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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(Nieder-tert.-amino-nie- deralkyl)-2- (p-alkylbenzyl-)-benzimidazolen der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nie- der-tert.-aminogruppe, Ri einen Niederalkylrest und Rg Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A Äthylen und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-nie- deralkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine nie- dere Alkylgruppe, wie Methyl-, Äthyl oder Pro- pyl, bedeutet und worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, und von ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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worin alkyl für eine Niederalkylgruppe steht und
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fürzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol und ihre Salze.
Die neuen Benzimidazole werden in an sich be. kannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht darin, dass man in die I-Stellung von 2- (p.
Alkylbenzyl)-5-niederalkyl-oder-5, 6-di-nieder alkyl-benzimidazolen direkt oder stufenweise der
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einführt.oder-5, 6-di-niederalkyl-benzimidazol mit einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-nR'
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eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogrup- pe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2- (p-AlkylbenzyI)-t)benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-bu- tylat, Kalium-tert. -amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen
Verbindungen in Form der freien Basen oder ih- rer Salze. Aus den Salzen können in an sich be- kannter Weise die freien Basen gewonnen wer- den. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch ver- wendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwe- felsäure, Salpetersäure, Phorsphorsäure, Rhodan- 0 wasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxal- säure, Malonsure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Me- thansulfonsäure, Xthansulfonsäure, Oxyäthan- sulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. s Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen wer- den.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von ! einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt.
Die neuen Verbindungen können als Arznei- mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präpara- te, Verwendung finden, welche sie oder ihre Sai- ze in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topicale Applikation geeigneten, phar- mazeutischen, organischen oder anorganischen, fe- sten oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in
Frage, die mit der neuen Verbindung nicht rea- gieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle,
Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arz- neimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cre- men oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspen- sionen oder Emulisonen vorliegen.
Gegebenen- falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stalbiliserungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verände- rung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Cel- siusgraden angegeben.
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gelöst in 10 ml Dioxan, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reaktionsmischung für 2 Stunden bei 700 gehalten, dann nach Zugabe von Tierkohle heiss filtriert, eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen.
Der Xtherextrakt wird mit wässeriger Salzsäure ausgezogen, die wässerige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extra- hiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete Aus zug wird eingedampft und das zurückbleibend rohe l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-ben zyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol im Kugelrohr bs 180-1900 und 0, 01 Torr als dickflüssiges öl de stilliert. Durch Lösen in der berechneten Meng wässeriger Salzsäure lässt sich eine wässerige Lö sung seines Hydrochlorids bereiten.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt berge stellt werden :
Eine Mischung aus 7, 86 g p-Methyl-benzyl cyanid, 3, 5 ml Äthanol und 100 ml ChloroforD wird bei 00 mit trockenem Salzsäuregas gesättigt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelas sen, dann mit 6, 8 g 2-Amino-4, 5-dimethyl-anilil versetzt und 12 Stunden am Rückfluss gekocht
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftij mit 100 ml l-n. wässeriger Ammoniaklösunl durchgeschü'ttelt, die klare Chloroformschich wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrock net, eingedampft und der Rückstand aus Essig. ester umkristallisiert. Das so erhaltene 2- (p-Me thyl-benzyl)-5, 6- dimethyl-benzimidazol zeig F. 200".
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Verfahren neuer Benzimid. azole der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nie- der-tert. -aminogruppe, R1 einen Niederalkylrest und R Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (p-Alkylbenzyl) -S-niederal- kyl-oder-5, 6-di-niederailkyl-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR.'direkt oder stufenweise umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und R' eine Nieder-tert.-aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert.
Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhalte-
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