DE1643209A1

DE1643209A1 - 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-Derivate

Info

Publication number: DE1643209A1
Application number: DE19671643209
Authority: DE
Inventors: Russel Dr Jeff Hamish
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-04-22
Filing date: 1967-04-13
Publication date: 1971-01-21
Also published as: NL6705571A; FR6501M; NO122245B; ES339453A1; GR36288B; CS158203B2; CH461475A; FI47347B; BE697368A; AT283302B; CS158201B2; CS158202B2; GB1146110A; FI47347C

Description

Gegenstand der Brfindung sind neue 5-aminooethylierte
5H-Dibenzo[a,d] cycloheptene der Formell

eowie Säure-Additionaaalee davon· In Formel I bedeutet R,
•in Vaeeerstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R₂ stellt eine niedrige Alkyl-, Alkenyl« oder Alkinylgruppe dar, und R. bedeutet eine niedrige Alkylgruppe· Von den Heetsn H₄ und R₅
bedeutet der eine ein Vaeaeratoffatom und der andere ein WaeseretoffatojB» ein Halogeoatom oder eine niedrige, Al£y!gruppe.

Fall 225 A

00983Λ/2141

1643^09

Unter einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe wird eine solche mit huchstens 3 C-Atoaen ▼erstanden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren sur Herstellung dieser Verbindungen.

Die genannten Verbindungen zeigen, wie dies beim Elektroschoek-Teet [Methode von Goodman et al·» J. Pharmacol. 108, 168 (1953)] ereiohtlich ist» starke antikonvulsive Wirksamkeit und komm*» daher insbesondere als Antiepileptika in Betracht.

Verbindungen entsprechend Formel I werden erhalten,, wenn man quaternär« Ammoniumverbindungen der formell

(II)·

in welcher R-, R~, R-, R- und Ii₅ die genannte Bedeutung haben und X^ die Hydroxygruppe oder einen SBurerest, insbesondere ein Halogenatou, bedeutet, sum gewünschten Bndprodukt der Formel I spaltet. .

Eine bevorzugte AusfUhrungswelse beoteht darin, dass man von quaternären Ammoniumsalzen ausgeht, diese durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere mit Natriumhydroxid, Xeliumhydroxid oder Silberoxid, in die quaternären Ammoniumbasen überfuhrt und letztere thermisch su den Verbindungen entsprechend Formel I abbaut. Hiereu brauchen die quaternären Ammoniumsalze nicht in isolierter Form eingesetzt au werden. Vie3nehr kann diese Verfahrensweise auch susammen mit dor normalerweise die Vorstufe bildenden Quaternlsierung, ε.B. duroh Umsetzen mit Alkylhalogenidon, 70» Verbindungen der Formel:

00988A/2U1 ORtGlNALlNSPSCTED

(III),

In welcher R₁, R. und R₅ die genannte Bedeutung haben und H»₂ ein Wasserst off atom oder eine niedrig« Alkyl-, Alkenyl- odor Alkinylgruppe dareteilt, in einem einzigen Verfahransßohritt ausgeführt werden, ohne dass das quaternare Aaaoniuaeala iooliert wird.

Verbindungen gemäss Formel I werden ferner erhalten, wenn man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Fci.uol:

in welcher R₁, R. und R~ die genannte Bedeutung haben, sit einem Amin der Formel HNR₂R,, worin R₂ und R- dio genannte Bedeutung haben, umsetzt.

Die Umsetzung kann durch massiges Die starkes Erwärmen der Reaktionstoilnehmer in einem geeigneten inerten Losungsiaittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegonwart oines Ucber-Bchuesea des verwendeten Amins oder einer anderen säurebindenden Base, wie Trläthylamin, erfolgen. Als reaktionsfähige Ester eignen sich insbesondere Halogenwasseratoffsäure- oder p-Toluol-8ulfonsäureester·

Die als Ausgangsstoffe benötigten Eater können durch Veresterung von Alkoholen der Formel IV, S5„B, mit Thionylchlorid_r erhalten werden. Die Alkohole ihrerseits künnon durch Reduk-

0 0 9 8 04/2UI

BAD OfilGINAt

tion» s.B. mit Lithiumaluminiumhydrid» entsprechender Säuren» welche ihrerseits aus entsprechenden Nitrilen eugänglich sind, erhalten werden.

Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden schliesslich erhalten» wenn man primäre oder sekundäre Amine der Formelt

CV),

R* H

worin R-» R. und R₅ die genannte Bedeutung haben und R' ein Vaseerstoff atom oder eine niedrige Alkyl-» Alkenyl- oder Alklnylgruppe darstellt» zum gewünschten tertiären Amin alkyllert» alkenyliert oder alklnyliert.

Sie Alkylierung kann durch Umsetzen mit entsprechenden Aldehyden unter Verwendung eines Reduktionsmittels» wie Ameisensäure» oder» wie auch eine Alkenylierung oder Alklnylierung» durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen₉ insbesondere den Halogeniden» erfolgen·

Die als Ausgangsstoffe benötigten primären Amine werden vorzugsweise durch Reduktion entsprechender Nitrile mit Lithiumaluffllnlumhydrid/Aluminlumchlorid erhalten. Die sekundären Amine entstehen z.B. beim Umsetzen von reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel IV mit Aminen der Formel HgN-R₂·

Die nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionsoalsse fait geeigneten Säuren, vie HalogenvaBoerstoffsäuron» Toluolsulfonsäuren» Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure» Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,

Q 0 . : " '· / 2 1 4 1

Aepfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, gewonnen und verwendet werden.

Beispiel 1

20 g N-Methyl-5,U-methyleniaino-10_tll-dihydro-ll-iaethyl-5H~ dibenzota^cyclohepten-Methoiodid (Smp. 203-206⁰C) werden in 200 ml Wasser mit aus 17»6 g Silbernitrat frisch hergestelltem Silberoxid während 4 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, am Vakuum eingedampft und anschliessend während 2 Stunden am Vakuum auf 100⁰O erhitzt» worauf der Rückstand in Aether aufgenommen wird. " Auf Zusatz von wasserfreier Oxalsäure fällt ein Feetetoff aus, welcher nach Kristallisation aus Aceton/Aether 16,25 g (90 Jt der Theorie) 5-Dimethylaminomethyl-ll-methyl-5H-dibenBO[a,d]-cyclohepten-Oxalat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 157-160⁰C liefert.

Beispiel 2

4,4g N-Methyl-l-ohlor-5»11-methylenimino-10,ll-dihydro-5H-dibenso[a,d]cyolohepten-Methoiodid (Smp. 225-226⁰O) in 200 ml Wasser werden mit aus 3#65 g Silbernitrat frisch hergestellten Silberoxid während 6 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig ge- ä schüttelt· Das Reaktionegemisch wird abfiltriert, am Vakuum eingedampft und anechlieeeend während 2 Stunden am Vakuum auf 100⁰C erhitzt, worauf der Rückstand in absolutem Aether auf-· genommen wird. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgaa fällt «in Feststoff aus, welcher nach Kristallisation aus Methanol/ Aether 2,9 g (84 % der Theorie) l-Ohlor-5-dimethylaminomethyl-5H-dlbenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 220-222⁰C liefert«

Beispiel 3

10 g K-Methyl-5»U-methylenimino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a_td]-cyclohepten-Mtthoiodid (Smp« 235-237⁰O) werden in 200 ml Wasser alt aus 8,0 g Sllbtroitrat frisch hergoetelltom Silbtfoxid

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während 3 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt* Das Reaktlonsgemisoh wird abfiltriert, am Vakuum eingedampft und anschliessend am Vakuum auf 100⁰C erhitzt, worauf de* Rückstand in absolutem Aether aufgenommen wird, Nach Einleiten von Chlorwasserstoffgae fällt ein Feststoff aus, welcher nach Kristallisation aus Methanol/A ether 6,6 g (94 i> der Theoria) 5-Dimethylamlnomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Rydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 207-2Ö9°C liefert*

Beispiel 4 .

2ι35 g N-Hethyl-5,ll-methylenimino-10,ll-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten (Smp. 63-64⁰C) und 2,8 g Dimethylsulfat werden in 20 ml 2n Natronlauge während 3i Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemische wird hierauf abgekühlt und vieraal alt Aether ausgeschüttelt. Die AetherauszUge werden einmal alt Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose Rückstand kristallisiert spontan zu farblosen Priemen voa Schmelzpunkt 40-41⁰C. Die Base wird hierauf ins Hydroohlorid übergeführt, wobei man 2,16 g (74 % der Theorie ) 5-Dimethylaminomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclonepten-Hydrochlorid in Fora von farblosen Nadeln voa Schmelzpunkt 207-209⁰C (aus Methanol/Aether) erhält, welches Produkt mit der gemäss Beispiel 3 erhaltenen Verbindung Identisch iat.

Belaplel 5

2,54 g 5-Chloraethyl-ll-aethyl-5H-dlbenzo[a,d]cyclohepten (Sap.5J⁰C) und 1,2 g Diaethylaaln werden in 30 al Benzol la Boabenrohr während 6 Stunden auf UO⁰C erhitzt. Das Reaktionsgealsch wird hierauf abgekühlt, sechsmal alt Wasser gewaschen und dann vieraal alt 2n Salzsäure ausgeschüttelt* Dl· väserlg-sauren Auszüge werden alt 2n Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal alt Chloroform ausgeschüttelt. Die GhloroforaauszUgt werden einaal alt Vas··? gewaschen, alt Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene ölige Base wird ine Oxalat Uborge-

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führt, wobei man nach Kristallisation aue Aceton/Aether 3,1 g (83 ?6 der Theorie) S-Dimethylaminomethyl-ll-methyl-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten-Osaist in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 157-160⁰C erhält _t welches Produkt mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist«

Beispiel 6

3,8 g S-Aminomethyl-ll-ciethyl-SH-dibenzota.dlcyclohepten (Smp. 77-78⁰C) worden mit 4,5 ml 35% Pormaldehydlösung und 12,8 g Ameisensäure während 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt, Eierauf f wird das Reaktionsgeaisch mit 2n Salzsäure verdünnt und am Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit Chloroform ausgeschüttelt« Die ChloroformauszUge werden einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Der ölige Rückstand wird ins Oxalat übergeführt, wobei man nach Kristallisation aus Aceton/Aether 4,7 g (82 $> der Theorie) 5-Dimethylaminomethyl-ll-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Oxalat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 157-16O⁰C erhält· Dieses Produkt ist identisch mit den gemäss Beispielen 1 und 5 erhaltenen Verbindungen»

Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z.B. die in der folgenden Tabelle angegebenen Produkte, In der Tabelle haben R,, R«, R-, R- und R₁- die genannte Bedeutung.

Tabelle :

Bel- spiel	«1	*2	¹S	^R4	^R5	Schmelzpunkt
7	H	-C₂H₅	-C₂H₅	H	H	Hydrochlorid: 185-186⁰C
θ	H	-CH,	-CH-	2-C1	H	Oxalat: 153-154°C
9	CH-	-CH,	-CH-	H	7-Cl	Hydrochlorid: 230-232⁰C
10	H	-CH,	-CH,	H	7-Cl	Hydrochlorid: 218-22O⁰C
11	H	-CH₂-CH=CH₂	-CH-	H	H	Hydrochlorid: 218-219°C
12	H	-CH₂-CsCH	-CH-	H	H	Hydrochlorid: 2O5-2O6°C
13	H	-CH,	-CH,	2-CH₃	H	Oxalat: 161-162⁰C
14	H	-CBL	-CH-	H	7-CH₃	Hydrochlorid: 193-203⁰C
15	-C₂H₅	-CH,	-CH-	H	H	Oxalat: 173-174⁰C
16	H	-C₂H₅	-CH,	H	H	Oxalatt 163-164⁰C

Claims

Patentansprüche

worin IL ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe, R₂ eine niedrige Alkyl-, Alkenyl·· oder Alkinylgruppe und R-eine niedrige Alkylgruppe darstellt, von den Resten R. und R-der eine ein Vaeserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, sowie Säure-Additionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der 5-aminomethylierten 5H-Dibenzοι a,d] cycloheptene gemäße Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man quaternär· Ammoniumverbindungen der Formel:

(ID,

worin Rx , R2, R3, R4 und R5 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben und X ^ dl· Hydroaygrupp» oder einen Säurereet dai*a teilt, sum gewünschten Badprodukt spaltet, worauf man dae erhaltene Rtaktlontprodukt als freie Bast oder in Form tines 8äar#-Additionatalsee isoliert«

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Ι6Α3209

Verfahren zur Herstellung der 5-aminomethylierten 5H-Dibenzo-[a,d]cycloheptene gemäae Patentanspruch I₁ dadurch gekennzeichnet» dass man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel:

worin L₁R. und R- die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben» alt einem Amin der Formel HNR₂R*» worin Rg und E, die in Patentanspruch 1 erwähnte Bedeutung haben, umsetzt, vorauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in ?orm eines Säure-Additionssalzee isoliert·

4· Verfahren zur Herstellung der 5-aminom#thylierten 5H-Dibenzo-[a,d]cycloheptene gernäss Patentanspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man primäre oder sekundäre Amine der Formel:

worin R,, R₄ und R. die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben und R* ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, eum gewünschten ter-· tiären AmIn alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert, vorauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionasalzes isoliert. Der Patent U

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