DE1470341A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinen - Google Patents

Description

Sr. Karl Thoma© GmbH., Biberaoh / Riss

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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido-

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»4~d7«-pyrimidinen

Die E_rflndung betrifft Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimido^.A-dZ-pyrimiäinen der allgemeinen Formel _

Xt ο

Sf*

worin die Substltuenten A Wasserstoff oder jeweils zwei zusammen eine Doppelbindung, 1 bis 3 der Substituenten H₁ bis R, eine freie oder substiuierte Aminogruppe, ein Stickstoffatom, daa Glied eines gegebenenfalls substituierten hetero-

909827/1575 original in6PECTED

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oyolißchen Ringes let, freie oder substiuierte Hydra zino- oder Guanidinogruppen bedeuten, die übrigen 0 bis 2 der Reste R₁ bis R, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe bedeuten, wobei R₁ und R, auch Wasserstoff und R₁ oder R* auoh Halogen sein kann, und ihren Selzene

Die basisch substituierten Pyrimido/5,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, daß man Pyrimido^5,4-d7pyrimidine der Formel

II

worin R₁ bis R* die oben angeführte Bedeutung besitzen und R< eine freie oder substituierte Amlnogruppe, ein Stickstoff« atom, das Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringes ist, eine freie oder substituierte Hydr'-sino- oder Guanidinogruppe, eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Hercaptogruppe darstellt, wobei R* keine freie Hydroxylgruppe sein darf, falle nicht mindestens einer der Reste R₁ oder R, eine der oben genannten basischen Gruppen bedeutet, mit reduzierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Tetrahydro-Verblndungen der allgemeinen Formel I mittels oxydierender Mittel in die aro-

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matieohen Verbindungen der Formel I überführt und die freien Verbindungen gegebenenfalls In ihre Salze umwandelt.

Die oben genannten Aminogruppen können beiepieleweiee durch folgende Reste mono- oder disubetiulert eeint Alkyl-, Alkoxy· alkyl-, Alkenyl- Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Halogenalkyl-, Carboxyalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Reete. Ale heterocyclische Ringe, deren Glied das Stickstoffatom sein kann, kommen besonders Alkylenamino-Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenetoffatomen, die gegebenenfalls ein weiteres Hetero-Atom oder eine Doppelblndung enthalten und durch Alkyl-, Aryl-· Aralkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyl-Reste oder Halogenatome substituiert sein können, in Frage. Die Hydrazino- oder Guanidino-Gruppen können beispielsweise durch Alkyl-,Aralkyl- oder Aryl-Reste substituiert sein, die Hydroxylgruppen bei spielsweise durch Alkyl», Aryl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylamlnoalkyl-Reeteo Die Mercapto-Gruppen schließlich können beispielsweise durch Alkyl», Aryl-, Aralkyl- oder Carboxyalkyl-Reste substituiert sein»

Ale reduzierende Mittel haben οich naaclerender oder katalytisch erregter V/osaerstoff sowie die Elektrolyse als besonders vorteilhaft erwiesen₃

Die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere einen polaren Lösungsmittels ausgeführt» wobei das

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Arbeiten in eohwach saurer Lösung, vorzugsweise bei einem pH von etwa 2 bis 5» besondere zweckmäßig ist. Während nämlich einerseits bei einem schwächer saueren pH als etwa 6 die Löslichkeit der meisten Ausgangesubstanzen nur gering ist und die Reaktion im allgemeinen nur träge verläuft, sinkt bei einem stärker sauren pH als etwa 1 in den meisten Fällen die Ausbeute wesentlich ab. Zur Beschleunigung der Reaktion kann es vorteilhaft sein, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach dem DBP 1 116 676 oder nach der deutschen Patentanmeldung T 16 629 (·.....·..) durch den gegebenenfalls stufenweisen Austausch von Halogenatomen oder anderen Substituenten gegen die oben genannten Reste R₁ bis Rj erhalten werden.

Die tetrahydrierten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher unbekannt« Die aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I dagegen sind bekannt und können nach dem DBP 1 116 676 durch Austausch von Halogen in halogenierten Pyrimid0^5,4-d/-pyrimidinen oder nach dem DBP 1 093 801 durch Ringechluß, ausgehend von den entsprechend substituierten Pyrimidin-carbonsäure-(4)-derivaten, hergestellt werden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf besonders einfache Weise, in großer Reinheit und mit sehr guter Ausbeute durch reduktiv

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▼en Abbau der entsprechenden In 4- bzw. 8-Stellung substituierten Pyrimido^?₍4-d7"*pyrimidine herstellen lassem

Ein so streng selektiver Ersatz einzelner Substituenten der oben genannten Bedeutung R^ durch Wasserstoff ist bisher weder bei Pyrimido^5,4-d7pyrimidinen noch bei ähnlichen mehrfach substituierten Ringsystemen bekannt» Auch der glatte Verlauf des erfindungegemäßen Verfahrens war keineswegs zu erwarten. Beispielsweise wird bei der Reduktion des 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4 * 8-dipiperidino-pyrimido^5♦4-d7pyrimidins mittels Zinkstaub in verdünnter Essigsäure und anschließender Oxydation der erhaltenen Tetrahydroverbindung das 2,6-Bis-(diäthanolamino)-e-piperidino-pyrimido^»,4-d7pyrimidin in 95#iger Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit erhalten«

Ebenfalls überraschend ist dabei die Tatsache, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nur einer der in 4- baw« 8-Stellung befindlichen Substituenten der oben genannten Bedeutung R^ duroh V/asserstöff ersetzt wird, während andererseits selbst ein in 2- bzvr. 6»Si;ellung befindliches Halogenatcr nicht reduktiv entfernt wird, Da beim Rinßsyatem des Pyrimido- ^5,4-d7pyrimidins die 2«Stellung mit der 6-Stellung und die 4-Stellung mit der 8-Stellung identisch ist, besteht bei nicht vollständig symetrisch substituierten Auegangssubstanzen die Möglichkeit des Auftretens zweier, eventuell isomerer Verbindungen, Je nach dem, ob die in 4- oder 8-Stellung befind-

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- 6 -Hohe Gruppe reduktiv entfernt wird.

Die tetrahydrierten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich leicht» besonders in alkalischer Lösung, in die entsprechenden aromatischen Verbindungen überführen· Zur Gewinnung der hydrierten Verbindungen 1st es zweckmäßig, bei der Isolierung unter luffeüeschluß zu arbeiten· Wünscht man jedoch gleich die aromatischen Verbindungen zu isolieren« 1st es nützlich, übliche Oxydationsmittel zuzusetzen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wegen ihres leichten Übergangs von der tetrahydrierten In die aromatische Form und umgekehrt biologisch sehr interessant und besitzen wertvolle pharmakologieohe Eigenschaften. Insbesondere wirken sie cardiovascular, spaemolytisoh und diuretisch, aowie auf das Zentralnervensystem·

Sie können sowohl als freie Verbindungen» wie auch als Salze, besondere in Form Ihrer gut wasserlöslichen Säureadditionssalze als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verwendung finden, wobei im Falle der hydrierten Verbindungen auch die Stabilität gegen Oxydation wesentlich verbessert wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1

In eine Lösung von 5,0 g (O₍O1 Hol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4_f8*dipiperidino-pyriiaido^5,4-d7pyrlmidin in 120 oom 1Obiger Ameisensäure oder Essigsäure wurden 3,9 g (0,06 Hol) Zink· pulver eingetragen und unter gelegentlichem Umrühren bis sum Versohwinden der kräftig gelben Farbe der Ausgangasubatanz auf dem YJa s β er bad erwärmt« Naoh etwa 30 bis 40 Hinuten war dies der Fall. Anschließend wurde das unverbrauchte Zinkpulver . abgesaugt und duroh Zugebe konzentrierten Ammoniaks zu der erhaltenen fast farblosen Lösung ein pH von etwa 9 eingestellt. Duroh Zutropfenlessen einer 1-normalen wäßrigen Jod-Kaliumjodid-Löaung wurde dann das 2,6-Bia(diäthanolamino)-8~piperidino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido/5,4-d7pyrimidin in das 2,6-Bis(dläthanolamino_-8-piperidlno-pyrimido^5,4-d7pyrlmldin übergeführt. Die Vollständigkeit der Oxydation wurde mittels StarkelÖBung kontrollierte Die sich zum größten Teil achon während der Jodzugabe als tiefgelber kristalliner Niederschlag abscheidende Vorbindung wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 157-158⁰C₁ Ausbeute 8,0 g (95 # der Theorie)«=

Anstelle der Ameisensäure oder Essigsäure wurden für die oben beschriebene Reduktion mittels Zinkpulver auch die folgenden organischen Säuren in Form ihrer wäßrigen Lösungen benutzt: Milchsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure,

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Fumarsäure, Sorbinsäure und Sulfcealicylsäur·«, Die Ausbeuten betrugen 50 bis 90 # der Theorie·

Beispiel 2

a) Eine Lösung von 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(dläthanolamino)-4₉8-dipiperidino-pyrimido^5_l4-d7pyrimidin in 100 ocm 0,1 η-Salzsäure wurde mit 2,0 g (0,03 Mol) Zinkpulver etwa eine Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmt. Während dieser Zeit wurde zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 2 bis 4 laufend 2n-SalZBäure langsam zugetropft. Nach Beendigung der Reduktion wurde das überschüssige Zinkpulver abgesaugt· Zu der erhaltenen Lösung wurden etwa 15 oom konzentrierter Ammoniak gegeben und durch Zutropfen einer' methanolieohen Jodlösung (1,4 g Jod) das tetrahydrierte Reektionsprodukt in das 2,6-Bie(diäthanolamino)-8-piperidino-pyrimldo^5,4-d7-pyrimidin übergeführt. Die Ausbeute betrug 1,5 g (71 i» der Theorie).

b) 2,5 g (0,005 Mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dip%»ridinopyrimido^5,4-d7pyrimidin wurden in 100 com etwa 1 n-Salzsäure gelöst und anschließend die Lösung durch Zugabe von 7,5 g Natriumacetat auf ein pH von 2 bis 4 abgepuffert. Nach Eintragen von 2,0 g (0,03 Mol) Zinkpulver wurde etwa 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt, wobei gegen Ende der Reduktion zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes etwas

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2n-Salzeäure zugetropft werden mußte« Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie unter a) angegeben, jedoch wurde anstelle der Jodlöeung eine wäßrige In-Natriumnitrit-Löaung zur Oxydation der Tetrahydro-Verbindung verwendet. Ausbeute 1,9 g (90 # der Theorie).

Bei Verwendung von In-Sohwefelsäure anstelle der In-SaIzeäure verlief die Reaktion analog.

Beispiel 3

In einer Lösung von 120 com 10biger Essigsäure wurden 5,0 g (0,01 Mol) 2,6-Bis(diälhanolamino)-4,8-dipiperidIno-pyriinido--/5»4-d7pyrimidin, wie in Beinpiel 1 angegeben, mittels Zinkpulver reduziert. Die erhaltene, fast farblose Lösung wurde mittels konzentrierten Ammoniaks neutralisiert„ worauf sioh nach einigem Stehen da» 2,6-Bis(diäthanolamino)«8-piperidino-1 »2,3,4-tetrahydro»pyrlxnido/5,4-d7pyrimidin₉ teilweise durch die aromatische Verbindung verunreinigt, abschied. Das Reaktions· produkt wurde deshalb in etwo 500 ecm Äthanol mittels Yteeaer» ßtoff und Raney-Hickel als Katalysator bei Zimmertemperatur und Kormaldruck nochmals hydriert und anschließend die Re~ a kt ions lösung unter Luftabschluß (Stickstoff a ttgasphäre) abgearbeitet. Nach der Entfernung des Katalysators wurde im Vakuum eingedampft und dae abgeschiedene Reaktionsprodukt mt wenig V/asser digeriert, abgesatßt und im Exaikkator getrocknet„ Dae ao als blassgelbes mikrokriotallines Pulver erhaltene

«AD ORKätNAL 909827/1575 ,

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- ίο -

2,6-Β1β(diäthanolamino)-8-piperidino-1,2,3» 4-tetrahydropyrimido^5,4-d7pyrimidin schmilzt bei 148 bis 151⁰C. Auebeute 2,9 g (68 f* der Theorie)«,

Die gleiche Verbindung konnte auf dem oben beschriebenen V/eg auch vom 2 ₉6-Bis(diäthanolamino)-4-äthylmercapto-8-piperidino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin ausgehend erhalten werden«,

Beispiel 4

a) 2,5 g (0,005 Mol) 2,6~Dimorpholino~4,8-di(ß-propoxyäthoxy)' pyrimido^5,4~d7pyrimidin wurden in 100 ecm 35#iger Essigsäure mittels Zinkpulver (2,0 g) unter Erwärmen auf dem Dampfbad reduziert· Nach Abtrennung dee unverbrauchten Zinks wurde mittels konzetrierten Ammoniaks ein pH von etwa 9 eingestellt und duroh Zutropfenlassen der notwendigen Menge einer wäßrigen 1n-Jod-Kaliumjodid-Lösung (Kontrolle mittels Stärkelöoung) die 1,2,3_P4-Tetrahydro-Verbindung zum 2_s6»Dimorphpl-lzio~8-(ß-propoxyäthoxy)-pyrimido^5,4«d7pyrimiain oxydiert. Der sofort ausgefallene orangefarbene Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet, Ausbeute 1,5 g (74 $> der Theorie), Nach Umfallen aus 0,In-Salzsäure und Umkristallisieren aus Methanol: P„ 141 - 142⁰C₀

b) Analog der oben beschriebenen Substanz, jedoch in 2n-Essigsäure, wurde über die entsprechende 1,2,3,4-Tetrahydro-

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Verbindung auoh das 2,6-Dimorpholino-8-oxy-pyrimido^5,A-d7-pyrlmidin hergestellt« Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) 2,6~Dlmorpholino*4 ₍8-dioxy-pyrimido^5,4-47PyZ¹ImIdIn betrug die Auebeute 1,2 g (75 1° der Theorie). Zur Reinigung wurde sue Dimethylformamid umkrieta111eiert. Die Substanz zeigt bis über 300⁰O keinen Schmelzpunkt,

Die gleiche Verbindung konnte auf dem gleichen Wege auoh rom 2,4|6-Trimorphollno-8-oxy-pyrimido^5,4-d7pyTimidin auegehend, unter Eliminierung einer Morpholinogruppe erhalten werden«

Beispiel 5

2,0 g (0,005 Mol) 2,6-Dimorpholino-4-äthoxy-8-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido^5,4-d7pyrimidin wurden in 100 ecm 20#lger Essigsäure mittels Zinkpulver (2,0 g) unter Erwärmen auf dem Dampfbad reduziert. Daβ überschüssige Zink wurde abfiltriert und die zunächst erhaltene Tetrahydroverbindung vie in Beispiel 4a) beschrieben in das 2,6-Dimorpholino-B-(B-oxyäthylamino)-pyrimido^5,4-d7pyrimidin übergeführt» Ausbeute 1*2 g (65 i» der Theorie). Die aus Athanol-Dioxan (5:1) umkristallisierte Substanz schmilzt bei 225 bis 228⁰C.

Beispiel 6

4,4 g (0,01 Mol) 2-Diäthanolamino-6-ohlor-4,8-dlpiperidinopyrimido^5,4-d7pyrimidin wurden in 100 ocm 60%iger Easlg-

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säure mittels Zinkpulver (3,9 g) unter Erwärmen auf dem Y/asserbad reduziert. Nach Abfiltrieren des überschüssigen Zinke wurde die zunächst erhaltene Tetrahydro-Verbindung wie im Beispiel 4a) beschrieben in das 2-Diäthanolaminq-6-ohlor-8-piperidino-pyrimido^5,4-d7pyrimidin umgewandelt. Auebeute 2,3 g (65 # der Theorie). Naoh zweimaligem Umkristallisieren aue Methanol sohmilzt die Substanz bei 169 bis 171⁰C.

Beispiel 7

a) 3,8 (0,01 Mol) 2-Morpholino-4,8-dipiperidino-pyrimido·- /5_t4-d7pyrimidin wurden 200 ecm 20#iger Easigsäure mittels Zinkpulver (3,9 g) unter Erwärmen auf dem Dampfbad reduziert< > Bei der Weiterbehandlung entsprechend Beispiel 1 wurde zunächst ein Gemisch ,bestehend aus dem 2-Morpholino-8-piperidinopyrimido^5,4-d7pyrimidin und dem 2-Morpholino-4-pip'eridiriopyrimido^5^-d/pyrlmidin, erhaltene Ausbeute 1,7 g (57 fi der Theorie). Durchzweimaliges Umkristallisieren aus Methanol gelang es, eines der beiden Isomeren abzutrennen und eine chro~ matographiech einheitliche Substanz zu isolieren« Das so erhaltene 2-IIoi*pholino-8(4)-piperidino-pyrimido/5,4^-d7pyrimidin schmilzt bei 145 bis 147⁰O.

b) Analog der oben beschriebenen Umsetzung wurde aus dem 2,4,8» Trimorpholino-pyrimido^5,4<-d7pyrimidin über die* entsprechenden Tetrahydro-Verblndungen ein aus 2,4~Dimorpholino-pyrimido^5_f4«d7-pyrimidln und 2,8-Dimorpholino-pyrimido^5,4-d7pyrimidin bestehendes Isomerengemisoh erhalten?

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Beispiel 8

β) 3»9 g (0,01 NoI) 2_l4,6-Tripiperidino-8-amino-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin wurden in 100 oom 40#lger Essigsäure gelöst, mittels Zinkpulver unter Erwärmen reduziert und dann wie in Beispiel 1 beschrieben, die erhaltene Tetrahydro-Verblndung zum 2,6-Dlpiperidino-8-amino-pyrimido~ ^_f4-d7pyrlmidln oxydiert. Ausbeute 90 # der Theorie. Aue Dioxan umkristallisiert: P· 245 bis 247⁰C.

b) Analog Beispiel 1 wurden 2,4 g (0,005 Mol) 2-Diäthanolaraino-4,6,8-tripiperidino-pyrimido^""514-d7pyrimidin in 60 ecm 25$iger Essigsäure mittels Zinkpulver reduziert und die erhaltene Tetrahydro-Yerbindung durch Oxydation in das 2-Diäthanolamino-6_i8(4)-dipiperldino-pyrimido- ^5,4-d7pyrimidin umgewandelt. Die zunächst schmierig ausgefallene Vei-bindung wurde durch Lösen in wenig Methanol und Zugabe von wenig Wasser kriatallin erhalten» Ausbeute 1*1 g (55 "A der Theorie). Aus Methanol-Wasser (3:1): P, 112 bis 114⁰Co ,

Beispiel β

Unter Schütteln wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck eine Spatelspitze Platinoxyd in etwa 50 ecm 0,05nSalzsäure hydriert und nach Zugabe von 0,5 g (O₉OOI Mol) 2,6-Bis(diäthanolamino)-4»8-dipiper;Ldino~pyrimiao/!?,4-d7pyrimidin bis zur Beendigung der Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge weiterhydrierrt,

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DIe anschließende Aufarbeitung der Reaktionslösung und die Isolierung des Hydrierungeproduktes erfolgte unter Luftabschluß (Stickstoffatmosphäre). Hach Absaugen des Katalysators wurde die erhaltene farblose Lösung im Vakuum eingedampft» der verbleibende Rückstand mit warmen Aceton digeriert, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Das so erhaltene Hydro-Chlorid dee 2,6~Bis(diäthanolamino)-6-piperidino-1,2,3,4~ tetrahydro-pyrimiäo-^5,4-d7pyrimidin8 schmilzt bei 166 bis 172⁰C. Ausbeute 0,2 g (43 $> der Theorie).

Beispiel 10

Eine Spatelspitze Platinoxyd wurde in 100 ocm Seiger Essigsäure bei 80⁰C und Normaldruck unter Schütteln hydriert« Nach Eintragen von 0,9 g (0,002 Hol) 2,6-Dimorpholino-4_f8-dl(methyläthanolamino)-pyrlmldo^5_t4-d7pyrimidln wurde unter den gleichen Bedingungen bis zur Beendigung des Wasserstoff*= aufnahme weiterhydriert_e Der Katalysator wurde abfiltriert und die fast farblose Lösung im Vakuum auf etwa die Hälfte eingeengte Durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks wurde ein pH von etwa 9 eingestellt und das erhaltene 2,6-Dimorpholino-8-methyläthanolamino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido/5,4-d7pyrlmidin durch Zutropfenlaaaen einer 1n-Jod-Kaliujj»jodid-Lösung sofort zum 2,6-Dimorphorino-8~methyläthanolamino-pyrimido-/5,4-d7pyrimidin oxydiert. Nach dem Absaugen, V/a sehen und Trocknen betrug die Ausbeute 49 i° der Theorie _β Aus Methanol

P. 185 bis 187⁰C.

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• ■ · . . 15 -

Beispiel 11

50 g (etwa 0,1 Hol) 2,6-Bie(diethanolamine»)-4,8-dipiperidinopyrimido^5,4-d7pyrimldin wurden in 650 com 0,5 n-Sohwefel-Bäure gelöst und die Lösung an einer Piatinkatnode bei einer Stromdichte von etwa 0,5 A/cm und einer Temperatur von 33 bis 37⁰C während etwa 50 Ah elektrolyeiert» Der Anodenraum war mit O,5n-Schwefeleäure beschickt« Der Flüssigkeiteverlüet im Kathodenraum wurde von Zeit zu Zeit durch 0,5n-Sohwefelsäure ergänzt. Das Ende der Elektrolyse war an der weitgehenden Entfärbung der zuvor stark gelben Lösung sowie an •iner verstärkten Gasentwicklung an der Kathode zu erkennen. Die das 2,6-Bi8(dläthanolamino)-8-plperldino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido^5,4-d7pyrimidin enthaltende Lösung wurde nun stark ammoniakalisoh gestellt und während 14 Tagen unter Luftzutritt stehen gelassen* Der hierbei entstandene schwaoh orange-gelbe kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet« Das so isolierte, noch geringe Mengen der Tetrahydro-Verbindung enthaltende 2,6-Bis(diäthanolamino)-S-piperidino-pyrimido^?,4-d7pyrimidin ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch» Ausbeute 17,6 g (42 jS der Theorie).

Beispiel 12

a) 25 g (etwa 0,05 Mol) 2,6-Bie(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,4~d/pyrimidin wurden in 300 ecm 3Obiger Essigsäure gelöst und der Lösung zur Erhöhung der Leit-

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fähigkeit 100 eon 30£ige wäßrige Ammonsulfatlösung sugesetst. Daa erhaltene Gemisch wurde dann bei einer Stromdichte von etwa 0,58 A/cm und einer Temperatur von 35 bie 38° wehrend etwa 80 Ah an einer Platinkathode eiektrolysiert. Der Anodenraum war mit dem der Kathodenlösung Bugrunde liegenden Eeeigeäure/Anmonsulfat-System beschickt. Am Ende der Elektrolyse war dünneohiohtohromatographlsoh praktisch kein 2_v6-Bis(diäthanolamino)-4,e-dlpiperidino-pyrimido^5,4-d7pyriiaidin und nur ganz wenig . 2,6-Bie(diäthanolamino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d7pyriiaidin

nachzuweisen. Sie Lösung wurde nun im Vakuum auf etwa 1/3 eingeengt und stark ammoniakalieoh gestellt. Beim Stehen über Nacht unter Luftabschluß bei Raumtemperatur schied sioh ein blass-gelber kristalliner Niederschlag ab« Dieser wurde rasch abgenutaoht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid .getrocknet. Das so erhaltene 2,6-Bie(diäthanolamino) -8-piperidino-i,2,3,4-tetrahydro'-pyrimido^«4-H|7pyrimidin (7. 150 bis 153⁰C) 1st mit dem nach Beispiel· 3 hergestellten identisch. Auebeute 17,8 g (84 $ der Theorie).

b) 25 g 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/5,4-d7-pyrimidin wurden wie eben unter a) beschrieben elektrolysiert. Die erhaltene Lösung wurde mit n-Jod-Kaliumjodid-Löeung versetzt bis zur poaitiven Jodstärkereäktion. Es schied sich dabei ein orange-gelber kristalliner Niederschlag ab, der naoh * Stehen über Nacht abgenutsoht, mit Wasser gewaschen und bei

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10O⁰C getrocknet wurde· Die Auebeute an 2,6-Bis(diäthanolajdLno)-8-piperidino-pyrimido^,4-d7pyrimidin betrug 18,4 g (8B i» der Theorie).

13

21,8 g (etwa 0,05 Mol) 2-Diä*hanolamino-6-ohlor-4_t8-dipiperidino-pyrijaido^5,4-d7pyrimidin wurden in 500 com 50#iger Essigsäure gelöst und der Lösung zur Erhöhung der Leitfähigkeit 150 oom 10$ige Schwefelsäure zugesetzt« Anschließend wurde das Gemisch bei einer Stromdichte von etwa 0,25 -0₄3 A/ea und einer Temperatur von 35 bis 40° während etwa 150 Ah an einer Platinelektrode elektrolyeiert. Der Anodenraum war mit dem der Kathodenlösung zugrundeliegenden Eseigsäure/Sohwefelsäuresystem besohiokt·

Nach beendeter Elektrolyse wurde die Lösung auf etwa 1/3 eingeengt und Btark ammoniakalisch gestellt· Das dabei als gelblicher kristalliner Niederschlag abgeschiedene 2-Diäthanolamino-6-ohlor-8-piperidino-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido^5,4-d7-pyrlmidin wurde nach Stehen über Nacht abgenutscht, mit Wasser elektrolytfrei gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute 13 g (73 # der Theorie)· Aus Hethanol-Waeser (1:1): P. 149 bis 150°C·

Die Substanz enthielt nur wenig an nicht im Pyrimidkem

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hydrierter Verbindung· Bei Verkürzung der Elektrolyse und Verringerung der Stromdichte oder duroh Jodoxydation der nach Torgenanntem Beispiel erhaltenen Lösung konnte jedoch die nicht kernhydrierte Verbindung mit einer Ausbeute von etwa 74 i> der Theorie erhalten werden; sie ist mit der na en Beispiel 6 hergestellten identisch.

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt; sie können nach einem der oben in den Beispielen beschriebenen zweckentsprechenden Verfahren hergestellt werden,, Der Übersichtlichkeit halber wird ••»^l>pyrimido^5₍4~d7pyrlmidin^tl als "pp." abgekürzt«

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Tabelle

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Subetans

f. (⁰O)

Hergestellt gem.Belep

2,6«8-Tripiperidino-pp· 113-116

2_v6,8-Trlplperldino-1,2,3»4-tetrahydro-pp. 112-120

2,6,8-Trimorpholino-pp· 175-176

2,6,8-Trlmorpholino-i,2,3,4-tetrahydro-pp.-hydroohlorid- . 255-258

(Zere.)

.2,6 _#8-Triamlno-pp.

>300

2,6,8-Triamlno-i,2,3,4-tetrahydropp.-hydroohlorid >300

2,6,8-Tri(methyiamino)-pp.

2,6_t8-Tri(methylanlho)-1,2,3,4-tetrahydro-pp·-hydroohlorid

2,6-Diaorphollno-8-methyläthanol· amino-ppc

2,6,8- Tri-(ß-oxyäthylamino)-pp.

2,6-Bie(diäthanolamino)-8-allylv . amlno-pp-

2,6-Bie(diieopropanolamino)-8-morpholino-pp·

2,6-Ble(dÜ8opropanolamino)-8-morpholino-1,2,3t 4-tetrahydropp·-hydrochlorid 183-185

275-282 (Zere.)

185-187 202-204

139-141 184-186

102-110

.3 6

(50#ige Ebb ige.)

9 V

V Eaeige.)

1 2a

(20£ige Essige.)

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Nr.	Substanz	p.(°o)	Hergestellt gen»Belep.
U	2,6,8-Trlanillno-pp,	282-284	1 (Eieeeeigia.T. abdest. i.V.)
15	2,6,8-Tris(1t,2l,5t,6l-tetra- hydro-pyrIdino)-pp·	88-90	1 (Eleeeeig)
16	2,6,8-Tri(allylamlno)-pp.	136-138	1 (50^ige Essige.)
17	2,6-Di(methylamino)-8-anilino-pp.	254-257	1 (50#ige Essiga)
18	2,6-Dl(methylätnanolamino)-8- piperidlno-pp 0	126-128	1
19	2,6-BiB(diäthanolamlno)-8- pyrrolidino-pp·	173-175	2b
20	2,6-Di(N-methylplperazlno)-8- piperidlno-pp.	65-70	1
21	2 y 6-Bis(dläthanolamino)-8- benzylamlno-pp.	153-155	1 (50^ige Essige.)
22	2,6-Bl8(diäthanolamino)-8- (4'-metnylpiperidlnoj-pp.	136-139	1
23	2,6-diäthoay-8-piperidino-pp.	87-91	6

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Claims (1)

1. U70341

   Paten i; ^τι. η l ρ ν ϋ υ h η

   Verfahren, zur Heru lelluDf: b-.ji.ji.ofth imbfrtrjtuierter Pyrimido-4 <α/pyrimidine der oxigen 3h'Oii X^?OJid

   Ii,. λ

   ,r A

   ¹ If

   H A

   wo>.ia die f3uba?ritUGn;.;r; Λ Wa-jaerotoff odor jewoilß a\i/ei suaomme/t eine Boppelbindunn« ^ W-R 3 dcv Subclituonten R₁ bJLa elm"» frole oder eaba^.tiviGA-; 3 Aminogruppo, ein Stiokotof dar; Glied otneo gege'non ,ni'iiT Io oubutltulerten heterooynlleohen RIngos iob, freie odor nibctUmiGrie Hytlrazino- oder öuanidinogruppen "oodfiuten, tVio übr;i'joi> O bia 2 der Reste R₁ bis R« ■3!υ? £).*eie oder BubatiMUlo^ta Hyilr-ox^rXgiuppe., eine gegebenenfalls üubü^;;i"tu:tor?;o Alkyl-_t Aryl- orl-r Arnllcyl-Gruppe bedeu- ϊ,β.Λ wobei H. und R.- uv.nh Tfeauerrjtofr mirl R^ oder R, auch Halogen sein kann₀ imd Jarcan 3t\lzen₉ dadurch daß jnai! Pyii^tmJLdQ/fHv^^/A^ii^ulin«:. der !'»irmsl

   BAD

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   U703A1

   « 22 -

   worin Rj bio H, die oben angegebene Bedeutung besitzen .nd R. eine freie oder substituierte Aminogruppen ,ein Stickstoff« atom, daβ Glied eines gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringea ist, eine freie oder substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe, eine freie oder substituierte Hydioxyl- oder Heroaptogruppe darstellt, wobei R^ keine freie Hydroxyl-Gruppe sein darf, falls nicht mindestens einer der Reste R₁ oder R, eine der oben genannten basischen Gruppen bedeutet, mit reduzierenden Mitteln behandalt und gegebenenfalls die so erhaltenen Tetrahyclro-Verbindungen dor allgemeinen Formel I mittels oxydierender Kittel in die aromatischen Verbindungen der iormel I überführt und die freien Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze umwandelte

   2-, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichne$,daß die Reduktion mit nosoierendeia Wasserstoff in saurer LU sung, vorzugsweise bei einem pH von 2 bis 5, durchgeführt wird*

   3„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in neutraler oder schwach saurer lösung mit katalytisoh erregtem Wasserstoff durchgeführt wirdo

   4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion elektrolytisch durchgeführt wird«

   5c· Verfahren nach den Ansprüchen 1 bia 4, daduroh gekenn-

   ^909827/1575 BADOR(G₁NAL

   zeichnet, daß die Reduktion in Anwesenheit eines LöeungsralttelB durchgeführt wird»

   6· Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird·

   7· Verfahren nach den ÄnoprUohen 1 bie 6, dadurch gekennseiohnet, daß man die Tetrahydroverbindungen mit Oxydationemitteln in die aromatischen Verbindungen überführte

   90 y £*'■■■ / H" ό