Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
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worin R einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Rf einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, mit Ausnahme von Verbindungen der obigen Formel, worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest und gleichzeitig R1 einen niederen Alkylrest bedeuten.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der SOxapentyl (l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Isoamyl, oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste Rf sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste, wie Methyl, oder Alkenylreste, wie Allykeste, anzuführen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besiten ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie können dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl) -n-propylamin, das N-(o-Allyloxy phenoxy-äthyl)-n-butylamin und das N-(o-Methoxy phenoxy-äthyl)-(y-methoxy-propyl)-amin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel H2N-R kondensiert.
Als Reste X kommen insbesondere mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sultonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen in Frage.
Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/ oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschosse nen Gefäss unter Druck erfolgen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäu re, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilrnittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1
8,0 g (0,035 Mol) o-Methoxyphenoxy-äthylbromid und 30 cm3 y-Methoxy-propylamin werden in 50 cm3 Athanol über Nacht unter Rückfluss gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Amin dampft man im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in 100 cm3 verdünnter Salzsäure aufgenommen. Durch Ausschütteln mit Äther entfernt man etwaige Neutralprodukte, filtriert dann die wässrige Phase durch Aktivkohle und macht das Filtrat durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch.
Extraktion mit Chloroform und anschlie ssende Destillation im Hochvakuum liefern das N-(o Methoxyphenoxyäthyl)-(methoxy-propyD-amin der Formel
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vom Kp.,,,: : 115-120
Hydrochlorid: Aus Essigester farblose Nadeln vom F. 81-83 . Beispiel 2
19 g (0,074 Mol) o-Allyloxyphenoxy-äthylbromid werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode mit 50 cm3 n-Propylamin zur Reaktion gebracht. Man erhält das N - (o - Allyloxyphenoxy - äthyl)-n- propylamin der Formel
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Die Verbindung ist eine farblose Flüssigkeit vom Kpo : 98-102 . Ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester-Äther in glänzenden Schuppen vom F. 450.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 15,5 g (0,67 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Äthanol lässt man 100 g (0,67 Mol) in 100 cm3 absolutem Äthanol gelöstes o-Allyloxyphenyl zufliessen. Nachdem der Kolbeninhalt auf 0 abgekühlt worden ist, werden 376 g (2,0 Mol) Athylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, bis es neutral reagiert (etwa 4 Stunden). Nach dem Abkühlen filtriert man das entstandene Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm3 2n Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutral gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kühlt man den Rückstand in Eis und filtriert das als Nebenprodukt entstandene 1,2 - Di - (o - Allyloxyphenoxy)- äthan ab. Das Filtrat wird am Vakuum destilliert.
Das o-Allyloxy-phenoxy-äthylbromid ist eine farblose Flüssigkeit vom Kr. 12: 148-155 .
Beispiel 3
Aus 19 g (0,074 Mol) o-Allyloxyphenoxy-äthylbromid und 50 cm3 n-Butylamin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das N-(o-Allyl oxyphenoxy-äthyl)-n-butylamin der Formel
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hergestellt. Farblose Flüssigkeit vom Kr. 0 : 106 bis 1080. Die Verbindung bildet kein kristallines Hydrochlorid.