odpaří do sucha, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina XIII.
Spektrum v infračerveném světle: při 1720 cm1 v C=O, 1580 a 1620 cm1 v =O chinon.
(CDCI3): 2,27 (1, СНз—С=О), 4,10 (s, OCH) a 4,81 5 (1, Н—10).
Příklad 4
10-methoxydaunomycinon (VII) a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon (VIII)
Roztok 4,3 g 9-des-oxy-9,10-epoxiddaunQmycinon (XIII) v 500 ml vodného methanolu se zahřívá 15 hodln na teplotu varu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Pak se reakční směs zchladí a odpaří dosucha. Odparek se . rozpustí ve 300 ml chloroformu, promyje se vodným roztokem, hydrogennhličitanu sodného o koncentraci 5 %, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Surový materiál je směsí sloučenin VII a VIII v poměru 7 : 2. Tento materiál se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsí ethylacetátu, toluenu a petroletheru v objemovém poměru 3:2:2 jako elučního činidla. Tímto způsobem se v celkovém výtěžku 72 % získá 1,5 g sloučeniny VII a 0,42 g sloučeniny VIII.
10-met'hQxydanшnyciIlon (VII) má teplotu tání 220 °C za rozkladu, [a]D2° = 4-206 (c — 0,1 v СНС1з).
Hmotové spektrum: m./e 428 (M+): 396 (M-СНзОН), 353 (М-СНзОН-СНзСО),
NMIR-ppertrtfinJCDCh) 3,51 (s, С-10-ОСН3), 4,66 . (d , С-10_Н_). 5,31 (ci, С-7Н), 13,6 a'14,7 á (s, ОН fenolu).
9,1P-diepi-10-mxthauy0nιlnomycinon (VIII): má teplotu tání 156 °C za rozkladu,
Hmotové spektrum m/e 428 (M+),
NW^-Bi^p^l^l^irum (CDCIh): 3,64 (s, С-Ю-ОСНз), 4,89 (s, С-10НН,_5,12 (q, С-7Н)Л3,80 a 14,21 á (s, ОН, fenolu).
Příklad 5
7,9-iso propyIiden-10-me,thoxydaunQmycinQn (XIV)
K roztoku 0,1 g sloučeniny VII v 10 ml bezvodého dioxanu se přidá 5 ml 2,2-dimethoxypropanu a katalytického množství kyseliny p-tQIuensuIfQnQvé. Reakční směs se udržuje 48 hodin na teplotě 50 °C, pak se zředí 50 ml chloroformu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogmuhličitanu sodného a vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový odparek, který se získá odpařením organického rozpouštědla se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá čistý 7,9-isopropyliden-10-methoxydaunomycinon (XIV),..
HmQtové spektrum: m/e 468 (M+), 410 [M-(СН3)2Со], 378 (-(СН3]2СО-СН3ОН],
NMR-spektrum (CDCh): 1,2 a 2,47 (s, 2СН3), 4,47 δ (m, С-7Н).
P ř í k 1 a d 6
7-met31oxy-9,10-diepi-10-methoxydaunQmycinon (XV)
Zpracováním sloučeniny VIII působením 2,2-dimethoxypropanu způsobem . popsaným v příkladu 5 -se získá 7-methoxy-9,10-diepi-10-methQxydaunomycinQn (XV).
HmQtové spektrum: m/e 442 (M+).
Příklad 7
10-methoxydaunorubicinhydrQchIQrid (II) MAR 87
K roztoku 0,43 g (1 mmolu) 10-methoxydaunomycinon (VII) ve 200 bezvodého methylenchloridu se přidá 0,43 g (1,2 mmoIu) C-cQloг-N,0-triflQoracetyldaιlnosnmiuu (IX). Pak se za energického míchání přidá ještě při teplotě místnosti v průběhu 10 minut 0,32 gramů (1,2 mmoIu) AgSC^hCF^3 v roztoku ve 26 m-l bezvodého etheru. Pak se k reakční směsi přidá 0,2 ml (1,4 mmolu) bezvodého kolIidinu. Po 40 minutách se reakční směs zpracuje přidáním- nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická fáze se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ' ml methanolu a roztok -se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti. ' Odparek, který -se získá odstraněním rozpouštědla se chromatografuje na sloupci piIikageIu při použití - směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 4 - : 1 jako elučního činidla. Kromě nezreagované sloučeniny VII se získá 0,26 g čistého W-methoxy-N--I·ifluoracetyIdaunQrubicmu (I) o teplotě tání 190 °C za rozkladu.
Chromatografie na tenké vrstvě piIikageIu F254 (Merek) se provádí za použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 4 : 1. Rf = 0,3.
NMR-spek.trum (CDCh): 1,30 (d, СН3-СН), 3,52 (s, C-10 OCta), 5,30 (m, С-7Н) a 5,53 5 (m, С-'·-!*:. ШН = 7 Ня).
0,26 g sloučeniny II se , rozpustí v 50 ml 0,1 val . Γ1 vodného roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách stání při teplotě 0 °C se pH roztoku upraví na 8,6 a roztok se 0pakovaně extrahuje chloroformem. Extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem- sodným, zahustí na malý objem a okyselí na pH 4,5 přidáním 0,1 val . I-1 methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde ke krystalizaci 10-meehoxydaunorubicinu (II)
20778Я
ve formě hydrochloridu o teplotě tání 159 stupňů Celsia (za rozkladu), [ajo20 = +316 (c = 0,05, СНзОН).
Chromatografie se provádí na tenké vrstvě silikagelu HF254 (Merck) při použití směsi chloroformu, methanolu a vody v objemovém poměru 13 : 6 : 1. Rf = 0,37.
Příklade
9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin (V) MAR 96)
Reakce mezi anthracyklinonem (VIII) a halogenovaným cukrem (IX) se provádí způsobem podle příkladu 7, čímž se získá 9,10-diepi-10-methoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV), z něhož se po' působení slabé zásady, například 0,1 val . 1_1 vodného roztoku hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 0°C, získá 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin (V), který se izoluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 140 °C za rozkladu, [«]u20 = +252 (c = 0,05, СНзОН).
Příklad 9
10-met-hoxydoxorubicin (III) MAR 95
Roztok sloučeniny II ve směsi methanolu a dioxanu se smísí s bromem, čímž se získá 14-bFomderivát. Následující zpracování se provádí vodným roztokem mravenčenu sod ného při teplotě místnosti po dobu 100 hodin, čímž se získá 10-methoxydoxorubicin (lil), který se izoluje jako hydrochlorid o teplotě tání 195 °C za rozkladu.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu HF254 (Merck) se provádí za použití směsi chloroformu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 8 : 2 : 0,6 : 1,4. Rf = 0,45.
Přikladlo
9,10-diepi-10-methoxydoxorubicin (VI)
Stejně jako v příkladu 9 se způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124 smísením 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicinu (V) a bromu s následujícím přidáním mravenčanu sodného získá 9,10-diepi-10-methoxydoxorubicin (VI), který se izoluje jako hydrochlorid.
Biologická účinnost
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, byly zkoušeny podle předpisů NCI-National Institute of Health, Bethesda (Maryland] — proti lymfocytární leukémii P388. Metoda je popsána v Cancer Chemotherapy Reports, díl 3, svazek 3, strana 9 (1972). V následující tabulce je uvedena protinádOrová účinnost nových anthracyklinových derivátů.
Tabulka
Protinádorová účinnost 10(R)-methoxydaunorubicinu 10(R)-methoxydOxorubicinu a 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicinu ve srovnání s daunorubicinem a doxorubicinem
Doba použití (%)
Sloučenina
Dávka (mg/kg)
| daunorubicin | 16 | 90 |
| 8 | 98 | |
| 4 | 119 | |
| 2 | 124 | |
| 10 (R) -methoxydaunorubicin | 12,5 | 133 |
| 6,25 | 115 | |
| 3,13 | 110 | |
| doxorubicin | 16 | 108 |
| 8 | 171 | |
| 4 | 133 | |
| 2 | 129 | |
| 1 | 119 | |
| 10 (R) -methoxydoxorubicin | 50 | 104 |
| 25 | 115 | |
| 12,5 | 127 | |
| 6,25 | 125 | |
| 3,13 | 108 | |
| 9,10-diepi-10-methoxy- | 50 | 126 |
| daunorubicin | 25 | 132 |
| 12,5 | 118 | |
| 6,25 | 102 |
dne, to jest v . odstupech 4 dnů. Ve' svrchu uvedené tabulce je uvedena ' doba přežití těchto myší jako procento přežití myší kontrolních.
Nové sloučeniny podle vynálezu byly testovány in vivo na ' myších CDF, infikovaných nádorovými buňkami. 5. dne po transplantaci nádoru byly podávány intraperitoneální ' injekce účinných látek, a to 5. 9. a 13.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby nových glykosidů obecného vzorce .NHZ kde v případě, že R1 znamená skupinu —СОСНз nebo — COCH2OH, znamená R2 hydroxyskupinu, R3 methoxyskupinu a R4 atom vodíku, v případě, že R2 znamená skupinu —СОСНз nebo —COCH2OH, znamená Ri hydroxyskupinu, R3 atom vodíku a R4 methoxyskupinu, vyznačující se tím, ' že se redukuje 9,10-anhydro-N-trifluoracetyldaunomycin vzorce X
9 0 91 OH 0 II c-ch3 \ 4v * * * * х L zl 4 CH3O 0 OH 1 0 NH-COCF, fX) v methanolovém roztoku působením kyanoborohydridu sodného' za přítomnosti anorganické kyseliny, například 0,1 vol . 1-1 kyseliny chlorovodíkové ve vodě a při teplotě místnosti na odpovídající 9,1C0anhydro-13-dihydro-N--rifluoracetyldaunomycin vzorceXICHOHCH^ (Xi) tato sloučenina se převede epoxidací působením kyseliny m-chlorperbenzoové v aprotickém rozpouštědle, například chloroformu při teplotě 25 až 80 °C na 9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycin, který 'se získá ve formě směsi epimerních epoxidů, tato směs se pak podrobí současně oxidaci na 13-dihydroskupinu a odštěpením 7-glykosidové vazby působením dimethylsuloxidu a dicyklohexylkarbodiimidu při použití pyridiniumtrifluoracetátu jako katalyzátoru, čímž se získá 9tdesoxyt9,10-epoxiddaunomyt cinon vzorce XIII načež se otevře oxiranový kruh působením methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluenšulfonoyé a takto vzniklé epimery 10-methoxyt daunomycinon vzorce _ VIIО ОнОСНзН 11 / SOCHb l^il гУУь ОН i! Г 1 θ он (Vil) a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon vzorce VIII0 OHH_ OCH3 i V' Он r© Li 1 1 'COCH3 CH3O 0 0H OH (Vin) se dělí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu, toluenu a petroletheru v objemovém poměru 3:2:2 jako elučního činidla, načež se převedou v organickém rozpouštědle, například bezvodém methylenchloridu působením 1-chlor-Ν,Ο-trifluoracetyldaunosaminu za přítomnosti stříbrné soli jako katalyzátoru, například etherického roztoku trifluormethansul fonátu stříbra, na odpovídající Ν,Ο-chráněné trifluoracetylové glykosidy, z nichž se po odstranění O-trifluoracetylové ochranné skupiny z glýkosidového zbytku reakcí s methanolem při teplotě místnosti po dobu 5 hodin s následným odstraněním N-trifluoracetylové ochranné skupiny hydrolýzou působením 0,1 vol . 1_1 vodného roztoku hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 0°C získají 10-methoxydaunomycin a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycin, které se izolují jako hydrochloridy a tyto glykosidy se pak popřípadě převedou působením bromu v chloroformovém roztoku na 14-bromderiváty, z nichž se po hydrolýze při teplotě místnosti po dobu 100 hodin působením mravenčanu sodného získají 10-methoxyadriamycin a 9,10-diepi-10-methoxyadriamycin, které se izolují jako hydrochloridy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23151/78A IT1098212B (it) | 1978-05-09 | 1978-05-09 | Antracioline antitumorali sostituite |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207789B2 true CS207789B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=11204317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793162A CS207789B2 (en) | 1978-05-09 | 1979-05-06 | Method of making the new glycosides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4199571A (cs) |
| JP (1) | JPS5513264A (cs) |
| AT (1) | AT363186B (cs) |
| AU (1) | AU528439B2 (cs) |
| BE (1) | BE876099A (cs) |
| CA (1) | CA1128503A (cs) |
| CH (1) | CH640869A5 (cs) |
| CS (1) | CS207789B2 (cs) |
| DE (1) | DE2918291A1 (cs) |
| DK (1) | DK188079A (cs) |
| FR (1) | FR2425446A1 (cs) |
| GB (1) | GB2021571B (cs) |
| HU (1) | HU180298B (cs) |
| IE (1) | IE48371B1 (cs) |
| IL (1) | IL57219A (cs) |
| IT (1) | IT1098212B (cs) |
| NL (1) | NL7903539A (cs) |
| NO (1) | NO147310C (cs) |
| SE (1) | SE7903972L (cs) |
| SU (1) | SU867315A3 (cs) |
| YU (1) | YU105279A (cs) |
| ZA (1) | ZA792177B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| IT1155446B (it) * | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
| US4489206A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
| JPH0528280Y2 (cs) * | 1986-12-10 | 1993-07-20 | ||
| EP1610763A2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-01-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Stable liposomes or micelles comprising a sphingolipid and a peg-lipopolymer |
| CA2587470A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusale M | Combination therapy associating preferably a ceramide with a cytotoxic drug |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3201424A (en) * | 1962-10-29 | 1965-08-17 | American Cyanamid Co | Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| US3686163A (en) * | 1968-05-14 | 1972-08-22 | Farmaceutici Italia | Dihydrodaunomycin antibiotic and derivatives thereof |
| FI51808C (fi) * | 1968-07-15 | 1977-04-12 | Rhone Poulenc Sa | Menetelmä uusien kasvainten naftaseenijohdannaisten valmistamiseksi. |
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1461190A (en) * | 1974-09-20 | 1977-01-13 | Farmaceutici Italia | Anthracycline preparation |
| US4133877A (en) * | 1976-07-08 | 1979-01-09 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and use therefor |
| GB1561719A (en) * | 1976-12-22 | 1980-02-27 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
-
1978
- 1978-05-09 IT IT23151/78A patent/IT1098212B/it active
- 1978-09-13 US US05/941,847 patent/US4199571A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-27 US US06/033,994 patent/US4216157A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-27 US US06/033,995 patent/US4229355A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-04 NL NL7903539A patent/NL7903539A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-04 AU AU46684/79A patent/AU528439B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-05-04 YU YU01052/79A patent/YU105279A/xx unknown
- 1979-05-04 GB GB7915553A patent/GB2021571B/en not_active Expired
- 1979-05-04 HU HU79SO1249A patent/HU180298B/hu unknown
- 1979-05-06 CS CS793162A patent/CS207789B2/cs unknown
- 1979-05-06 IL IL57219A patent/IL57219A/xx unknown
- 1979-05-07 AT AT0340879A patent/AT363186B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 DE DE19792918291 patent/DE2918291A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-07 JP JP5684179A patent/JPS5513264A/ja active Pending
- 1979-05-07 SE SE7903972A patent/SE7903972L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-07 ZA ZA792177A patent/ZA792177B/xx unknown
- 1979-05-07 CH CH427079A patent/CH640869A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-07 NO NO791520A patent/NO147310C/no unknown
- 1979-05-07 DK DK188079A patent/DK188079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-07 FR FR7911445A patent/FR2425446A1/fr active Granted
- 1979-05-08 CA CA327,216A patent/CA1128503A/en not_active Expired
- 1979-05-08 SU SU792763508A patent/SU867315A3/ru active
- 1979-05-08 BE BE0/195034A patent/BE876099A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE906/79A patent/IE48371B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA340879A (de) | 1980-12-15 |
| IL57219A0 (en) | 1979-09-30 |
| US4229355A (en) | 1980-10-21 |
| NO147310C (no) | 1983-03-16 |
| IE790906L (en) | 1979-11-09 |
| BE876099A (fr) | 1979-11-08 |
| SE7903972L (sv) | 1979-11-10 |
| NL7903539A (nl) | 1979-11-13 |
| CA1128503A (en) | 1982-07-27 |
| GB2021571A (en) | 1979-12-05 |
| DK188079A (da) | 1979-11-10 |
| CH640869A5 (de) | 1984-01-31 |
| JPS5513264A (en) | 1980-01-30 |
| YU105279A (en) | 1982-10-31 |
| FR2425446A1 (fr) | 1979-12-07 |
| IT1098212B (it) | 1985-09-07 |
| IT7823151A0 (it) | 1978-05-09 |
| US4199571A (en) | 1980-04-22 |
| HU180298B (en) | 1983-02-28 |
| FR2425446B1 (cs) | 1982-07-30 |
| AU4668479A (en) | 1979-11-15 |
| ZA792177B (en) | 1980-05-28 |
| AU528439B2 (en) | 1983-04-28 |
| GB2021571B (en) | 1982-09-29 |
| SU867315A3 (ru) | 1981-09-23 |
| DE2918291A1 (de) | 1979-11-15 |
| IE48371B1 (en) | 1984-12-26 |
| NO791520L (no) | 1979-11-12 |
| NO147310B (no) | 1982-12-06 |
| US4216157A (en) | 1980-08-05 |
| IL57219A (en) | 1982-12-31 |
| AT363186B (de) | 1981-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1729294A3 (ru) | Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона | |
| EP0328400A2 (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| IE46165B1 (en) | Daunomycinone derivatives | |
| CS207789B2 (en) | Method of making the new glycosides | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| SE443565B (sv) | Tetrahydropyranylderivat av antracyklinglykosider | |
| FI63419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-o-metylderivat av anhracyklinglykosider | |
| EP0051279B1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| FR2473524A1 (fr) | Derives n-glycosyliques des antibiotiques du groupe des anthracyclines et procede pour leur obtention | |
| US4254110A (en) | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| EP0207424B1 (en) | Anthracyclins | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture |