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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-tert.-Aminoalkyl-2-phenylamino-benzimidazolen der allgemeinen Formel :
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worin A einen Alkylenrest, insbesondere einen niederen Alkylenrest, wie Äthylen, und Reine Nieder- - tert.-aminogruppe, z.
B. eine Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, wie eine Piperidin-, Piperazino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogrup- pe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, deren Niederalkylreste 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, und worin 1\ und R, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy, die Nitrogruppe oder Halogen bedeuten und für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Alkyl, Aralkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Benzyl, Carboäthoxymethyl, oder insbesondere für einen Acylrest, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Carbalkoxy, steht, und von ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen sind sehr gut analgetisch wirksam und hemmen polysynaptische Reflexe ; sie können dementsprechend als Analgetika und Muskelrelaxantia Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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worin die angegebene Bedeutung hat, R einen Acylrest, insbesondere Niederalkanoyl, oder einen Ben-
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Die neuen. Benzimidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Eine Verfahrensweise besteht darin, dass man in diel-Stellung von2-Phenylamino-benzimidazolen insbesondere von2-N-Acyl- oder 2-N-Benzyl-phenylamino-benzimidazolen direkt oder stufenweise einen Aminoalkylrest einfahrt. So kann man ein 2-Phenylamino-benzimidazol mit einem. reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-RI 9 vorzugsweise eines solchen, dessen Aminogruppe in der angegebenen Weise substituiert ist, umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und R'eine tertiäre Aminogruppe, oder einen in eine solche überführbaren Rest, z.
B. eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die Aminogruppe überführbaren Rest, diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln vorgenommen, insbesondere solcher, die. mit den Benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B.
Natriumamid, Na- triumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd, oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdiinnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
In den Verfahrensprodukten kann eine sekundäre Aminogruppe in 2-Stellung alkyliert, aralkyliert, acyliert oder carbalkoxyliert werden. Es können auch Substituenten in den Phenylresten durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Niederalkoxygruppe oder eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe und diese in ein Halogenatom übergeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können durch Umsetzung mit anorganischen Basen die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphoisäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Lysin, Leucin, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen..
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auchnochande- re therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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setzte Base wird in Chloroform aufgenommen, mit Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- net und eingedampft. Der Rückstand gibt aus Äther reines 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methoxy-phenyl- - amino) -benzimidazol vom F. 116-117 .
11,7 g l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-phenyl-amino)-benzimidazol werden in 50 cm$Pro- i pionsäure mit 6,75 g Propionsäureanhydrid 6 Stunden auf 1200 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dar-
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und mit Chloroform extrahiert. Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und das erhaltenel- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-- [N- (p-methoxy' - phenyl)-N-propionyl-amino]-benzimidazol der Formel
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vom F. 105-106 ins Hydrochlorid vom F. 224-2250 übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2- (p-Methoxy-phenyl-amino)-benzimidazol kann wie folgt hergestellt werden : 32, 4 g o-Phenylendiamin und 81, 6 g S-Methyl-sym-di- (p-methoxy-phenyl)-isothioharnstoff werden während 15 Stunden auf 160 erhitzt, wobei Methylmercaptan entweicht. Durch Kristallisation des Reaktionsgemisches aus Aceton wird 2- (p-Methoxy-phenyl-amino)-benzimidazol vom F. 177-1780 erhalten.
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: 5, 62rührt. Darauf wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert und wieder mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt.
Die freigesetzte Base wird in Chloroform aufgenommen, mit Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- [N- (p-Methoxy-phenyl)-N-acetyl-amino]-benzimidazol kann wie folgt hergestellt werden :
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Eisessig 14 Stunden gekocht, im Vakuum eingeengt, mit Äther verdünnt und abgenutscht. Das erhaltene Acetylderivat zeigt F. 173-1750.