HU180298B

HU180298B - Process for preparing new glycoside compunds

Info

Publication number: HU180298B
Application number: HU79SO1249A
Authority: HU
Inventors: Sergio Penco; Fausto Gozzi; Francesco Angelluci; Federico Arcamone
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1979-05-04
Publication date: 1983-02-28
Also published as: GB2021571B; FR2425446B1; IT7823151A0; DE2918291A1; IE790906L; US4216157A; SE7903972L; US4199571A; AT363186B; DK188079A; AU4668479A; IT1098212B; IE48371B1; AU528439B2; NO147310B; NO791520L; ZA792177B; SU867315A3; GB2021571A; YU105279A

Description

A találmány tárgya eljárás u.j /1/ általános képletű, az antracil-ssármaaékokhoz tartozó tumorellenes glükozidok előállítására. Az /1/ általános képletben ha B·*· jelentése -GOGH·, vagy -C0CH₂0H-csoport, akkor B jelentése hidroxil-csoport, B^ jelentése -OGH^-csoport, és Β^21- jelentése hidrogénatom, abban a esetben, ha Bejelentése -COCHy vagy COCHgOH-csoport, akkor B jelentése hidroxi-csoport, B^ jelentése hidrogénatom, és r4 jelentése -OCHycsoport.

Az /1/ általános képletű vegyületek és ezek közbenső termékei közül célszerűen azokat az /la/ általános képlethez tartozó vegyületeket állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése az alábbi:

-1180.298

	»»	Μ	·» Μ
	κχ	II	II		«*	·*
	Pq	Η	Η	κχ κχ	κχ	ΚΧ
*1	Ο Ο	*0	e»	8 Β	δ	Β
Μ	Ο	Μ	W	ο ο	ο -	ο
II	II	II	II	II ο	II Μ	II	Μ
-+	Μ	4	4^-	4- II	-4 II	4^-	II
Μ	Ρί	Ρί	Ρί ki	Ρί Μ	Ρί	Μ

κχ	ΚΧ	*> κχ
8	g	g	**	·*
ο	Ο	Ο	tó	Μ	Μ
II	II	II	II	II	11
κχ	!<Χ	κχ	κχ	κχ	κχ
Ρί	Ρί	Ρί	Ρί	Ρί	Ρί

	·» κχ	* Η\ Μ	e> Üj ο <Μ •τ’
e»	**	«κ	5	g	g
tó	tó	Μ	ο	ο	Ο
ο	ο	Ο	Ö	ο	Ο
II	II	II	II	II	II
CJ	CXJ	OJ	cxi	<Μ	OJ
Ρί	Ρί	Ρί	Ρί	Ρί	Ρί

Ο Ο II r4

PS

ΚΧ CXJ

8 .

8 8

II II II γ4 Γ-4 γΗ α ω XJ 43 Φ £ φ ε>

.3 οι -φ

Ν r4

Φ ·Γ3

Η

Ρί	Ρί »· α	Ρί ··
··	φ	α
α	XJ	φ
φ	43	X»
43	φ	43
43	Η	φ
Φ	tó	Η
		tó k>
ks	Φ	Μ
b0	F>	Φ
Φ		Ρ»
Ρ»	tó
	ra	tó
	-φ	Φ
m	ti	'Φ
'Φ	r-4	Ν
Ν	Φ	r4
r-4	·Γ3	Φ
φ		Γ3
Γ3	\
	Μ
Η	Η	t»
Η	H	Η

r4

Ρί α φ χ> 43 φ fe φ

>

tó φ

'φ

Ν <—I φ π>

α φ £> 43 φ &

φ tó

0J 'φ «I r4 φ ·Π3

X.

£

-2180.298

A találmány szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a /:</ képletű 9,10-anhidro-N-trlfluor-acetildaunomicint metanolban oldjuk, majd valamely ásványi sav, célszerűen 0.1 n vizes sósav jelenlétében nátrlumolanobórhidriddel szobahőmérsékleten redukáljuk, majd a kapott /XI/ képletű 9,10-anhldro-lj-dlhidro-II-trifluoracetll-daunimicint m-klórperbenzoesavval protonmentes oldószerben, célszerűen kloroformban 25-80 °C-on epoxldáljuk, majd a kapott 9-dezoxi-9,10-epoxid-lJ-dihidro-IT-trifluoracetil-daunomicin eplmer epoxidjanak elegyét oxidáljuk és dlmetil-szulfoxlddal és diclklohexilkarbodiimiddel piridin-trixluor-acetát katalizátor jelenlétében a 7-glükozid kötést leszakítjuk, a kapott /XIII/ képletű 9~dezoxi-9,10-epoxidaunomiclnont visszafolyató hütő alkalmazásával metanollal 15 óra hosszat p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében kezeljük, majd a kapott /VII/ képletű eplmsr 10-metoxl-daunomlcinont és a /VIII/ képletű 9,10-depi-10-metoxidaunomicinont szilikagél oszlopon etilacetát-toluol-petrolétsr J:2:2 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk, a szétválasztott vegyületeket szerves oldószerben mint például vízmentes metilén-kloxidba visszük, majd l-klór-N,0-trifluor-daunozaminnal valamely ezüstsó katalizátor, célszerűen ezüst-trifluoxmetánszulfát éteres oldatának jelenlétében reagáltatjuk, majd' a kapott Ν,Ο-helyzetben védő-csoportot tartalmazó trifluoracetilglükoziüot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat metanollal reagáltatjuk, majd a kapott N-trifluoracetll-glükozidot 0,1 n natriumhidroxid vizesoldatával JO percig 0°C-on kezeljük, a kapott 10-metoxi-daunomicint és 9,10-diepi-10-inetoxidaunomicint sósavas formájában elkülönítjük, majd a kapott vegyületeket kloroformos oldatban brómmal kezeljük, majd a ícapott 14-bróm-származékot szobahőmérsékleten 100 óra hosszat nátriumformiáttal hidrolizáljuk, és ezt követően a kapott 10-metoxiadriamicint és 9,10-diepi-10-metoxiadriamicint sósavassó formájában elkülönítjük.

A találmány szerinti vegyülotek előállítása azon alapszik, hogy valamely /XVI/ általános képletű tetraclklusos szerkezetű aglükont, ahol a szubsztituensek jelentése az alábbi:

r⁴=ocii₅, /VIII/ jelzésű vegyületben:

a /IX/ képletű l-klór-N,O-trifluoracetlldaunozaminnal kondenzáltat juk. A művelet során az ΙΤ,Ο-helyzetben védocsoportot tartalmazó glükozidot kapjuk; e vegyületet metanollal kezelve az 0-trifluoracetil védocsoportot eluávolit juk, és ilymódon az N-atomon védocsoportot tartalmazó /1/ és /IV/ jelzésű glükozid vegyülethez jutunk. A cukor részen lévő N-trifluoracetil védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, ilymódon a /11/ jelzésű 10-metoxidaunorubicint és az /V/ jelzésű 9.10-dlepi-10-metoxidaunorubicint kapjuk. A /111/ és /VI/ jelzesü doxorubicin analógokat a /11/ illetőleg /V/ jelzésű vegyületekből kiindulva, ezek 14—brómszármazékain keresztül, a 3 80? 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagaként a /VII/ és /VIII/ jelzésű antraciklinon származékok szolgálnak. E vegyületeket a /X/ jelzésű 9,10-anhidro-N-trifluoracetildau-3180.298 norublcinbol állítjuk elő. Ezt az eljárást 1 5θ1 719 számú NagyBritannia-beli szabadalmi leírás ismerteti.

A találmány szerinti vegyülsteket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

Hogy a 9 és 10 helyzetű szénatomon epoxidálás következzen be, ahhoz az szükséges, hogy a loton-csoportot először a megfelelő alfa, béta-telítetlen alkohollá redukáljuk. A redukciót nátriumcianobórhidrid segítségével végezzük. A műveletet vízzel elegyedő szerves oldószerben, célszerűen dioxánban, dimetoxletánban, valamely ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre. A /XI/ képletű 13-dihidroszármazék kvantitatív hozammal képződik. E vegyületet m-klórperbenzoesavval valamely nem protonos oldószerben például metilén-kloridban. kloroformban vagy acetonban epoxidáljuk. A műveletet 25-80 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció eredményeként a /XII/ képlet! 9,10-epoxid-13-dihidro-N-trifluoracetildaunorubicin epimer elegyét kapjuk. A kapott vegyük®ten a ketoDSoportot a glükozld kétes felszakitásával egyidejűleg alakitjuk ki. Ezt az oxidációt dimetil-szulfoxlddal és diciklohexil-karbodiimiddel végezzük, katalizátorként piridln-tílfluoracetátot alkalmazva. Az oxidáció eredményét a katalizátor mennyisége számottevően befolyásolja. Abban az esetben ha a kiindulási vegyületet és a sót 1:1 arányban alkalmazzuk, a /XIII/ képletű vegyületet magas hozammal kapjuk. Ezt követően a vegyületbe metoxi-csoportot építünk be, a műveletet a /XIII/ képletü vegyület oxiran-csoportjának metanollal való megbontásával végezzük. A reakciót katalitikus mennyiségű p-tolulszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakció eredményeként a /VII/ és /VIII/ képletű aglükon vegyületei 7:2 arányú elegyét kapjuk; e vegyületeket szilikagélen végzett kx ómat ográf iával választjuk el. A /VII/ és /VIII/ képletű vegyületek szerkezete a 9 ás lö szénatomon mutat eltérést. A /VII/ vegyületen a 7 és 9 szénatomon lévő hidroxil-csoportok cisz-állásban vannak. Ezt igazolja, hogy a /VII/ képletű vegyületet 2.2-dimetoxipropánnal kezelve egy /XIV/ képletű 7,9-izop*opiliden származékhoz jutunk. A /VII/ és /VIII/ vegyületek szerkezetét MMR spektrummal Igazoltuk. A /VIII/ képletű vegyületet 2,2-dlnetoxlpropánnal kezelve a /XV/ általános képletű 7~s^ietoxi-9,10-diepi-10-metoxidaumlcinont kapjuk.

A /VII/ illetőleg /VIII/ képletű aglükon vegyületek valamint a /IX/ képletű, az Ν,Ο-atomon védőcsoportot tartalmazó halogéncukor reakcióját valamely megfelelő szerves oldószerben igy például kloroformban, metilén-kloridban vagy tetxahidrofuxanban, valamely ezüstsó katalizátor jelenlétében végezzük. Az igy kapott, az N éa 0 atomon védőcsoportot tartalmazó glükozidakról először a cukor részen az oxigénatomon lévő trifluoracetil védőcsoportot távolítsuk el. E műveletet metanolos kezeléssel végezzük. E lépés során a glikozid nitrogénatomján lévő védőcsoport változatlan marad. A kapott vegyületeket enyhén lúgos kezeléssel kvantitatív hozammal a /11/ jelzésű 10-metoxidaunorubicinné illetőleg 9,10-ö.iepi-lO-netoxldaunorubicinné alakítjuk.

A megfelelő /111/ és /IV/ jelzésű doxorublcin analógokat a /11/ és /V/ jelzésű vegyületekből állítjuk elő a 14-brómszármazékon keresztül. Az eljárást a 3 803 124 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint végezzük.

Az /1/ és fTL/ jelzésű uj vegyületek az emlős állatok daganatos megbetegedéseinek terápiás kezelésére szolgálnak.

-4180.29R

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák, szemléltetik.

1. példa

9_í,10-anhidro-15~aihidro-N-trifluoracetildaunorublcin //XI képletű vegyület/

6,0 g /10 mmól/ 9,10-anhldro-N-trifluoracetil-daunorublcint //X/ kspletü vegyület/ 2000 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50 ml 0,1 n vizes sósav-oldattal megsavanyitjuk, majd 4,0 g nátrium clanobórhidrinnék 200 ml vizzel készült oldatával reagáltatjuk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, miközben az elegy pl-I-ját 10 n sósav-oldat hozzáadásával 4-es érték alatt tartjuk. Ezt követően szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az elegyet semlegesítjük, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vizzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes natrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ilymódon a /XI/ képletű vegyülethez jutunk. A kapott nyers terméket kromatográfiás utón szllikagél oszlopon tisztítjuk. A művelethez eluálószerként kloroforn-aceton 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk. _

A kapott cimszerinti vegyület Op-ja: 165 °C /bomlás/. A kloroformos oldat spektruma 520 és 556 nm-nél mutat maximumot.

2. példa

9-dezoxi-9,10-epoxid-13-dihidxo-N-tr1fltfor-acetiIdaunorublcin //XII/ képletű vegyület/ g /15,28 mmól/ 9,lO-anhldro-15-dihidro-N-trifluoracet11daunomicint //XI/ képletű vegyület/ 400 ml kloroformban oldunk, majd ehhez az oldathoz 1,08 g /6 mmól/ m-klórperbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 80 o<j-xa felmelegitjük. Az oldat kezdeti rózsaszín szine lassanként vörösre változik. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, n átrium-hidrogén-karbonét telitett vizes oldatával, majd vLzzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáttal vizmentesitjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk. 2,0 g maradékot kapunk. A cimszerinti vegyület kloroformos oldata 490, 504, és 540 nm-en mutat maximumot; ez arra utal, hogy a C-9, C-10 között lévő kettős kötés eltűnt, ami jellemző a /XI/ képletű vegyületre. A kapott anyag az epimer epoxidok elegyét tartalmazza és minden további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

5. példa

9-dezoxi-9,10-epoxid-daunomicinon //XIII/ képletű vegyület/

5,85 g /6 mmól/ 9-dezoxi-9_<,IO-epoxid-15-dihidro-N-trifluoracetildaunomicint //XII/ képletü vegyület/ keverés és nitrogéngáz bevezetése közepette 100 ml vízmentes dlmetil-szulfoxidban oldunk, majd ehhez az oldathoz 5,8 g /18 mmól/ dlciklohexil-karbodiimldet, 0,5 ml /6 mmól/ vízmentes piridint és 0,25 ml /5 mmól/ trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml kloroformmal meghigitjak· A kloroformos oldatot vizzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldhatatlan diclklohexilkarbamldot leszűrjük, majd a szürletet szárazra pá-5180.298 roljuk, ilymódon kvantitatív hozammal a /XIII/ kópletü vegyületet kapjuk. Jellemző adatok:

IR 1720 cm”¹ vc=0; 1580 és 1620 cm”·¹· =0 kínon

MMR/CDC1,/: 2,27 /1, GH,-C=0/, 4,10 /s, OCH,/ és 4,81 ^p /1, H-10/. ^{9 P}

4. példa

10-metoxi-daunomicinon //VII/ képletű vegyület/ és 9,10-diepl-10~metoxidaunomlclnon //VIII/ képletű vegyület/

4,5-g 9~dezoxl-9,10-epoxid-daunomicinont //XIII/ képletű vegyület/ 500 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 15 óra hoszszat visszafolyató hütő alkalmazásával katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében hőkezeljük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, 5 %-os vizes nátrlumhldrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott anyag a /VII/ és /VIII/ képletű vegyületek 7:2 arányú elegye. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon etilacetát-toluol-patroléter 3:2:2 térfogatarányu elegyével eluáljuk, és llymódon tisztítjuk. A kapott tiszta /VII/ és /VIII/ képletű vegyületet /1,5 6 + 0,42 g/ 72 % hozammal kapjuk.

A /VII/ képletű vegyület jellemzői: op.: 220 °0 /bomlás/ ' ' p° = +206 /c = 0,1 CHCiy MS: m/e 428 /M⁺/s 396 /M-CHjOH/, 355 /M-CH^OH-CHjCO/; MMR: /CDCl^/: 3,51 /a, C-IO-OCII^/. 4,66 /d, C-10 H/, 5,31 /q, C-7H/, 13,6 és 14,07 7 /a, fenolos OH/.

A VIII képletű vegyület jellemzői: op: 156 °C /bomlás/ MS: m/e 428 /M⁺/,

MI·,ÍR: /CDC1,/: 3,64 /s, C-10-OCH,/. 4,89 /s, C-10H/, 5,12 /q, C-7H/, 13,80 és 14,21 ? /s, fenolos OH/

5. példa

7,9 iaopropllidén-10-metoxidaunomicinon //XIV/ képletű vegyület/

0,1 g /VII/ képletű vegyületet 10 ml vízmentes dioxánban oldunk, az oldathoz 5 ml 2,2-dimetoxipropánt és katalitikus mennyiségű p-toluol szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 48 óra hosszat 50 °C-on tartjuk, ezt követően 50 ^β1 kloroformmal hígítjuk, majd vizes telitett nátrlumhidrogénkarbonát-oldattal, ezt követően vizzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáttal vizmentesitjük. Szerves oldószer ledesztillálása után kapott nyers maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. A művelethez kloroform-aceton 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk eluálószerként. Tiszta clmszerintl vegyületet kapunk.

MS: m/e 468 /M⁺/, 410 /M-/CH₃/₂C0/, 378 /M-/CH₅/₂CO-CHjOH/; MMB: /CDCl^/: 1,2 és 2,47 /a, 2CHy. 5,47 o³/m, C-^g/.

-6180.228

6. példa

7-metoxl-9,10-dlepl-10-metcxidaunomiclnon //XV/ képletű vegyület/

Az 5· példában leírtak szerint eljárva és kiindulási anyagként a /VIII/ képletű vegyületet és 2,2-dlmetoxi-propánt alkalmazva a /XV/ képletű vegyülethe? jutunk.

LEJ: m/e 442 /M⁺/.

7» példa

10-metoxidaunorublcin-hidrcklorld //II/ jelzésű vegyület/

MAR 87

0,43 g /1 mmól/ 10-metoxldeunomicinont//VII/ képletű vegyület/ 200 ml vízmentes metilénkloridban oldunk. Az oldathoz 0,4-3 g /1,2 mmól/ /IX/ képletű l-klóx-N,O-trifluoracetil-daunozamlnt adunk. Ezt követően 0,32 g 1 /1,2 mmól/ AgSOjCFj-t 26 ml vízmentes éterben oldunk, majd ezt az oldatot erős keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt a fenti elegyhez adjuk. Végül a reakcióelegyhez 0,2 ml /1,4 nmól/ vízmentes kollidint elegyítünk. 40 perc eltelte után az elegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük* az elkülönített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk, a művelethez kloroform-aceton 4:1 térfogat arányú elegyét használjuk eluálószerként· Az el nem reagált /VII/ képletű vegyület mellett 0,26 g tiszta 10-metoxi-N-trifluoracetil-daunorublcint //1/ jelzésű vegyület/ kapunk. Op.: 190 °C /bomlás/.

Merck-féle 5^54 jelzésű és szilikagél lapon vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végezve /klóroform-aceton 4:1 térfogatarányu elegyével eluálunk/ 0,3 B^ értéket kapunk. M?TR: /CDClj/: 1,30 /d, CHj-CH/, 3,52 /s, C-10 OOHj/,

5,30 /m, 0-7H/ és 5,53 '/m, 0-1’-Η_&χ UH=7 Hz/.

0,26 g /11/ jelzésű vegyületet 50 ml vizes 0,1 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és 30 perc után az elegy pH-ját 0 °Con 8,6 értékre állitjuk be. Az oldatot kloroformmal többször extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal vízmentes itjük, betöményítjük, majd 0,1 n metanolos sósav-oldattal

4,5 pH értékre savanyítjuk. Krietályos termékként a /11/ jelzésű 10-metoxi-daunorubicin sósavc.s sóját kapjuk.

Op.; 159 °0 /bomlás/ < . I • p = +316 /c - 0,05, CHjOE/5

HFnq/, jelzésű Merck-féle szilikagél lemezen vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végezve 0,37 B^ értéket kapunk, /oldószer klóroform-metanol-viz 1?;6:1 tértfogatarányú elegye/.

8. példa

9,10-diepi-10-metoxldaunorublcin //V/ jelzésű vegyület/ MAR 96

-7180.298

A 7. példa szerint eljárva a /VIII/ képletű antracikllnont és a /1:./ képletű halogéncukor-származékot reagáltatjuk. Ilymódon a /IV/ Jelzésű 9,10-dietil-lC—metoxl-N-txifluoracetlldaunoruMcin·. kopunk, amit 0,1 n vizes nátrium-hidroxld-oldattal 30 percig u°C-on kezelve az /V/ jelzésű 9,10-diepi-lO-metoxl-daunorubicint kapjuk; ezt a vegyületet sósavas só formájában különítjük el. Op.: 140 °C /bomlás/

P° >252 /c = 0,05, CH^O]]/.

9- példa

10- metoxidoxoxubicln //III/ jelzésű vegyület/ MAR 95

A /11/ jelzésű vegyület metanollal és dioxánnal készült oldatát brómmal kezeljük, amikor a 14-bróm-szármázékot kapjuk. Ezt követően e vegyületet szobahőmérsékleten mintegy 100 óra hosszat nátrium-fonalát vizes oldatával kezeljük, ilymódon a /111/ jelzésű 10-metoxl-doxorubicínt kapjuk, amit sósavas só formájában különítünk el.

Op.: 195 °0 /bomlás/.

Mexck-féle HEg^ jelzésű szilikagél lapon kloroform-metanol-vlz-ecetsav 8:2:o, 6:1,4 arányú oldószerelegy segítségével vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk. R^: 0,45·

10. példa

9,10-diepi-10-metoxidoxorabloin //VI/ jelzésű vegyület/

A 3 803 124 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint járunk el a 9. példában leírtakhoz hasonlóan; az /V/ jelzésű 9,10-diepi-lÓ-metoxidaunorubicint bxómmal, majd ezfkövetően nátrium-formiáttal kezelve a /VI/ jelzésű cimszerinti vegyületet kapjuk, amit sósavas só formájában különítünk el. Op.: 180 °C /bomlás/ .

A találmány szerint előállított vegyületek limfocitikus leukémia P,g_O ellen vizsgáljuk. /National Institute of Healtsh, Bethesda, Ka&yland, Amerikai Egyesült Államok előírásai szerint/ /Cancer Chemotherapy Report 3·3· 9 1972/. A kapott eredményeket az I. táblázat foglalja össze.

I. Táblázat

A találmány szerinti vegyületek daganat-ellenes hatásának vizsgálata daunoribiclnnel es doxorub.l cinnel összehasonlítva

Vegyület neve

Dózis /mg/kg/

Daunorubicin

10/R/-met oxidaunor ub ic in

12,5

6,25

3,13

119

124

133

115

110

-8180.268

Vegyület neve	Dózis /mg/kg/	T/C %
Doxorubicin	16	108
	9	171
	4	133
	2	129
	1	119
10/R/-me t oxidoxorubicin	50	104
	25	115
	12,5	127
	6,25	125
	3,13	108
9,10-diepl-10-metoxidaunorubÍGlE	ι 50	126
	25	132
	12,5	118
	6,25	102

A találmány szerinti uj vegyületeket in vivő CDF egereken vizsgáltuk. Az állatokat daganatos sejtekkel fertőztük meg; a daganatos sejtek átültetése után 5 nappal az állatoknak az i.p. injekció formájában visszük be a vizsgalati anyagot az 5·» 9·» 1>. napon /4 nap szünetet tartva minden egyes injekció között/. A kontroll állatokhoz viszonyított túlélési időt %-ban fejezzük ki /T/C %/.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az /1/ általános képletű glükozidok előállitársáxa, ahol a képletben ha R¹· jelentése -COCII, vagy -COCELOH-csoport, akkor R² jelentése hidroxil-csopor², R* jelentőse -OCHj-csoport, és R^ jelentése hidrogénatom, abban az esetben, ha R² jelentése -COCHj vagy --COCHgOH-csoport, akkor R^ jelentése hidroxi-csoport, R^ jelentése hidrogénatom, és R⁴ jelentése -OCHj-csöpört, azzal jellemezve, hogy a /X/ képletű 9,10-anhidro-N-txifluoracetildaunomicint metanolban oldjuk, majd valamely ásványi sav, célszerűen 0*1 n vizes sósav jelenlétében nátriuncianobóxhidxlddel szobahőmérsékleten redukáljuk, majd a kapott /XI/ képletű 9,10-anhidro-15-dihidro-N-trifluoracetildaunomtcint m-klórperbenzoesavval proton-mentes oldószerben, célszerűen kloroformban 25-80 °C-on epoxidáljuk, majd a kapott 9-dezDxi-9,10-epoxld-13-dihldxo-N-trifluoxaoetildaunomicln epimer epoxidjának elegyét oxidáljuk, és dimetil-szulfoxiddal és diciklohexilkarbodiimiddel piridin-trifluoracetát katalizátor jelenlétében a 7-glükozid kötést leszakítjuk, a kapott /XIII/ képletű 9-dezoxi-9,10-epoxi-daunomioinont visszafolyató hütő alkalmazásával metanollal 15 óra hosszat p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében kezeljük,

-9180.598 majd a kapott /VII/ képletü eplner 10-metoxi-daunomlcinont és a /VIII/ képletü 9,10-dlepi-10-metoxidaunomicinont szillkagél oszlopon etílacetát-toluol-petrolóter 3s2;2 tériogatarányu elegyével kromatografáljuk, a szétválasztott vegyületeket szerves oldószerben mint például vízmentes metilén-klorldba visszük, majd /IX/ l-klór-II,O-trifluor-daunozaminnal valamely ezüstsó katalizátor, célszerűen ezüst-txlf luormetánszulf onát éteres oldatának jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott Ν,Ο-helyzetben védő csoportot tartalmazó txifluoxacetil-glükozidot szobahőmérsékleten 5 óra hosszat metanollal reagáltatjuk, majd a kapott N-txifluoracetil-glókozidot 0_tl n nátriumhidroxid vizes oldatával 50 percig 0 °C-on kezeljük, a kapott 10-metoxldaunomtclnt és 9,10-dlepl-10-metoxldaunomiclnt sósav formájában elkülönítjük, majd a kapott vegyületeket kloroformos oldatban brómmal kezeljük, majd a kapott Bl·— bxóm-száxmazékot szobahőmérséLeleten 100 óra hosszat nátriumformiáttal hidrolizáljuk, és ezt követően a kapott 10-metoxiadriamicint és 9,10-diepi-10-metoxiadxiamiclnt sósavas-só formájában elkülönítjük,
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletü vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más i-smert gyógyászati segédanyagokkal orális, raktális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.