Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
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worin R einen niederen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und R1 einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder ihrer Salze.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-Oxa-pentyl-(l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste Rl sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste, wie Methyl, oder Alkenylreste, wie Allylreste, anzuführen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie können dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R und R1 niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
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worin R für einen Athyl-, Propyl- oder Butylrest steht, und ihre Salze.
Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-npropylamin und seinen Salzen, dessen Herstellung damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung hat, in der Phenolgruppe durch den Rest R1 veräthert. Die Ver ätherung wird zweckmässig unter Verwendung reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel R1 OH, z. B. solchen von Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, wie einer Sulfonsäure, z. B. einer Alkan- oder Arylsulfonsäure, durchgeführt, wobei man vorteilhaft in Anwesenheit alkalischer Kondensationsmittel, wie z. B. Alkalialkoholaten, -hydroxyden oder -carbonaten arbeitet.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
19,5 g (0,1 Mol) N-[ss-(o-Hydroxyphenoxy)-äthyl] N-n-propylamin werden in 100 cm3 1n Natronlauge unter Rühren auf 60-700 erwärmt und tropfenweise mit 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Dann erwärmt man das Reaktionsgemisch noch weitere 4 Stunden. Nach dem Abkühlen gibt man 100 cm3 2n Natronlauge zu und extrahiert mit Chloroform.
Die Chloroformauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt bei der Destillation das N-[p-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl] -N-n-propylamin der Formel
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als farbloses Öl vom Kpvo : 93-950. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Nadeln vom F. 141-1420.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-[ss-(o-Hy- droxyphenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin wird z. B. wie folgt erhalten:
In einer Lösung von 55 g (0,5 Mol) Brenzcatechin in 133 g 15gewichtsprozentiger Natronlauge lässt man in der Wärme 43 g (0,54 g) Äthylenchlorhydrin einlaufen und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch unter energischem Rühren auf 90-1000.
Nach 15 Stunden lässt man abkühlen, stellt mit verdünnter Salzsäure leicht sauer und extrahiert mit Benzol. Aus den Benzolextrakten wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthanol durch fraktionierte Destillation als farbloses Öl vom Kp.0.1: 128-135 erhalten, welches bald kristallin erstarrt. Nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol zeigt die Substanz einen Schmelzpunkt von 1000.
Man löst 60,0 g (0,39 Mol) 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthanol in 31 g (0,39 Mol) wasserfreiem Pyridin und tropft unter Wasserkühlung 49 g (0,41 Mol) Thionylchlorid zu. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cm Wasser und kocht dann noch 2 Stunden unter Rückfluss. Zugabe von 200 cm Wasser und Extraktion mit Chloroform liefern ein dunkles Öl, aus welchem durch fraktionierte Destillation das 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid als bewegliche farblose Flüssigkeit vom Kp.0,08: 75-84 gewonnen werden kann.
36 g (0,21 Mol) 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid und 75 g (1,26 Mol) n-Propylamin kocht man 15 Stunden unter Rückfluss. Das überschüssige Propylamin wird abdestilliert, der Rückstand in 200 cmg 2n Salzsäure gelöst und durch Ausschütteln mit Äther von Neutralprodukten befreit. Die saure wässrige Lösung wird daraufhin mit Aktivkohle behandelt, mit konz. wässrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Destillation des nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstandes ergibt das N-[/v-(o-Hydroxy- phenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel
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als hellgelbes Ö1, Kp.01: 133-138 .
Das Hydrochlorid der Base kristallisiert aus Me thanol-Äthanol in feinen farblosen Nädelchen vom F.235-236 .
In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-(o-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und Alkylierung der freien Phenolgruppe das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl) N-methylamin (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester, F. 134-1350); das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-isobutyl-amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 147-1490); das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 148-150 ); das N-(o-Methoxyphenoxy -äthyl)-N-äthylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 105-107 );
das N-(o-Methoxyphenoxy -äthyl) -N-tert.-butyl- amin, Kp.004: 85-900 (Hydrochlorid aus Essigester Äther, F. 131-1330); das N-(o-Methoxyphenoxy -äthyl)-N- isopropyl- amin, Kp.11: 145-146 (Hydrochlorid aus Essigester Ather, F. 93-950); das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-(y-methoxypropyl)-amin, Kpso 05 115-120 (Hydrochlorid aus Essigester, F. 81-830); das N-(o-Äthoxyphenoxy-äthyl)-N-n-propylamin, Kp.008: 92-96 (Hydrochlorid aus Äthanol-Äther, F. 111-112 );
das N-(o-Äthoxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin, KP 0. 0G 98-102 (Hydrochlorid aus Essigester, F. 122 bis 1230); das N-(o-Amyloxyphenoxy-äthyl)-N-methylamin, Kp.0,00: 105-107 (Hydrochlorid aus Essigester, F. 92 bis 930); das N-(o-Amyloxyphenoxy -äthyl)- N-äthylamin, Kp. o o, : 108-112 (Hydrochlorid aus Essigester Äther, F. 101-102 ); das N-(o-Amyloxyphenoxy -äthyl)-N-n-propyl- amin, Kp.0.08: 112-114 (Hydrochlorid aus Essigester, F. 131-132 ); das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl) -N-n-propylamin, KP. OJ : 98-102 (Hydrochlorid aus Essigester-Äther, F. 450); das N-(o-Allyloxyphenoxy-äthyl)-N-n-butylamin, Kp0,1: 106-1080.