DE679281C - Verfahren zur Darstellung von Piperidinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Piperidinverbindungen Arylacetonitrile von der Art des Benzylcyanids sind bisher noch nicht zum Aufbau von Piperidinverbindungen verwendet worden.
• Es wurde gefunden, daß Arylacetonitrile mit unbesetzter Methylengruppe sich dadurch in sehr glatter Weise in Piperidinverbindungen überführen lassen, daß man sie mit Aminen der Formel in- welcher X und Y je eine ß-Halogenalkylgruppe und R einen Aryl-, Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, in Anwesenheit eines die Abspaltung von Halogenwasserstoff bewirkenden Mittels kondensiert.
• Beispielsweise erhält man durch Kondensation von Benzylcyanid mit Methyldi-(ß-chloräthyl)-amin in Gegenwart von Natrium oder aktiven Natriumverbindungen, wie Natriumamid, Phen.ylnatrium usw., in guter Ausbeute das i-Methyl-q.-phenylpiperidinq.-carbonsäurenitril.
• Die nach diesem Verfahren erhaltenen Piperidincarbonsäurenitrile lassen sich leicht in die zugehörigen Säuren und Ester überführen.
• Die neuen Verbindungen sind teilweise als solche Heilmittel, teilweise sollen sie zum Aufbau neuer Heilmittel verwendet werden. ' Beispiel i i-Methyl-q.-phenylpiperidinq.-carbonsäure 156 Gewichtsteile Methyldi-(ß-chloräthyl)-amin (bereitet aus Diäthanolmethylamin mittels Thionylchlorid), 117 Gewichtsteile Benzylcyanid und 6oo Gewichtsteile Toluol werden zusammen unter Rühren und Kühlurig mit insgesamt 8o Gewichtsteilen fein pulverisiertes Natriumamid in Anteilen von je etwa 1/5 der Gesamtmenge versetzt. Die Umsetzung beginnt sofort bei Zimmertemperatur. Man hält die Temperatur des Gemisches zwischen 3o bis 4o°; wenn keine Selbsterwärmung mehr auftritt, wird ein weiterer Anteil des Natriumamids eingetragen, der sich dann' jedesmal wieder unter Freiwerden von viel. Reaktionswärme und gasförmig entweichendem Ammoniak umsetzt. Darauf wird das Gemisch langsam bis zum Sieden des Toluols erhitzt und etwa i Stunde unter Rückfluß gekocht: Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Ausschütteln mit Wasser abgetrennt. Die Toluollösung wird darauf mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus den salzsauren Auszügen wird die basische Substanz mit Natronlauge als Öl abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach Trocknung der abgetrennten Ätherlösung über Kaliumcarbonat wird destilliert. Unter 4,5 mm Druck siedet das 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril als farbloses 01 bei etwa 148° (unter 6 mm bei etwa 158°). Nach dem Erkalten erstarrt das Destillat völlig zu einer kristallinischen Masse; Erstarrungspunkt 53°. Die Ausbeute beträgt etwa 135 Gewichtsteile, d. i.
• der Theorie. Das Hydrochlorid des Nitrils kristallisiert aus Isopropylalkohol in färblosen Kristallen, die in Wasser leicht löslich sind und bei 221 bis 2ä2° schmelzen. Das Nitril läßt sich am besten mit methylalkoholischem Kaliumhydroxyd durch Erhitzen unterDrück auf 19o bis 2oo° verseifen. Nach Verdampfen des Methylalkohols wird das Salz in Wasser aufgenommen und die amphotere 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in der Wärme durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, bis gerade die phenolphthaleinalkali:sche Reaktion der Lösung verschwunden ist, als farbloses, grob kristallinisches Pulver ausgefällt. Auf dem Wasserbad getrocknet enthält die Säure noch 1 Mol. Kristallwasser, das erst bei höherer Temperatur abgegeben wird. Die Säure schmilzt bei 299° unter Zersetzung. Sie läßt sich aus Wasser gut umkristallisieren; die Lösung reagiert lackmusneutral. Die Säure ist leicht löslich in Natronlauge und verdünnter Salzsäure, weniger leicht in Natriumcarbonatlösüng. Aus alkalischer Lösung ist sie mit CO, ausfallbar. 1-Methyl-4-pbenylpiperidin-4-carbonsäurechloridhydrochlorid läßt sich aus der Säure durch Auflösen in Thionylchlorid und Abdestillieren des Überschusses leicht als farbloses Kristallpulver erhalten, das sich, über 13o° erhitzt, langsam zersetzt.
• Durch Auflösen des Säürechloridhydrochlorids in Alkoholen und Aminen entstehen in guter Ausbeute Säureabkömmlinge, von denen folgende erwähnt seien: Methylester: Hydrochlorid, aus Aceton krist., farblose Kristalle, F. 2o2 °, unter Zersetzung.
• -: Äthylester: Base, farblose, strahlig kristallinische Masse, F. 30°, Kps 147°. Hydrofarbloses Kristallpulver, F. 187 bis '"i88°.
• Butylester: Hydrochlorid, aus Essigester krist., farblose Kristalle, F. 161 bis I62°. Benzylester: Hydrochlorid, aus Wasser; kristallwasserhaltig. Farblose Kristalle, F.172 bis 173°.
• Diäthylamid: Base, Öl, Kp,4 18o bis 183'. Hydrochlorid, aus Essigester krist., F. 18o bis 18a°.
• Beispiel 2 i-Benzyl-4-ph,enylpiperidin-4-cärbonsäure Zur Darstellung des benötigten Benzyldi-(ß-chloräthyl)-amins wird Diäthanolamin mit Benzylchlorid zum Diäthänolbenzylamin umgesetzt; einer viscosen Flüssigkeit; die bei 4 bis 5 mm zwischen 18o und 19o° siedet. Diese reagiert mit überschüssigem Thionylchlorid unter Ersatz der beiden Hydroxyle durch Chlor. Die Base wird durch Natronlauge unter Kühlung in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen, über K. C: O3 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, zuletzt im Vakuum. Die Base hinterbleibt als schwach bräunlich gefärbtes Öl.
• 117 Gewichtsteile Benzylcyanid, 232 Gewichtsteile Benzyldi-(ß-chloräthyl)-amin und 6oo Gewichtsteile Toluol werden unter Rühren und Kühlung mit Eis nach und nach mit 8o Gewichtsteilen fein pulverisiertem Natriumamid so versetzt, daß sich die Temperatur während des Eintragens zwischen 35 und 50° hält. Darauf erwärmt man langsam bis zum Sieden und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird mit der erforderlichen Menge verdünnter Salzsäure geschüttelt, bis kongosaure Reaktion bestehen bleibt. Man erhält einen dicken Kristallbrei, der auf breitem Filter abgesaugt und abgepreßt wird. Das Produkt wird dann ohne weiteres aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält das 1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-cärbonsäurenitrilhydrochlorid in farblosen Nadeln in einer Ausbeute von etwa 18o Gewichtsteilen. Der Schmelzpunkt beträgt 259 bis 26o°, auch nach weiterem Umkristallisieren aus Wasser, von dem etwa 3o Teile auf i Teil Salz zum Lösen bei Siedehitze erforderlich sind. Das freie i -Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril zeigt, aus der heißen wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit Natriumcarbonat gefällt, F.75 bis 76°. Seine Verseifüng zur Säure erfolgt am besten mit methylalkoholischer Lauge unter Druck bei 19o bis 20ö°. Die i-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure ist ein farbloses Kristallpulver, F. 285 bis 286°, leicht löslich in verdünnter Salzsäure, mäßig löslich in überschüssiger verdünnter Essigsäure, mäßig löslich in Ammoniak. Das Säurechloridhydrochlorid entsteht leicht beim Auflösen der Säure in Thionylchlorid und Verdampfen des Überschusses. Es ist ein farbloses Kristallpulver. Dieses liefert mit Äthylalkohol das Äthylesterhydrochlori@d in Nadeln aus Alkohol, F. 236 °, unter Zersetzung, mäßig löslich in kaltem, ziemlich löslich in heißem Wasser. Die Base, aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit Natriumcarbonat gefällt, ist ein farbloses Kristallpulver, F. 73 bis 740. Beispiel 3 i -M:ethyl-4- (p-m,ethoxyph,enyl)-piperidin-4-carbonsäurenitril Methyldi-(ß-bromäthyl)-amin läßt sich aus Methyldi-(ß-oxyäthyl)-aminhydrobromid durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei erhöhter Temperatur herstellen. Das Salz wird in Wasser gelöst; unter guter Kühlung wird mit Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und in Toluol aufgenommen. Die über Kaliumcarbonat getro,ckrnete Toluollösltng, ienthaltend 123 Gewichtsteile Methyldi-((3-bromäthyl)-amin in 5oo Gewichtsteilen Toluol, wird mit 73 Gewichtsteilen 4-Methoxybenzylcyanid versetzt. Dann werden 42 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid in Anteilen von etwa 5 g nach und nach unter Rühren und Kühlung zugesetzt, so daß die Temperatur sich zwischen 40 und 5o0 hält. Hierauf wird das Gemisch langsam bis zum Sieden erwärmt und unter Rückfluß bis zum Aufhören der Ammoniakspaltung gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i. Das Nitril geht bei 5 mm Druck zwischen 182 und 1850 als fast farbloses Öl über, das rasch und vollständig erstarrt. Die Ausbeute ist nicht ganz so günstig, als wenn man statt der 123 Gewichtsteile Methyldi-(ß-bromäthyl)-amin 78 Gewichtsteile Methyldi-(ß-chloräthyl)-amin nimmt und im übrigen genau so verfährt (63 °/o der Theorie).
• Beispiel 4 i,3, 5-Trimethyl-4-ph,enylpiperidin-4-carbonsäurenitril Propylenoxyd gibt, mit wässeriger Methylaminlösung umgesetzt, neben etwas Methyl-(ß-oxypropyl)-amin, das bei 149 bis 1520 unter gewöhnlichem Druck siedet, zur Hauptsache Methyldi - (ß - oxypropyl) - amin vom Kp, io2 bis 1o3°, eine farblose Flüssigkeit. Durch Umsetzung mit Thionylchlorid entsteht daraus das Methyldi-(ß-chlorpropyl)-aminhydrochlorid. Dieses wird in Wasser gelöst, durch Umsetzung mit Natronlauge unter guter Kühlung wird die Base in Freiheit gesetzt. Man nimmt sie in Toluol auf, trocknet die abgetrennte Toluollösung über Kaliumcarbonat und verwendet für die weitere Umsetzung eine solche Lösung, die in 5oo Gewichtsteilen Toluol 184 Gewichtsteile Methyldi- (ß-chlorpropyl) -amin enthält. Nach Zugabe von ii7 Gewichtsteilen Benzylcyanid werden unter Rühren und Kühlung bei 35 bis 4o0 insgesamt 84 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid eingetragen. Dann wird das Gemisch langsam bis zum Kochen erhitzt und 2 Stünden unter Rückfluß siedend gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i. Das 1, 3, 5-Trimethyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril siedet unter 6 mm Druck bei etwa 1570. Es ist ein schwach gelbliches Öl. Die Ausbeute beträgt 9o Gewichtsteile. Die Verseifung des Nitrils zur Carbonsäure, z. B. mit methylalkoholischer Kalilauge durch Erhitzen auf 2oo0, geht schwerer und langsamer als bei dem Nitril des Beispiels i vor sich. Die erhaltene 1, 3, 5-Trimethyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure kristallisiert aus Wasser .in feinen weißen Nadeln, deren F. bei 2910 liegt (unter Zersetzung).
• Beispiel 5 i-Methyl-3,5-dim@ethoxymethyl-4-phenylpiperi,din-4-carbonsäu,renitril Methyl di - (y - lnethoxy - ß - oxypropyl)- amin wird durch Umsetzung von Epimethylin (3-Methoxypropylenoxyd) mit wässeriger Methylaminlösung gewonnen. Farblose Flüssigkeit, Kp" 16o bis 1630. Sein Hydrochlorid gibt mit Thionylchlorid Methyldi-(y-methoxyß-chlorpropyl)-amin, das als Base ein schwach bräunliches Öl darstellt. ii9 Gewichtsteile Methyldi- (y-methoxy-ß-chlorpropyl)-amin, 58 Gewichtsteile Benzylcyanid und 3oo Gewichtsteile Toluol werden mit 42 Gewichtsteilen Natriumamid wie in Beispiel i verarbeitet. Erhalten werden 32 Gewichtsteile Nitril vom Kp, 185 bis 1950 (zur Hauptsache igo0) als gelbliches Öl. Beispiel 6 i-Methyl-4-naphthyl-a-pip-eridin-4-carbonsäurenitril Aus 167 Gewichtsteilen Naphthyl-(i)-acetonitril, 156 Gewichtsteilen M.ethyldi-(ß-chloräthyl)-aminund 5oo G:ewichts.teilen Toluol werden durch Behandlung mit 84 Gewichtsteilen Natriumamid und bei derselben Aufarbeitung, wie sie in Beispiel i beschrieben ist, 5 o % der Theorie an i-Methyl-4-naphthyl-a-pip,eridin-4-carbonsäurenitril erhalten, das bei 3 mm um 2020 siedet und, aus Cyclohexan umkristallisiert, farblose Kristalle vom F. 112 bis 113° bildet. Beispiel 7 i, 4-Bisphenylpiperidin-4-carbonsäure 2r8 Gewichtsteile N, N-Di-(ß-chloräthyl)-anilin und 117 Gewichtsteile Benzylcyanid werden, verdünnt mit 5oo Gewichtsteilen To-1uol, mit 8o Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumamid in gleicher Weise, wie es im Beispiel :2 beschrieben ist, umgesetzt. Das bei dem darauffolgenden Behandeln mit verdünnter Salzsäure ausfällende i, 4-Bisphenylpiperidin-4-carbonsäurenitrilhydrochlorid ist nach dem Absaugen und Auswaschen mit Methylalkohol sofort rein (Ausbeute 2/3 der theoretischen). Es bildet ein farbloses Kristallpulver vom F. 232 bis 234°. Beim Erwärmen mit Wasser tritt zum großen Teil hydrolitischer Zerfall ein, indem unlösliche Base sich abscheidet. Die Base, aus der heißen, wässerigen Lösung mit Ammoniak völlig abgeschieden, wird rasch fest, sie schmilzt bei 96 bis 97° auch nach dem UmkrIstallisieren aus Methylalkohol, aus dem man sie in dicken, farblosen Nadeln erhält.
• Die Verseifung des Nitrils zur Säure läßt sich mit 7o°/oiger Schwefelsäure bei 14o bis i5o° ausführen. Die Säure ist ein feines, farbloses Kristallpulver vom F. 22o bis 22i°, das in Wasser völlig unlöslich ist. Das Säure-Chloridhydrochlorid, aus der Säure in Benzolsuspension mit Phosphorpentachlorid erhalten, ist ein farbloses Kristallpulver. Mit ß-Diäthylaminoäthanöl umgesetzt, liefert es das i, 4-Bisphenylpiperidin-4-carbonsäure-ß-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid, ein in Wasser ziemlich leicht lösliches, farbloses Kristallpulver vom F. z79°.
• Durch Umsetzung des i, 4-Bisphenylpiperidin-4-carbonsäurechloridhydrochlorids mit i -Amino-2-diäthylaminoäthan erhält man i, 4-Bisphenylpiperidin-4-carbonsäure-2'-diäthylaminoäthylamid, dessen Monohydrochlorid ein farbloses Kristallpulver ist, das bei 2o3 bis 2o4° schmilzt und in Wasser ziemlich leicht löslich ist. Beispiel 8 i-Cyclohexyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure N; N-Di-(ß-oxyäthyl)-N-cyclohexylamin wird aus Cyclohexylamin durch Umsetzung mit 2 Mol. Äthylenchlorhydrin und Natronlauge hergestellt. Es siedet bei 3 mm um i5o° und ist ein farb- und fast geruchloses Öl. Mit Thionylchlorid erhält man daraus N, N-Di-(ß-chloräthyl) -cyclohexylaminhydrochlorid, ein farbloses Kristallpulver, das, in Wasser gelöst, mit Natronlauge die ölige freie Base gibt, die in.üblicher Weise abgeschieden und isoliert wird.
• 22q. Gewichtsteile des so erhaltenen N, N-Di- (ß-chloräthyl)-cyclohexylamins, 117 Gewichtsteile Benzylcyanid, 5oo Gewichtsteile Toluol werden mit 117 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumamid, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt: Nach dem Durchschütteln mit verdünnter Salzsäure entsteht ein Kristallbrei, der abgesaugt, mit Äther gewaschen, ausgepreßt und aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Das i -Cyclohexyl-4-phenylpiperidin-4- carbonsäürenitrilhydrochlorid ist nun rein. Ausbeute 61 °/o der Theorie. Farblose Kristalle, Zersetzungspunkt 303 bis 3o4°. Es läßt sich aus Wasser gut umkristallisieren. Die Nitrilbase bildet farblose Kristalle vom F. 99 bis ioö°; sie ist leicht löslich in Alkohol, Äther, Benzin, Aceton, umkristallisierbar aus Methylalkohol. Die durch Verseifung des Nitrils in üblicher Weise erhaltene freie i-Cyclöhexyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure ist ein farbloses Kristallpulver, das um 358° unter Zersetzung schmilzt: Der Äthylester zeigt F. 61 bis 62°; sein Hydrochlorid F. 2z3° (unter Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Piperidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, .daß man Arylacetonitrile mit unbesetzter Methylengruppe mit Aminen der Formel in welcher X und Y je eine ß-Halogenalkylgruppe und R einen Aryl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, in Anwesenheit eines die Abspaltung von Halogenwasserstoff bewirkenden Mittels kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Piperidincarbonsäurenitrile in die zugehörigen Säuren oder deren Ester bzw: Amide überführt.