CS207789B2 - Method of making the new glycosides - Google Patents

Method of making the new glycosides Download PDF

Info

Publication number
CS207789B2
CS207789B2 CS793162A CS316279A CS207789B2 CS 207789 B2 CS207789 B2 CS 207789B2 CS 793162 A CS793162 A CS 793162A CS 316279 A CS316279 A CS 316279A CS 207789 B2 CS207789 B2 CS 207789B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
diepi
formula
solution
treatment
chloroform
Prior art date
Application number
CS793162A
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Penco
Fausto Gozzi
Francesco Angelucci
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS207789B2 publication Critical patent/CS207789B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových glykosidů
Vynález se týká způsobu výroby nových glykosidů anthracyklinové řady obecného vzorce
I: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 = ОСНз, R4 = = Η, X = COCF3,
II: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 =. ОСНз, R4 = = Η, X = H,
IV: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = COCF3,
V: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = H,
VI: R1 = OH, R2 = COCH2OH, R3 = H, R4 = = ОСНз, X = H.
Tyto sloučeniny mají protinádorový účinek.
Výroba těchto sloučenin je založena na syntéze tetracyklického aglykonu obecného vzorce
III: R4 = COCH2OH, R2 = OH, R3 = ОСНз, R4 — Η, X — H,
VIII: R1 = СОСНз, R2 = OH, R3 = H, R4 = = ОСНз,
VII: R1 = OH, R2 = СОСНз, R3 = ОСНз,
R4 = H, s . . následnou kondenzací tohoto aglykonu s l-chlor-N,O-trifluoracetyldaunosaminem vzorce IX
CF5C00I
NHCOCF, (ÍX) z nichž se ' získají Ν,Ο-chráněné glykosidy, které poskytují po zpracování methanolem k odstranění O--rifluoracetylové ochranné skupiny .odpovídající N-chráněné glykosidy I a IV. Po hydrolýze N-trifluoracetylové ochranné skupiny na glykosidovém zbytku se získají 10-methoxydaunorubicin II a 9,10-diepi-10--methoxydaunorubicin V. Odpovídající doxorubicinové analogy III a VI je možno vyrobit ze sloučenin II a V přes 14-bromderivát způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124.
Výchozími látkami pro výrobu nových glykosldů jsou nové anthracyklinony vzorců VII a VIII. Tyto látky ' je možno získat z 9,10-anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicinu X, který je .popsán v britské přihlášce č. 53456/76.
Syntéza probíhá podle následujícího obecného reakčního schématu:
OH (Xllí)
(XV) ___ thoxyethanu za ' přítomnosti anorganické . kyseliny, čímž se v kvantitativním výtěžku získá odpovídající 13-dihydroderivát XI. Tato sloučenina se podrobí epoxidační reakci za použití kyseliny m-chlorperbenzoové v aprotickém rozpouštědle, ' například methylenK epoxidaci dvojné vazby v poloze 9,10 sloučeniny X je nejprve nutno redukovat ketofunkci na odpovídající a,e-nenasycený alkohol. Reakce se provádí při použití kyanoborohydridu sodíku v rozpouštědle mísitelném s vodou, například dioxanu ' nebo dime207789 chloridu, chloroformu nebo acetonu. Epoxidace se provádí při teplotě '25 až 80 °C, čímž se získá ve formě epimerní směsi 9,10-epoxy-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin XII. Regenerace ketofunkce za současného odštěpení glykosidové vazby se provádí oxidací působením dimethylsulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu za použití pyridiniumtrifluoracetátu jako katalyzátoru. Výsledky oxidace jsou ovlivněny množstvím katalyzátoru. Při poměru výchozí látky к soli 1 : 1 se získá sloučenina XIII ve vysokém výtěžku. Následující zavedení methoxyskuplny, které se provádí otevřením oxiranového kruhu sloučeniny XIII methanolem za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové, vede к získání směsi aglykonu VII а VIII v poměru 7 : 2. Tyto látky se pak dělí chromatografií na siljkagelu. Sloučeniny VII а VIII se stereochemicky liší na uhlíkových atomech v polohách 9 a 10. Z tohoto důvodu se získá ze sloučeniny VII působením 2,2-dimethoxypropanu 7,9-isopropylidenderivát XIV, což dokazuje, že hydroxylové skupiny v polohách 7 a 9 se nacházejí v poloze cis. NMR-spektra sloučenin VII а VIII ukazují, že vodíkový atom na uhlíkovém atomu v poloze 10 má ve sloučenině
VII eqatoriální orientaci a ve sloučenině VIII axiální orientaci. Zpracováním sloučeniny
VIII působením 2,2-dimethoxypropanu se získá 7-methoxy-9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon XV.
Reakce mezi aglykonem VII а VIII a N,O-chráněným halogenovaným cukrem IX za vzniku glykosidové vazby se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například v chloroformu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, za přítomnosti soli stříbra jako katalyzátoru. Takto získané N,O-chráněné glykosidy se nejprve zpracovávají methanolem к odstranění O-trifluoracetylové ochranné skupiny na glykosidovém zbytku, čímž se získají N-chráněné glykosidy vzorce I а IV. Tyto sloučeniny se působením slabých zásad převádějí v kvantitativním výtěžku na 10-methoxydaunorubicin vzorce II nebo 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin vzorce V.
Odpovídající analogy daunorubicinu vzorců III а VI je možno získat ze sloučenin vzorce II а V přes 14-bromderivát způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124.
Nové sloučeniny I až VI mají antimitototickou účinnost a je možno je užít jako léčiv к ošetření nádorových onemocnění u savců.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
9,10-anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldau~ norubicin (XI)
6,0 g (10 mmolů) 9,10-anhydro-N-trifluor.acetyldaunorubicinu (X) se rozpustí ve 200 ml methanolu. Roztok se okyselí 50 ml 0,1 val . I1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se smísí s vodným roztokem NaCNBH3 (4,0 g v 200 ml vody). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, přičemž se pH udržuje na hodnotě nižší než 4 přidáváním 0,1 val . I“1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po neutralizaci přebytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného se roztok odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformový roztok se suší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surová sloučenina vzorce I. Tato látka se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a dimethyletheru v objemovém poměru 95 : 5, čímž se získá čistý 9,10-anhydro-13-dihydrO-N-trifluoracetyldaunorubicin o teplotě tání 156 °C za rozkladu. Spektrum v chloroformu má maxima při 520 a 556 nm.
P ř í к 1 a d 2
9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (XII)
К roztoku 8 g (13,28 mmolu) 9,10-anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycinu (XI) se přidá 400 ml chloroformu a 1,08 g (6 mmolu) kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Roztok světle třešňové barvy postupně zcela zčervená. Pak se tento roztok zchladí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. 2,0 g odparku, který má v bílém světle v chloroformu maximum při 490, 504 a 540 nm, ukazuje odstranění dvojné vazby v poloze 9,10, což odpovídá sloučenině XII. Jde o směs epimerních epoxidů, kterou je možno užít bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Příklad 3
9-desoxy-9,10-epoxiddaunomycinon (XIII)
К roztoku 3,85 g (6 mmolů) 9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycinu (XII) ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se za stálého míchání v dusíkové atmosféře postupně přidá 3,8 g (18 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu, 0,5 ml (6 mmolů) bezvodého pyridinu a 0;23 ml (3 m.moly] kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 500 ml chloroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se smísí s ethylacetátem, nerozpustná dicyklohexylmočovina se odfiltruje a zfiltrovaný roztok se odpaří do sucha, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina XIII.
Spektrum v infračerveném světle: při 1720 cm1 v C=O, 1580 a 1620 cm1 v =O chinon.
(CDCI3): 2,27 (1, СНз—С=О), 4,10 (s, OCH) a 4,81 5 (1, Н—10).
Příklad 4
10-methoxydaunomycinon (VII) a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon (VIII)
Roztok 4,3 g 9-des-oxy-9,10-epoxiddaunQmycinon (XIII) v 500 ml vodného methanolu se zahřívá 15 hodln na teplotu varu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové. Pak se reakční směs zchladí a odpaří dosucha. Odparek se . rozpustí ve 300 ml chloroformu, promyje se vodným roztokem, hydrogennhličitanu sodného o koncentraci 5 %, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha. Surový materiál je směsí sloučenin VII a VIII v poměru 7 : 2. Tento materiál se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsí ethylacetátu, toluenu a petroletheru v objemovém poměru 3:2:2 jako elučního činidla. Tímto způsobem se v celkovém výtěžku 72 % získá 1,5 g sloučeniny VII a 0,42 g sloučeniny VIII.
10-met'hQxydanшnyciIlon (VII) má teplotu tání 220 °C za rozkladu, [a]D2° = 4-206 (c — 0,1 v СНС1з).
Hmotové spektrum: m./e 428 (M+): 396 (M-СНзОН), 353 (М-СНзОН-СНзСО),
NMIR-ppertrtfinJCDCh) 3,51 (s, С-10-ОСН3), 4,66 . (d , С-10_Н_). 5,31 (ci, С-7Н), 13,6 a'14,7 á (s, ОН fenolu).
9,1P-diepi-10-mxthauy0nιlnomycinon (VIII): má teplotu tání 156 °C za rozkladu,
Hmotové spektrum m/e 428 (M+),
NW^-Bi^p^l^l^irum (CDCIh): 3,64 (s, С-Ю-ОСНз), 4,89 (s, С-10НН,_5,12 (q, С-7Н)Л3,80 a 14,21 á (s, ОН, fenolu).
Příklad 5
7,9-iso propyIiden-10-me,thoxydaunQmycinQn (XIV)
K roztoku 0,1 g sloučeniny VII v 10 ml bezvodého dioxanu se přidá 5 ml 2,2-dimethoxypropanu a katalytického množství kyseliny p-tQIuensuIfQnQvé. Reakční směs se udržuje 48 hodin na teplotě 50 °C, pak se zředí 50 ml chloroformu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogmuhličitanu sodného a vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový odparek, který se získá odpařením organického rozpouštědla se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá čistý 7,9-isopropyliden-10-methoxydaunomycinon (XIV),..
HmQtové spektrum: m/e 468 (M+), 410 [M-(СН3)2Со], 378 (-(СН3]2СО-СН3ОН],
NMR-spektrum (CDCh): 1,2 a 2,47 (s, 2СН3), 4,47 δ (m, С-7Н).
P ř í k 1 a d 6
7-met31oxy-9,10-diepi-10-methoxydaunQmycinon (XV)
Zpracováním sloučeniny VIII působením 2,2-dimethoxypropanu způsobem . popsaným v příkladu 5 -se získá 7-methoxy-9,10-diepi-10-methQxydaunomycinQn (XV).
HmQtové spektrum: m/e 442 (M+).
Příklad 7
10-methoxydaunorubicinhydrQchIQrid (II) MAR 87
K roztoku 0,43 g (1 mmolu) 10-methoxydaunomycinon (VII) ve 200 bezvodého methylenchloridu se přidá 0,43 g (1,2 mmoIu) C-cQloг-N,0-triflQoracetyldaιlnosnmiuu (IX). Pak se za energického míchání přidá ještě při teplotě místnosti v průběhu 10 minut 0,32 gramů (1,2 mmoIu) AgSC^hCF^3 v roztoku ve 26 m-l bezvodého etheru. Pak se k reakční směsi přidá 0,2 ml (1,4 mmolu) bezvodého kolIidinu. Po 40 minutách se reakční směs zpracuje přidáním- nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická fáze se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ' ml methanolu a roztok -se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti. ' Odparek, který -se získá odstraněním rozpouštědla se chromatografuje na sloupci piIikageIu při použití - směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 4 - : 1 jako elučního činidla. Kromě nezreagované sloučeniny VII se získá 0,26 g čistého W-methoxy-N--I·ifluoracetyIdaunQrubicmu (I) o teplotě tání 190 °C za rozkladu.
Chromatografie na tenké vrstvě piIikageIu F254 (Merek) se provádí za použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 4 : 1. Rf = 0,3.
NMR-spek.trum (CDCh): 1,30 (d, СН3-СН), 3,52 (s, C-10 OCta), 5,30 (m, С-7Н) a 5,53 5 (m, С-'·-!*:. ШН = 7 Ня).
0,26 g sloučeniny II se , rozpustí v 50 ml 0,1 val . Γ1 vodného roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách stání při teplotě 0 °C se pH roztoku upraví na 8,6 a roztok se 0pakovaně extrahuje chloroformem. Extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem- sodným, zahustí na malý objem a okyselí na pH 4,5 přidáním 0,1 val . I-1 methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde ke krystalizaci 10-meehoxydaunorubicinu (II)
20778Я
ve formě hydrochloridu o teplotě tání 159 stupňů Celsia (za rozkladu), [ajo20 = +316 (c = 0,05, СНзОН).
Chromatografie se provádí na tenké vrstvě silikagelu HF254 (Merck) při použití směsi chloroformu, methanolu a vody v objemovém poměru 13 : 6 : 1. Rf = 0,37.
Příklade
9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin (V) MAR 96)
Reakce mezi anthracyklinonem (VIII) a halogenovaným cukrem (IX) se provádí způsobem podle příkladu 7, čímž se získá 9,10-diepi-10-methoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV), z něhož se po' působení slabé zásady, například 0,1 val . 1_1 vodného roztoku hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 0°C, získá 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicin (V), který se izoluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 140 °C za rozkladu, [«]u20 = +252 (c = 0,05, СНзОН).
Příklad 9
10-met-hoxydoxorubicin (III) MAR 95
Roztok sloučeniny II ve směsi methanolu a dioxanu se smísí s bromem, čímž se získá 14-bFomderivát. Následující zpracování se provádí vodným roztokem mravenčenu sod ného při teplotě místnosti po dobu 100 hodin, čímž se získá 10-methoxydoxorubicin (lil), který se izoluje jako hydrochlorid o teplotě tání 195 °C za rozkladu.
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu HF254 (Merck) se provádí za použití směsi chloroformu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 8 : 2 : 0,6 : 1,4. Rf = 0,45.
Přikladlo
9,10-diepi-10-methoxydoxorubicin (VI)
Stejně jako v příkladu 9 se způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 803 124 smísením 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicinu (V) a bromu s následujícím přidáním mravenčanu sodného získá 9,10-diepi-10-methoxydoxorubicin (VI), který se izoluje jako hydrochlorid.
Biologická účinnost
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, byly zkoušeny podle předpisů NCI-National Institute of Health, Bethesda (Maryland] — proti lymfocytární leukémii P388. Metoda je popsána v Cancer Chemotherapy Reports, díl 3, svazek 3, strana 9 (1972). V následující tabulce je uvedena protinádOrová účinnost nových anthracyklinových derivátů.
Tabulka
Protinádorová účinnost 10(R)-methoxydaunorubicinu 10(R)-methoxydOxorubicinu a 9,10-diepi-10-methoxydaunorubicinu ve srovnání s daunorubicinem a doxorubicinem
Doba použití (%)
Sloučenina
Dávka (mg/kg)
daunorubicin 16 90
8 98
4 119
2 124
10 (R) -methoxydaunorubicin 12,5 133
6,25 115
3,13 110
doxorubicin 16 108
8 171
4 133
2 129
1 119
10 (R) -methoxydoxorubicin 50 104
25 115
12,5 127
6,25 125
3,13 108
9,10-diepi-10-methoxy- 50 126
daunorubicin 25 132
12,5 118
6,25 102
dne, to jest v . odstupech 4 dnů. Ve' svrchu uvedené tabulce je uvedena ' doba přežití těchto myší jako procento přežití myší kontrolních.
Nové sloučeniny podle vynálezu byly testovány in vivo na ' myších CDF, infikovaných nádorovými buňkami. 5. dne po transplantaci nádoru byly podávány intraperitoneální ' injekce účinných látek, a to 5. 9. a 13.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby nových glykosidů obecného vzorce .
    NHZ kde v případě, že R1 znamená skupinu —СОСНз nebo — COCH2OH, znamená R2 hydroxyskupinu, R3 methoxyskupinu a R4 atom vodíku, v případě, že R2 znamená skupinu —СОСНз nebo —COCH2OH, znamená Ri hydroxyskupinu, R3 atom vodíku a R4 methoxyskupinu, vyznačující se tím, ' že se redukuje 9,10-anhydro-N-trifluoracetyldaunomycin vzorce X
    9 0 91 OH 0 II c-ch3 \ 4v * * * * х L zl 4 CH3O 0 OH 1 0
    NH-COCF, fX) v methanolovém roztoku působením kyanoborohydridu sodného' za přítomnosti anorganické kyseliny, například 0,1 vol . 1-1 kyseliny chlorovodíkové ve vodě a při teplotě místnosti na odpovídající 9,1C0anhydro-13-dihydro-N--rifluoracetyldaunomycin vzorce
    XI
    CHOHCH^ (Xi) tato sloučenina se převede epoxidací působením kyseliny m-chlorperbenzoové v aprotickém rozpouštědle, například chloroformu při teplotě 25 až 80 °C na 9-desoxy-9,10-epoxid-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycin, který 'se získá ve formě směsi epimerních epoxidů, tato směs se pak podrobí současně oxidaci na 13-dihydroskupinu a odštěpením 7-glykosidové vazby působením dimethylsuloxidu a dicyklohexylkarbodiimidu při použití pyridiniumtrifluoracetátu jako katalyzátoru, čímž se získá 9tdesoxyt9,10-epoxiddaunomyt cinon vzorce XIII načež se otevře oxiranový kruh působením methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluenšulfonoyé a takto vzniklé epimery 10-methoxyt daunomycinon vzorce _ VII
    О ОнОСНзН 11 / SOCHb l^il гУУь ОН i! Г 1 θ он
    (Vil) a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon vzorce VIII
    0 OHH_ OCH3 i V' Он r© Li 1 1 'COCH3 CH3O 0 0H OH
    (Vin) se dělí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu, toluenu a petroletheru v objemovém poměru 3:2:2 jako elučního činidla, načež se převedou v organickém rozpouštědle, například bezvodém methylenchloridu působením 1-chlor-Ν,Ο-trifluoracetyldaunosaminu za přítomnosti stříbrné soli jako katalyzátoru, například etherického roztoku trifluormethansul fonátu stříbra, na odpovídající Ν,Ο-chráněné trifluoracetylové glykosidy, z nichž se po odstranění O-trifluoracetylové ochranné skupiny z glýkosidového zbytku reakcí s methanolem při teplotě místnosti po dobu 5 hodin s následným odstraněním N-trifluoracetylové ochranné skupiny hydrolýzou působením 0,1 vol . 1_1 vodného roztoku hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 0°C získají 10-methoxydaunomycin a 9,10-diepi-10-methoxydaunomycin, které se izolují jako hydrochloridy a tyto glykosidy se pak popřípadě převedou působením bromu v chloroformovém roztoku na 14-bromderiváty, z nichž se po hydrolýze při teplotě místnosti po dobu 100 hodin působením mravenčanu sodného získají 10-methoxyadriamycin a 9,10-diepi-10-methoxyadriamycin, které se izolují jako hydrochloridy.
CS793162A 1978-05-09 1979-05-06 Method of making the new glycosides CS207789B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23151/78A IT1098212B (it) 1978-05-09 1978-05-09 Antracioline antitumorali sostituite

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207789B2 true CS207789B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=11204317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793162A CS207789B2 (en) 1978-05-09 1979-05-06 Method of making the new glycosides

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4199571A (cs)
JP (1) JPS5513264A (cs)
AT (1) AT363186B (cs)
AU (1) AU528439B2 (cs)
BE (1) BE876099A (cs)
CA (1) CA1128503A (cs)
CH (1) CH640869A5 (cs)
CS (1) CS207789B2 (cs)
DE (1) DE2918291A1 (cs)
DK (1) DK188079A (cs)
FR (1) FR2425446A1 (cs)
GB (1) GB2021571B (cs)
HU (1) HU180298B (cs)
IE (1) IE48371B1 (cs)
IL (1) IL57219A (cs)
IT (1) IT1098212B (cs)
NL (1) NL7903539A (cs)
NO (1) NO147310C (cs)
SE (1) SE7903972L (cs)
SU (1) SU867315A3 (cs)
YU (1) YU105279A (cs)
ZA (1) ZA792177B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
US4563444A (en) * 1982-05-26 1986-01-07 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides, use and compositions containing same
IT1155446B (it) * 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4489206A (en) * 1983-05-13 1984-12-18 Adria Laboratories, Inc. Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone
JPH0528280Y2 (cs) * 1986-12-10 1993-07-20
US20060198882A1 (en) * 2003-03-21 2006-09-07 Yechezkel Barenholz Stable liposomes or micelles comprising a sphinolipid and a peg-lipopolymer
US20080058274A1 (en) * 2004-11-15 2008-03-06 Yechezkel Barenholz Combination Therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3201424A (en) * 1962-10-29 1965-08-17 American Cyanamid Co Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
US3686163A (en) * 1968-05-14 1972-08-22 Farmaceutici Italia Dihydrodaunomycin antibiotic and derivatives thereof
FI51808C (fi) * 1968-07-15 1977-04-12 Rhone Poulenc Sa Menetelmä uusien kasvainten naftaseenijohdannaisten valmistamiseksi.
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
GB1461190A (en) * 1974-09-20 1977-01-13 Farmaceutici Italia Anthracycline preparation
US4133877A (en) * 1976-07-08 1979-01-09 Societa Farmaceutici Italia S.P.A. Anthracycline ethers and use therefor
GB1561719A (en) * 1976-12-22 1980-02-27 Farmaceutici Italia Anthracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
IE790906L (en) 1979-11-09
DE2918291A1 (de) 1979-11-15
FR2425446B1 (cs) 1982-07-30
ATA340879A (de) 1980-12-15
US4229355A (en) 1980-10-21
AU528439B2 (en) 1983-04-28
IT7823151A0 (it) 1978-05-09
IE48371B1 (en) 1984-12-26
NO147310B (no) 1982-12-06
SU867315A3 (ru) 1981-09-23
HU180298B (en) 1983-02-28
DK188079A (da) 1979-11-10
US4199571A (en) 1980-04-22
AU4668479A (en) 1979-11-15
GB2021571B (en) 1982-09-29
IL57219A0 (en) 1979-09-30
BE876099A (fr) 1979-11-08
CH640869A5 (de) 1984-01-31
SE7903972L (sv) 1979-11-10
FR2425446A1 (fr) 1979-12-07
IL57219A (en) 1982-12-31
NO147310C (no) 1983-03-16
GB2021571A (en) 1979-12-05
IT1098212B (it) 1985-09-07
ZA792177B (en) 1980-05-28
CA1128503A (en) 1982-07-27
JPS5513264A (en) 1980-01-30
NO791520L (no) 1979-11-12
US4216157A (en) 1980-08-05
AT363186B (de) 1981-07-10
NL7903539A (nl) 1979-11-13
YU105279A (en) 1982-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1729294A3 (ru) Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона
US4366149A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
IE46165B1 (en) Daunomycinone derivatives
CS207789B2 (en) Method of making the new glycosides
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
EP0051279B1 (en) Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions
FI63419C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-o-metylderivat av anhracyklinglykosider
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
FR2473524A1 (fr) Derives n-glycosyliques des antibiotiques du groupe des anthracyclines et procede pour leur obtention
SE443565B (sv) Tetrahydropyranylderivat av antracyklinglykosider
US4254110A (en) Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
CA1091657A (en) New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride
RU2043360C1 (ru) Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения
EP0207424B1 (en) Anthracyclins
SU1277902A3 (ru) Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина
GB2118932A (en) A daunorubicin derivative
GB2159518A (en) New anthracyclines and process for manufacture