AT208852B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(Nieder-tert.-amino-nie-   deralkyl)-2- (p-alkylbenzyl-)-benzimidazolen   der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nie-   der-tert.-aminogruppe, Ri   einen Niederalkylrest und   Rg   Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze.

   Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A Äthylen und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine   Di-nie-   deralkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine nie- dere Alkylgruppe, wie Methyl-, Äthyl oder Pro- pyl, bedeutet und worin   R1   und R2 die angegebene Bedeutung haben, und von ihren Salzen. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
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 worin alkyl für eine Niederalkylgruppe steht und 
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 fürzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol und ihre Salze. 



   Die neuen Benzimidazole werden in an sich be. kannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht darin, dass man in die I-Stellung von   2- (p.   



    Alkylbenzyl)-5-niederalkyl-oder-5, 6-di-nieder      alkyl-benzimidazolen   direkt oder stufenweise der 
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    einführt.oder-5, 6-di-niederalkyl-benzimidazol   mit einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   HO-A-nR'   
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 eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogrup- pe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

   Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den   2- (p-AlkylbenzyI)-t)benzimidazolen   Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium,   Kalium-tert.-bu-   tylat,   Kalium-tert. -amylat,   Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole. 



   Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An-oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und   bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 

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   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen
Verbindungen in Form der freien Basen oder ih- rer Salze. Aus den Salzen können in an sich be- kannter Weise die freien Basen gewonnen wer- den. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch ver- wendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.

   B. der   Halogenwasserstoffsäuren,   Schwe- felsäure, Salpetersäure, Phorsphorsäure, Rhodan-   0 wasserstoffsäure,   Essigsäure, Propionsäure, Oxal- säure, Malonsure, Bernsteinsäure,   Apfelsäure,   Me-   thansulfonsäure, Xthansulfonsäure,   Oxyäthan- sulfonsäure,   Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder   von therapeutisch wirksamen Säuren.   s   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen wer- den. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von ! einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arznei- mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präpara- te, Verwendung finden, welche sie oder ihre   Sai-   ze in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topicale Applikation geeigneten, phar- mazeutischen, organischen oder anorganischen, fe- sten oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in
Frage, die mit der neuen Verbindung nicht rea- gieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle,
Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arz- neimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cre- men oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspen- sionen oder Emulisonen vorliegen.

   Gegebenen- falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,     Stalbiliserungs-,  
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verände- rung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Cel- siusgraden angegeben. 
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 gelöst in 10 ml Dioxan, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reaktionsmischung für 2 Stunden bei 700 gehalten, dann nach Zugabe von Tierkohle heiss filtriert, eingedampft und der Rückstand in   100 ml Äther   aufgenommen. 



     Der Xtherextrakt   wird mit wässeriger Salzsäure ausgezogen, die wässerige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extra- hiert. Der mit Magnesiumsulfat getrocknete Aus zug wird eingedampft und das zurückbleibend rohe   l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-ben   zyl)-5, 6-dimethylbenzimidazol im Kugelrohr bs   180-1900 und 0, 01   Torr als dickflüssiges öl de stilliert. Durch Lösen in der berechneten Meng wässeriger Salzsäure lässt sich eine wässerige Lö sung seines Hydrochlorids bereiten. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt berge stellt werden :
Eine Mischung aus 7, 86 g   p-Methyl-benzyl   cyanid, 3, 5 ml Äthanol und   100 ml ChloroforD   wird bei 00 mit trockenem Salzsäuregas gesättigt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelas sen, dann mit 6, 8 g   2-Amino-4, 5-dimethyl-anilil   versetzt und 12 Stunden am Rückfluss gekocht
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird   kräftij   mit 100 ml   l-n.   wässeriger   Ammoniaklösunl   durchgeschü'ttelt, die klare Chloroformschich wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrock net, eingedampft und der Rückstand aus Essig. ester umkristallisiert. Das so erhaltene   2- (p-Me   thyl-benzyl)-5, 6- dimethyl-benzimidazol zeig F. 200". 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Verfahren neuer Benzimid. azole der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nie-   der-tert. -aminogruppe, R1   einen Niederalkylrest und   R   Wasserstoff oder einen Niederalkylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   2- (p-Alkylbenzyl) -S-niederal-     kyl-oder-5, 6-di-niederailkyl-benzimidazol mit    einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   HO-AR.'direkt   oder stufenweise umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und   R'   eine   Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert. 



  Aminogruppe   überführbaren   Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhalte- 
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Claims (1)

1. tionsfähigen funktionellen Derivate unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet wird. <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 logenid umsetzt. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Methylben- zyl)-5, 6-dimethyl-benzimidazol mit einem ss-Di- äthylamino-äthylhalogcnid umsetzt.