AT268240B - Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   N-Methyl-N-benzyl-propargylamine   und ihrer Säureadditionssalze 
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 additionssalze. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin A obige Bedeutung besitzt, methyliert und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt bzw. aus solchen freimacht. 



   Die praktische Ausführung des Verfahrens wird im folgenden näher erläutert :
Als Ausgangsprodukt der Formel II verwendet man beispielsweise   5- (N-Propargyl-aminomethyl)-     - indan.    



   Zur Methylierung kann man die Verbindung II in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Me-   thyljodid, -bromid oder -chlorid   oder mit einem andern reaktionsfähigen Ester des Methanols umsetzen. Die Reaktion verläuft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur und dauert einige, z. B. 5, Stunden. 



  Als säurebindendes Mittel verwendet man z. B. Pottasche, eine tertiäre organische Base, wie Trimethylamin, oder aber ein zweites Mol der zu methylierenden Verbindung II. 



   Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produkte können auf übliche Weise aus dem Reaktions- 

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 gemisch isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Destillation, Adsorptionschromatographie und/oder Salzbildung. Setzt man als Ausgangsprodukt der Formel II, worin A für die Tri-oder Tetramethylenkette steht, ein Gemisch der beiden jeweils möglichen Stellungsisomeren ein, 
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 fraktionierte Kristallisation der Hydrogenmaleinate aufgetrennt werden kann. 



   Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie stellen bei
Raumtemperatur ölige, farblose bis hellgelbe Basen dar, die in Wasser wenig, in den meisten organi- schen Lösungsmitteln dagegen leicht löslich sind. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie   beständige,   meist schön kristallisierte Salze, welche ebenfalls von der Erfindung umfasst werden. Bei- spiele dieser Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder die Methansulfonate, Äthan- sulfonate, p-Toluolsulfonate, Succinate, Hydrogenmaleinate, Fumarate, Malate, Tartrate, Benzoate,
Hexahydrobenzoate usw. 



   Die neuen Verbindungen entfalten am hypertonen Versuchstier (Grollmann-Ratte) eine blutdruck- senkende Wirkung. Sie unterdrücken die durch Guanethidin   [N- (2-Guanidinoäthyl)-octahydro-l-azocin]   erzeugte initiale pressorische Wirkung (Sympathomimetischer Effekt), d. h. sie hemmen die Freisetzung sympathischer Überträgerstoffe (z. B. Noradrenalin). Ferner besitzen sie eine starke Hemmwirkung auf die Monoaminoxydase in vivo und in vitro und sind Antagonisten zentraler, insbesondere der krampfför- dernden und depressiven Effekte des Reserpins. Im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit weisen sie eine ge- ringe Toxizität auf. 



   Die neuen Verbindungen können deshalb zur Therapie der Hypertonie und pectanginöser Zustände verwendet werden, eignen sich aber auch zur medikamentösen Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Formenkreises. Die mittlere Tagesdosis kann 10 bis 200 mg betragen. 



   Als Heilmittel können sie-vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträgli- chen Säureadditionssalze - allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale
Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet ; man ver- wendet beispielsweise für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für In- jektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. 



   Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lö- sungsvermittler,   Süss- und   Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. 



   Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können beispielsweise folgender- massen hergestellt werden :
Man setzt Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin A die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Propargylbromid um. Die entstandenen Gemische der Verbindungen der Formel II und der entsprechenden Bis- (propargyl)-Derivate können   z. B.   durch Adsorptionschromatographie in ihre Bestandteile zerlegt werden. 



   Die Aminomethylderivate der Formel III ihrerseits können, je nach der Bedeutung von A, folgendermassen hergestellt werden :
1. Benzofuran-Derivate (A   =-CH   =   GH - 0 -) :  
Man reduziert 4-, 5-,   6- oder 7 -Nitro-benzo [b] furan durch Hydrierung über Raney-Nickel zu den   entsprechenden Aminoverbindungen, diazotiert diese und setzt die Diazoniumsalze mit Kupfer (I) cyanid nach Sandmeyer zu den Cyanobenzo   [b]   furanen um. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Dioxan oder Tetrahydrofuran erhält man Aminomethylbenzo   [b]   furane. 



   2. Indan- und Tetralin-Derivate (A =   Tri-oder Tetramethylenkette) :  
Indan bzw. Tetralin wird mit Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure in einem Gemisch von Eisessig und konzentrierter Phosphor-oder Schwefelsäure erhitzt, wobei Chlormethylindane bzw. -tetralin (als Gemisch der beiden Stellungsisomeren) entstehen. Diese erhitzt man in verdünnter Essig- oder Propionsäure mit Hexamethylentetramin, wobei die entsprechenden Formylverbindungen entstehen ; Umset- 

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 zung der Formylverbindungen mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumacetat, liefert die entsprechenden Oxime, welche zu Aminomethyl-Derivaten reduziert werden können,   z.

   B.   mittels Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther, Dioxan usw., durch Hydrierung über Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator, vorzugsweise Platin, oder mit Natrium in einem niederen Alkanol. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. 



    Beispiel l : 5- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan :   
20 g 5   (N-Propargyl-aminomethyl)-indan   werden in   50 cm3   Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 7, 1 g Methyljodid in   50 cms Methylenchlorid   versetzt. Man rührt anschliessend 5 h bei Raumtemperatur, fällt dann durch Zugabe von Äther das nicht umgesetzte   5- (N-Propargyl-aminomethyl)-indan   als Hydrojodid aus und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Man erhält das   5- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan   als hellgelbes Öl vom Kp. 100 bis 1050/0, 01 mm Hg. 



  Sein Bimaleinat kristallisiert aus Methanol/Essigester in Prismen vom Fp. 112 bis 1130. 



   Das Ausgangsprodukt kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden :   Indan-5-aldehyd   wird mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Natriumacetat zum Indan-5-aldehyd-oxim (Kp. 110 bis 1150/0, 01 mm Hg) umgesetzt, das man anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran zu 5-Aminomethyl-indan reduziert (Kp. 100 bis 1050 pro 0,01 mm Hg). 



   Zu einer Lösung von 16,2 g   5-Aminomethyl-indan   in 50 cms Methylenchlorid wird eine Lösung von 6,45 g Propargyl-bromid in 25 cms Methylenchlorid zugetropft. Man lässt 4 h bei Raumtemperatur rühren, fällt dann durch Zugabe von Äther das nicht umgesetzte   5-Aminomethyl-indan   als Hydrobromid aus, filtriert und dampft das Filtrat ein. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Chloroform erhält man das   5- (N-Propargyl-aminomethyl)-indan   als gelbliches Öl vom Siedepunkt 105 bis   1100/0, 1   mm Hg. 



   Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden :   Beispiel 2 : 4- (N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl)-indan :   
Hellgelbes Öl vom Kp. 98 bis 106/0,01 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Fp. des Methansulfonates 163 bis 1650 (Prismen aus Essigester). 
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 Fp. des Hydrochlorids 197 bis 1980 (feine Nädelchen aus Essigester). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine der allgemeinen Formel EMI3.2 worin A eine Tri- oderTetramethylenkette oder den Rest - CH-O- bedeutet, und ihrer Säure- EMI3.3 EMI3.4 worin A obige Bedeutung besitzt, methyliert und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt bzw. aus solchen freimacht. <Desc/Clms Page number 4>

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il 5- (N-Propargyl-aminomethyl)-indan verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II 4- (N-Propargyl-aminomethyl)-indan verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II 2-(N-Propargyl-aminomethyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalin verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man alsAusgangsverbindung der allgemeinen Formel II 6- (N-Propargyl-aminomethyl)-benzo [b] furan verwendet.