DE1470180B1 - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten - Google Patents

Description

Das Ben/iniida/ol und seine Derivate können bekanntlich /. B. aus o-Phenylendiamin oder o-Nitroiinilin bzw. deren Derivaten hergestellt werden. Nach bekannten Verfahren (deutsches Patent 178 299; Phillips, Journal of the Chemical Society, London [1931J, S. 1143 bis 1153; Jap. P. 4728 [1952]) werden Verbindungen von o-Nitroanilin- bzw. o-DinitrobenzoItyp in der Gegenwart von organischen Säuren derart reduziert, daß schon im Verlaufe dieser Reduktion acylierte o-Nitroanilinverbindungen bzw. durch deren weitere Reduktion die entsprechenden o-Phenylendiaminverbindungen entstehen, welche dann ohne Isolierung des Acylderivats, durch einen unter geeigneten Bedingungen durchgeführten Ringschluß direkt das gewünschte Benzimidazolderivat ergeben. Auf diese Weise können die Reduktion, die Acylierung und die Bildung des anellierten Imidazolringes in einer einzigen Operation durchgeführt werden.

Dieses Verfahren gibt nach den Literaturangaben gute Ausbeuten, die etwa bis zu 85",, erreichen.

Das oben beschriebene Verfahren ermöglicht zwar die Herstellung der gewünschten Produkte in einem einzigen Reaktionsschritt, es zeigt aber den wesentlichen Nachteil, daß das Produkt besonders wenn die Reaktion mit Hilfe eines Metalls als Reduktionsmittel durchgeführt wird nur auf ziemlich komplizierte Weise isoliert werden kann und gewöhnlich noch gesondert gereinigt werden muß.

Es ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten bekannt, bei welchem von o-Phenylendiaminderivaten ausgegangen wird; diese werden unter Ringschluß mit Säureamiden umgesetzt, wobei das Kohlenstoffatom der Säureamidgruppe in die 2-Stellung des Benzimidazolringsystems eingebaut wird und der übrige Teil des Säureamidmoleküls den in der 2-Stellung befindlichen Substituenten des Produkts bildet. Hs ist auch eine Abänderung dieses Verfahrens zur Herstellung von 2-unsubstituierten Benzimidazolderivaten bekannt, nach welcher das o-Phenylendiaminderivat nicht mit Formamid,

ίο sondern mit Ameisensäure kondensiert wird. Auf diese Weise kann z. B. durch die Kondensation von o-Phenylendiamin mit Ameisensäure Benzimidazol (Organic Syntheses Coll. Vol.11 [1943], S. 65) und durch die Kondensation von 4,5-Dimethyl- 1,2-diaminoben/ol

is mit Ameisensäure 5.6-Dimet hy 1-benzimidazol (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71 [1949]. S. 2951) hergestellt werden. Durch diese Methoden können die gewünschten Benzimidazolderivate in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhalten

jo werden, es ist aber ein schwerwiegender Nachteil, daß die als Ausgangsstoffe erforderlichen o-Phenylendiaminderivate bzw. deren Salze verhältnismäßig schwierig in der gewünschten Reinheit herstellbar sind, da diese Verbindungen sich in Wasser sehr gut lösen und deshalb schwer von den im Laufe der Reaktion gebildeten Nebenprodukten getrennt werden können. Diese Schwierigkeiten werden noch durch die geringe Stabilität der erwähnten Ausgangsprodukte gesteigert.

Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I

R₂

in der R₁ bis R₁ Wasserstoff- oder Halogenamine oder beliebige einwertige substituierende Gruppen bedeuten, wobei zwei solche Substituenten gegebenenfalls 4s zusammen auch einen weiteren Ring bilden können, in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten hergestellt werden können, indem man o-disubstituierte Benzolderivate der allgemeinen Formel II

5°

R,

-NX, -NX,

in der R₁ bis R₄ die obige Bedeutung besitzen, NX, und NX, Amino-, Acylamino-, Hydroxylamino-, Nitroso- oder Nitrogruppen bedeuten, wobei diese zwei Substituenten gleich oder verschieden sein können, mindestens einer der beiden aber in jedem Fall mindestens ein am Stickstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthält, in Gegenwart eines Überschusses von Formamid und einer katalytischen Menge von Amnioniumformiat bei Temperaturen

dO zwischen 120 und 200 C mit einem in 20 bis 30" „ der stöchiometrischen Menge angewendeten Alkalihydrogensulfit oder Alkalidithionit reduziert.

Das Formamid dient nicht nur als Reaktionsmedium und als der das in der 2-Stellung befindliche Kohlenstoffatom des Benzimidazolringes liefernde Reaktionspartner, sondern übernimmt auch die Funktion des Reduktionsmittels, wenn die Reaktion mit einer katalytischen Menge von Alkalihydrogensulfit oder Alkalidithionit in Gang gesetzt wird. Als katalytische Menge des Reduktionsmittels wird hier 15 bis 30",, der stöchiomelrisch erforderlichen Menge verstanden. Auf diese Weise kann also durch Erhitzen einer Verbindung der Formel I mit einem Überschuß von Formamid bei einer Temperatur zwischen 120 und 200 C in Gegenwart einer katalytischen Menge von z. B. NaIISO,, zweckmäßig unter Zusatz einer kleinen Menge von Amnioniumformiat, das entsprechende, in der 2-Stellung unsubstituierte Benzimidazolderivat unmittelbar, mit sehr guter Ausbeute, in einfacher Weise erhalten werden.

Als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens können beliebige, in den Bereich der allgemeinen Formel II fallende Verbindungen, besonders aber o-Dinitrobenzol. o-Nitroanilin und deren im Ring substituierte Derivate angewendet werden.

ORIGINAL INSPECTED

Das nach Beendigung der Reaktion meistens in kristalliner form erhaltene Reaklionsprodukt kann durch einfaches Filtrieren isoliert werden. Man kann aber auch derart vorgehen, daß man den Überschuß des Formamids durch Destillation entfernt, den Rückstand in verdünnten Mineralsäuren aufnimmt und die Beispiel 2 5,6-Dimethylbenzimidazol

20g l,2-Dimethy]-4-amino-5-nitrobenzol. 20 g Ammoniumformiat und 180 g Formamid werden in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben

_osung gegebenen a s nach Behände η mit aktiver KoWe und nach Filtrieren bis zur schwach alkalischen Reaktion mit einer anorganischen Base versetzt und abkühlt: die in kristalliner Form erhaltene ic Ben/imidazolbase kann dann ebenfalls durch Filtrieren isoliert weiden. Man kann das Reaktionsgemisch nach der Reduktion auch derart aufarbeiten, daß man dem noch warmen Reaktionsgemisch unmittelbar eine derartige Menge warmer, verdünnter Mineralsäure μ zusetzt, daß eine noch schwach saure Lösung entstehen soll, welche dann, gegebenenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle heiß filtriert und schwach alkalisch gestellt wird. Beim Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Form von freier Base als kristalliner ιυ Niederschlag erhalten.

Die Ausbildung eines, an einen sechsgliedrigen Ring anellierten Imidazolringes aus anderen Ausgangsstoffen als o-Diaminoverbindungen mit Hilfe von Formamid wurde in der Literatur bisher nur im ^s Zusammenhang mit der Synthese von Purinderivaten erwähnt, wobei der Imidazolring an vollkommen hydrierte Heterocyclen (Hexahydropyrimidinderivate) anelliert wurde (vgl. Angewandte Chemie. Bd. 71 [1959]. S. 754 bis 756.) Wir haben im Laufe unserer jo Versuche ähnliche Reaktionen mit hydrierten Homoc)den. wie mit Cyclohexan-l^-dion-dioxim. durchzuführen versucht, aber ohne Erfolg. Um so überraschender war die Tatsache, welche auf Grund von Analogien überhaupt nicht erwartet werden konnte. daß der anellierte Imidazolring an in energetischer Hinsicht weitgehend verschiedenes Verhalten zeigenden aromatischen Ringen mit Hilfe von Formamid reduktiv aufgebaut werden konnte.

Außer den erzielbaren guten, bis zu 85" „ reichenden Ausbeuten zeigt das erfindungsgemäße Verfahren den weiteren wesentlichen Vorteil, daß die Produkte in den meisten Fällen in großer Reinheit, in einer zur Weiterverarbeitung unmittelbar geeigneten Qualität gewonnen werden, so daß sich die weiteren Reinigungsoperationen erübrigen.

Die verfahrensgemäße Umsetzung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 _S(J

Benzimidazol

5 g o-Nitroanilin, 45 g Formamid und 5 g Ammoniumformiat werden in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben erhitzt, und nach dem vollständigen Lösen bei etwa 100 bis 120 C werden in kleinen Portionen 2,25 g Natriumhydrogensulfit zugesetzt. Das Zufügen des Natriumhydrogensulfits dauert etwa 30 bis 45 Minuten: inzwischen wird die Temperatur auf 150 C erhöht, dann wird das Reak- '« tionsgemisch noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann das Formamid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter wäßriger Salzsäure gelöst und die Lösung schwach alkalisch gemacht. Die abgeschiedenen weißen bis schwachgelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,6 g Benzimidazol (61^0/„ der Theorie) erhalten. Schmp. 170 bis 172 C.

ils zUttl VOi/standigen Losen erwärmt, dann werden bei etwa 100 bis 120 C in kleinen Portionen 75 g Natriumhydrogensulfit zugesetzt und die Temperatur inzwischen langsam auf 150 C erhöht. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gekocht, dann in 2(K) ml heißes Wasser gegossen, die erhaltene wäßrige Lösung bis zum Sieden erhitzt, dann mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das noch heiße Filtrat wird bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 14.2 g 5.6-Benzimidazol (80.6",, der Theorie) in Form von nahezu weißen Nadeln erhalten. Schmp. 202 bis 204 C.

Beispiel 3 5,6-Dimeth) Ibenzimidazol

180 g Formamid werden in einen mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer versehenen Rundkolben mit 20 g Ammoniumformiat versetzt. Das Gemisch wird erwärmt, und bei 120 C werden 20 g l^-DimethyM-amino-S-nitrobenzoI und 9,5 g Natriumhydrogensulfit gleichzeitig in kleinen Portionen zugesetzt; inzwischen wird die Temperatur langsam bis auf etwa 140 C erhöht. Nach Beendigung der etwa 45 bis 60 Minuten dauernden Zugabe der genannten Stoffe ist die Reaktion schon beendet. Das Reaktionsgeinisch wird in 200 ml heißes Wasser gegossen; dem Wasser wird vorher so viel Salzsäure zugesetzt, daß die Lösung nach der Zugabe des Reaktionsgemisches noch schwach sauer bleiben soll. Die Lösung wird bis zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und mit verdünnter wäßriger Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 14,8 g 5.6-Dimethylbenzimidazol (84,6° _υ der Theorie) in Form von nahezu weißen Nadeln erhalten. Schmp. 203 bis 204 C.

Beispiel 4 5.6-Dimethylbenzimidazoi

In einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben werden 5 g l,2-Dimethyl-4-formylamino-5-nitrobenzol, 5 g Ammoniumformiat und 45 g Formamid bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann werden zunächst bei etwa 120 C unter langsamem weiterem Erwärmen in kleinen Portionen 3,2 g Natriumhydrogensulfit dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Temperatur des Ölbades wird inzwischen allmählich bis 150 C erhöht. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt; das Gemisch wird inzwischen schwach gelb. Das Gemisch wird dann in 50 ml heißes Wasser gegossen, welchem vorher so viel Salzsäure zugeset/t wird, daß die erhaltene Lösung schwach sauer bleiben soll Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im noch heißen Zustand mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Hs werden 3,06g 5.6-Dimelhylben/imida/ol (Sl.?",, der Theorie) erhalten. Schnip. 201 bis 203 C.

Beispiel 5
5.6-Dimcthylben/imida/ol

I-.in Gemisch aus 5.0 g 1.2-Dimethyl-4-amino-5-nitrobenzoI. 5.0 g Ammoniumformiat und 45 μ Formamid wird in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben bis /um vollständigen lösen erhitzt, dann werden, bei anfänglich etwa 120 C unter langsamem weiterem Krwürmen. in kleinen Portionen 3 g Natriumdithionit dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Temperatur des Ölbades wird auf 160 bis 170 C erhöht, dann wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in 50 ml heißes Wasser gegossen, die erhaltene Lösung /um Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das noch heiße I-'iltrat mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abiiltriert und getrocknet. Ks werden 3.4 g 5.6-Dimethylbenzimidazol (77.2" „ der Theorie) in. Form von nahezu weißen
Schmp 203 bis 204 C.

Kristallen erhalten.

Beispiel 6
5-Nitro-ben/imidazol

Das Gemisch aus 2 g 2.4-Dinitroanilin. 18 g Formamid und 2 g Ammoniumformiat wird in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben bei HK) bis 110 C bis zur völligen Auflösung erhitzt, dann wird das Gemisch portionsweise Init insgesamt 0.70 g Natriumbisullit versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zum schwachen Sieden auf 170 bis 180 C erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann in mit Salzsäure angesäuertes Wasser gegossen, mit Aktivkohle geklärt, filtriert, und das Filtrat wird schwach alkalisch gemacht. Nach Abtrennen des ausgefällten kristallinen Produkts werden 0.85 μ 5-Nitro-benzimida/ol (47.7" „ der Theorie) erhalten

IR-Absorptionsmaxiina: 3.25: 3.60: 6.60: ".45 R, 0.25 lan Silikagel-Dünnschicht: Chloroform
Methanol ^l): 11

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Ikn/imida/oldematen der allgemeinen Formel I

   R»

   Ra

   Il

   CH

   N-H

   in der R₁ bis R₄ Wasserstoff- oder Halogenalome oder beliebige einwertige substituierende Gruppen bedeuten, wobei zwei solche Substituenten gegebenenfalls zusammen auch einen weiteren Ring bilden können, d a d u r c h g e k e η η / c i c h η el. daß man o-disubstitiiietle Ben/olderi\ate der allgemeinen Formel Il

   R;

   NX₁
   NX,

   in der R₁ bis R₄ die obige Bedeutung besitzen. NX, und NX_: Amino-. Acylamino-. Hydroxylamino-. Nitroso- oder Nitrogruppen bedeuten, wobei diese zwei Substituenten gleich oder \crsdiiedcn sein können, mindestens einer der beiden aber in jedem 1 all mindestens ein an das Stickstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthält, in (iegenwarl eines Überschusses \on Formamid und einer kai.ily tischen Menge \on Amnioniinnfoi nn.ii. bei Temperaturen /wischen 12(1 und 2ι·ιι C nut einem in 2o bis 3o',, der siöchionicirischen Menge angewendeten Mk.ihhydrogensiiliit oder Mkalidithionit iedu/ien