AT219576B

AT219576B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern und deren Salzen

Info

Publication number: AT219576B
Application number: AT598260A
Authority: AT
Inventors: Oliver Paul Gaudin
Original assignee: Oliver Paul Gaudin
Priority date: 1959-08-06
Filing date: 1960-08-04
Publication date: 1962-02-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Athern und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminoäther der allgemeinen Formel
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in welcher Reinen mono- oder polycyclischen, gegebenenfalls ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise einen Cyclohexylrest oder einen Alkylcyclohexylrest oder einen Terpenrest, wie z. B. Homomyrtenyl [ss- (6, 6-Dimethylnorpinen-2-yl-2) -äthyl], Isobornyl oder p-Menthen-l-yl-8, und Ri und R2 je ein Alkylradikal darstellen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, und deren Salzen.

Die neuen Verbindungen besitzen grosses Interesse als Anästhetika, Lokalanalgetika und Spasmolytika.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass ein Alkohol ROH mit einem Aminohalogenalkan der Formel
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in Gegenwart eines alkalischen Mittels der Formel YMe kondensiert wird. In diesen Formeln haben R, Ri und R die bereits angegebene Bedeutung, X ist ein Halogen, Y ist entweder eine NH2-Gruppe oder eine OH-Gruppe und Me ist ein Alkalimetall.

Die Kondensation kann bequem durch Erhitzen der Reaktionspartner, die in einem Lösungsmittel gelöst sind, vorgenommen werden.

Wenn als alkalisches Mittel ein Amid verwendet wird (Y = NH2) wird vorteilhafterweise ein aromatisches Lösungsmittel verwendet.

Das Metallamid kann auf zwei verschiedene Arten zur Anwendung gelangen, entweder man setzt es der alkoholischen Lösung des Aminohalogenalkans zu, hiebei erfolgt die Reaktion in einer einzigen Stufe, oder man bereitet nach der andern Ausführungsart zunächst ein Metallalkoholat, indem man den gelösten Alkohol das Amid zusetzt, und mischt erst dann das Aminohalogenalkan zu ; diese Umsetzungsreaktion geht also in zwei Stufen vor sich.

In beiden Fällen verwendet man eine etwas grössere Menge Metallamid als der stöchiometrischen Menge in bezug auf den Alkohol entspricht.

Wenn das alkalische Mittel ein Alkalihydroxyd ist (Y = OH), kann unter der Bedingung, dass ein grosser molarer Überschuss an Hydroxyd in bezug auf den Alkohol ROH angewendet wird, als Lösungsmittel Wasser verwendet werden. Man kann jedoch mit einer genau stöchiometrischen Menge Hydroxyd arbeiten, wenn man das Alkalihydroxyd und den Alkohol ROH in einem niedrigen Alkanol löst und das gebildete Wasser und das Alkanol nach Zusatz eines aromatischen Lösungsmittels durch azeotrope Destillation entfernt und das Reaktionsgemisch, welches man so in dem aromatischen Lösungsmittel gelöst erhält und zu dem man das Aminohalogenalkan zusetzt, weiter erhitzt.

Das Aminohalogenalkan kann als solches der Reaktionsmischung zugesetzt werden, gleichgültig, welche Umsetzungsart angewendet wird. Es ist jedoch vorzuziehen, dasselbe in Form eines Salzes zuzusetzen, aus welchem es in situ durch Zusatz eines alkalischen Mittels YMe in Freiheit gesetzt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Beispiele 1-8 betreffen die Verwendung eines Alkaliamids und die Beispiele 9 und 10 die Verwendung eines Hydroxyds.

Die Beispiele 11-13 beziehen sich auf die Herstellung der betreffenden Salze.

Beispiel 1 : 1-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan :
60 g (1, 5 Mole) pulverisiertes Natriumamid werden in 800 ml Toluol suspendiert. Man erwärmt diese Mischung auf 60 C und fügt nach und nach in Portionen 166 g Homomyrtenol (1 Mol) zu. Man

lässt während mehrerer Stunden bis zur vollständigen Alkoholatbildung reagieren. Danach lässt man absitzen und trocknet den Überschuss des Amids an der Luft. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Titration einer Probe der abgegossenen Flüssigkeit nach Vertreiben des Ammoniaks verfolgt.

Zu der Lösung des Terpenalkoholats (1 Mol) setzt man eine Lösung von Diäthylaminochloräthan in Toluol (1, 02 Mole, etwa 138 g) zu.

Diese Mischung wird während 12 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es bildet sich ein Niederschlag von NaCl3 den man in Wasser auflöst. Zur Extraktion der Base sind zwei Methoden möglich : a) Die Toluollösung wird zweimal mit 200 ml verdünnter Salzsäure (HCI konz., verdünnt 1 : 5) ausgeschüttelt. Man erhält auf diese Weise eine wässerige Lösung des Chlorhydrats, aus welcher man die gesuchte Aminbase durch Zusatz von Kaliumkarbonat abscheiden kann. Der Aminoäther wird schliesslich im Vakuum rektifiziert. Man sammelt die Fraktion, die zwischen 135 und 140 c Cj2-3 mm Hg übergeht ;
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b) Die Toluollösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und dann rektifiziert.

Man sammelt das Toluol und dann zwischen 120 und 130 C unter 2 mm Hg das Homomyrtenol, das sich nicht umgesetzt hat, und dann zwischen 130 und 145 C eine Fraktion, die von neuem fraktioniert wird. Das reine Produkt wird zwischen 135 und 1400 C aufgefangen.

B eis piel 2 : 1- Homomyrtenyloxy-2-dimethylaminoäthan :
In 800 ml Benzol suspendiert man 80 g pulverisiertes Natriumamid und setzt 147 g (1, 02 Mole) Diäthyl- aminochloräthan-hydrochlorid und dann 166 g (l Mol) Homomyrtenol in kleinen Portionen zu. Man kocht am Rückfluss während 10 Stunden.

Die Benzollösung wird filtriert, um die Mineralsalze abzutrennen ; dann schüttelt man zweimal mit 11 2n-Salzsäurelösung aus. Die wässerige Lösung wird mit ein wenig Benzol gewaschen und die gesuchte Aminobase wird mit Soda in Freiheit fesetzt. Der Aminoäther wird über Kalziumkarbonat getrocknet und
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übergBeispiel3 :1-Homomyrtenyloxy-2-piperidinoäthan:
Zu einer Lösung von l Mol Natriumalkoholat des Homomyrtenols in Benzol fügt man 150,5g(1,02 Mole) Piperidinochloräthan zu und erhitzt während 5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Kochen. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann destilliert. Man sammelt die Fraktion, die bei 125 bis 170 C/2 mm Hg übergeht, die man nochmals rektifiziert.

Das gesuchte Produkt geht zwischen 145 und
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Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt aber an Stelle von Piperidinochloräthan 1, 02 Mole Morpholinochloräthan zu und isoliert das 1-Homomyrtenyloxy-2-morpholinoäthan, welches zwischen 160 und 165 C/ 2 mm Hg destilliert ; n D'= 1, 495.

Beis piel 5 : 1-Isobornyloxy-2-diäthylaminoäthan :
60 g (1, 5 Mole) pulverisiertes Natriumamid werden in 800 ml Benzol suspendiert. Diese Mischung wird auf 60 C erhitzt. Man unterbricht das Erhitzen und fügt in kleinen Teilen 154 g (l Mol) Isoborneol derart zu, dass ein regelmässiger Rückfluss aufrechterhalten bleibt. Hernach erhitzt man bis zum Ende der Alkoholatbildung.

Zu der crkalteten und filtrierten benzolischen Lösung fügt man 138 g (1, 02 Mole) 1-Diäthylamino- 2-chloräthan, gelöst in 200 ml Benzol, zu. Die Mischung wird in einen verschliessbaren Behälter gebracht, welchen man 12 Stunden auf 80 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gewaschen, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen, und sodann mehrmals mit insgesamt 11 2n-Salzsäure ausgeschüttelt.

Die salzsaure Lösung wird mit Soda neutralisiert. Der freigesetzte Aminoäther wird über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Man sammelt die Fraktion, die zwischen 110und115 C/
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Diäthylaminochloräthan, das mit einer klenen Menge Toluol verdünnt ist, versetzt. Diese Lösung wird in einem verschlossenen Behälter auf 80 C erhitzt.

Das Reaktionsprodukt wird gewaschen, um die Mineralsalze zu entfernen. Der Aminoäther wird mit 11 2n-Salzsäure ausgeschüttelt und hernach mit Soda ausgefällt. Das abgetrennte Produkt wird getrocknet und unter vermindertem Druck rektifiziert. Man sammelt zuerst die Fraktion, die bei 110-130 C/ 2-3 mm Hg übergeht ; man redestilliert und sammelt bei 2 mm Hg die Fraktion, die bei 124-128 C übergeht ; nez = 1, 470.

Beispiel 7 : 1-Cyclohexyloxy-2-diäthylaminoäthan :
Man bringt eine Mischung von 100 ml Benzol, 10 g Cyclohexanol (0, 1 Mol), 7, 8 g Natriumamid (0, 2 Mole) und 17, 2 g (0, 1 Mol) Diäthylaminochloräthan-chlorhydrat 10 Stunden lang zum Kochen.

Nach der Abkühlung werden die mineralischen Produkte durch Waschen mit Wasser abgetrennt, und die benzolische Lösung wird mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure wässerige Lösung wird mit ein wenig Petroläther gewaschen und hernach mit Soda behandelt. Der abgetrennte Aminoäther wird über Kaliumkarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Man sammelt die Fraktion, die bei 93 C/2 mm Hg übergeht ; n1j = 1, 454.

Bcispiel8 :1-(p-Methylcyclohexyloxy)-2-diäthylaminoäthan:
Man arbeitet wie in Beispiel 7, verwendet aber an Stelle von Cyclohexanol 11, 4 g p-Methylcyclohexanol (0, 1 Mol) und erhält das 1-(p-Methylcyclohexyloxy)-2-diäthylaminoäthan, welches bei 101 C/2 mm Hg destilliert ;nD21=a,452.

Beispiel 9 : I-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan :
Man suspendiert 172 g (1 Mol) Diäthylaminochloräthanchlorhydrat in 250 g (1, 5 Mole) Homomyrtenol.

Hiezu fügt man langsam unter Rühren eine kalte Lösung von 178 g reinem Natriumhydroxyd in 450 ml
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rige Schicht und wäscht die organische Schicht mit Wasser.

Man trennt den Überschuss von Homomyrtenol vom gebildeten Aminoäther durch Rektifizieren in Vakuum von 1 bis 2 mm Hg. Das I-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan destilliert bei 130-135 C/ 1-2 mm Hg.

Beispiel 10 : l-Cyclohexyloxy-2-diäthylaminoäthan :
Man bereitet eine Lösung von 94 g Kalilauge (KOH), 150 ml 95% gem Äthylalkohol und 150 g Cyclohexanol. Man setzt 700 ml Toluol zu und destilliert ungefähr 600 ml einer homogenen Mischung Wasser- Äthanol-Toluol ab. Die Reaktionsmischung wird bei leichtem Kochen erhalten und man fügt eine Lösung von 136 g Diäthylaminochloräthan-Base (l Mol) in 300 ml Toluol zu. Man destilliert das Toluol und das Wasser ab, bis die Temperatur der reagierenden Mischung 130-135 C erreicht. Nach der Abkühlung trennt man das erhaltene Kaliumchlorid durch Waschen mit Wasser und destilliert unter vermindertem Druck das Toluol ab. Der Überschuss des Cyclohexanols wird vom gebildeten Aminoäther durch Rektifizieren im Vakuum bei 1-2 mm Hg getrennt.

Das l-Cyclohexyloxy-2-diäthylaminoäthan destilliert bei 90-95'C/1-2 mm Hg.

Herstellung der Salze der basischen Aminoäther :
Die Aminoäther geben mit verschiedenen mineralischen und organischen Säuren Salze, u. zw. entweder neutrale Salze (Chlorhydrate, Sulfate) oder saure Salze (Tartrate, Maleate).

Die Salze sind wasserlöslich. Sie können in kristallisierter oder nicht kristallisierender Form vorliegen.

Die Salze können durch Zusammenbringen der Base und der entsprechenden Säure, gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, hergestellt werden. Die Herstellung der Salze wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel 11 : Herstellung des Chlorhydrats von 1-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan:
5 g 1-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan werden in 100 ml absolutem Äther gelöst und hierauf mit einer Lösung von Salzsäuregas in absolutem Äther neutralisiert.

Das Chlorhydrat fällt aus und kristallisiert. Es wird unter Luftabschluss getrocknet, mit Äther gewaschen und hierauf über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das erhaltene Produkt ist sehr hygroskopisch. Wenn man ein nicht hygroskopisches Produkt wünscht, kann man das saure Maleat herstellen, dessen Herstellung im folgenden beschrieben wird.

Beispiel 12 : Herstellung des sauren Maleats von 1-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan: 26, 5 g 1-Homomyrtenyloxy-2-diäthylaminoäthan (0, 1 Mol) und 11, 6 g Maleinsäure (0, 1 Mol) werden gemischt und auf 115 C erhitzt. Es bildet sich eine viskose Masse, die nach dem Abkühlen in Äther aufgenommen wird. Dabei kristallisiert das saure Maleat aus. Nach Abtrennen erhält man in fast quantitativer Ausbeute (92-95%) ein gut kristallisiertes Salz.

Fp=86 C N gefunden 3, 58 berechnet 3, 67
3, 85
Auf die gleiche Art können die sauren Maleate von l-Homomyrtenyloxy-2-dimethylaminoäthan sowie die entsprechenden Morpholin- oder Piperidinderivate hergestellt werden.

Beispiel 13 : Herstellung des Chlorhydrats von 1-(p-Methylcyclohexyloxy)-2-diäthylaminoäthan: 2, 1 g 1-(p-Methylcyclohexyloxy)-2-diäthylaminoäthan werden in 20 ml absolutem Äther gelöst.

Die Base wird hierauf mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther neutralisiert, wobei das Chlorhydrat auskristallisiert. Es wird abgetrennt und getrocknet. Fp=88-90 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher Rein mono- oder polycyclischer, gegebenenfalls ungesättigter cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. Cyclohexyl- oder ein Alkylcyclohexylrest oder ein Terpenrest wie Homomyrtenyl [ss- (6, 6- Dimethylnorpinen-2-yl-2)-äthyl], Isobornyl oder p-Menthen-1-yl-8, ist, und R und R2 Alkylreste sind, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z.

B. den Piperidin- oder Mor- <Desc/Clms Page number 4> pholinring, bilden können und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol ROH, worin R obige Bedeutung hat, mit einem Aminohalogenalkan der Formel EMI4.1 worin R und R2 die vorerwähnte Bedeutung haben und X für ein Halogen steht, in Gegenwart eines alkalischen Mittels der Formel YMe, worin Y eine NH2-Gruppe oder OH-Gruppe und Me einAlkalimetall ist, kondensiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das alkalische Mittel ein Metallamid ist und dass die Kondensation durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalisches Mittel ein Hydroxyd verwendet wird und die Kondensation durch Erhitzen der Reaktionspartner in wässeriger Lösung vorgenommen wird, wobei das verwendete Hydroxyd in molarem Überschuss in bezug auf den Alkohol ROH angewendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminohalogenalkan der Reaktionsmischung in Form eines Salzes zugefügt wird.