DE1470341C3 - Tribasisch substituierte Pyrimido eckige Klammer auf 5,4-d eckige Klammer zu pyrimidine - Google Patents
Tribasisch substituierte Pyrimido eckige Klammer auf 5,4-d eckige Klammer zu pyrimidineInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue tribasisch substituierte Pyrimido[5,4 - d]pyrimidine der allgemeinen
Formel
in der R1 und R3 den Diäthanolamino- oder Morpholinorest
und R2 den Piperidino-, Morpholino- oder Methyläthanolaminorest bedeutet, und deren Salze
mit Säuren.
Die neuen tribasisch substituierten Pyrimido[5,4-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel I und ihre
Salze werden dadurch erhalten, daß man ein Pyrimido[5,4-d]pyrimidin
der allgemeinen Formel
tenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in ihre Salze umwandelt.
Die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmittels
durchgeführt, wobei das Arbeiten in schwach saurer Lösung, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 2
bis 5, besonders zweckmäßig ist. Während nämlich einerseits bei einem schwächer sauren pH-Wert als
etwa 6 die Löslichkeit der meisten Ausgangssubstanzen
ίο nur gering ist und die Reaktion im allgemeinen nur
träge verläuft, sinkt bei einem stärker sauren pH-Wert . als etwa 1 in den meisten Fällen die Ausbeute wesentlich
ab. Zur Beschleunigung der Reaktion kann es vorteilhaft sein, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten.
Die als Zwischenprodukte erhaltenen tetrahydrierten Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen
sich gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I oxydieren.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise
nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116 676 hergestellt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiovaskuläre und antithrombotische Wirkungen.
Hinsichtlich ihrer antithrombotischen Wirkungen
wurden die Verbindungen .■
30
C
D =
40
2,6-Bis-(diäthanolamino)-8-piperidinopyrimido [5,4-d]pyrimidin,
2,6-Dimorpholino-8-methyl-äthanolaminopyrimido[5,4-d]pyrimidin und
2,6,8-Trimorpholino-pyrimido[5,4-d]-.'
pyrimidin v
2,6-Dimorpholino-8-methyl-äthanolaminopyrimido[5,4-d]pyrimidin und
2,6,8-Trimorpholino-pyrimido[5,4-d]-.'
pyrimidin v
im Vergleich zu
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin
untersucht.
mit nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff
oder elektrolytisch reduziert und die so erhaltene Tetrahydroverbindung der allgemeinen Formel
mit Jod oder Kaliumnitrit in alkalischem Medium oxydiert und gegebenenfalls anschließend die erhal-
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation
nach Born und Cross
nach Born und Cross
' ' Die Thrombozytenaggregation wurde im blättchen-
reichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosindiphosphat photometrisch
gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit
geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente
zur Berechnung der optischen Dichte,
Die Adenosindiphosphat-Dosen würden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible
Aggregation ergab. Vor Adenosindiphosphat-Zugabe wurde das Plasma jeweils für 10 Minuten mit einer
molaren Konzentration von 1 · 10~4 der zu untersuchenddn
Substanz bei 37° C inkubiert.
In der folgenden Tabelle sind die Verzögerungen der Aggregationsgeschwindigkeit (l.Zahlj und die
Verminderung der Lichtdurchlässigkeit des plättchenreichen Plasmas (2. Zahl) wiedergegeben. Die Zahlen
bedeuten prozentuale Veränderungen gegenüber dem gleichen Plasma ohne Substanzeinfluß.
(III)
2. Die intravenösen Toxitäten der Substanzen wurden an Mäusen (Beobachtungszeit 14 Tage) aus
dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben,
nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exper. Therap. 96,
99 [1949]) statistisch-graphisch ermittelt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Substanz | Born-Test | LD50 (mg/kg i.V.) |
| A | 58/80 | 148 |
| B | 81/82 | ■ 216 |
| C | 58/- | 93,5 |
| D | 6/8 | 160 |
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. _.
B e i s piel 1
In eine Lösung von 5,0 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyri-
midin in 120 ecm 10%iger Ameisensäure oder Essigsäure wurden 3,9 g (0,06 Mol) Zinkpulver eingetragen
und unter gelegentlichem Umrühren bis zum Verschwinden der kräftig gelben Farbe der Ausgangssubstanz
auf dem Wasserbad erwärmt. Nach etwa 30 bis 40 Minuten war dies der Fall. Anschließend
wurde das unverbrauchte Zinkpulver abgesaugt und durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks zu der
erhaltenen fast farblosen Lösung ein pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Durch Zutropfenlassen einer
!normalen wäßrigen Jod-Kaliumjodid-Lösung wurde dann das 2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 8 - piperidinol,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
in das 2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 8 - piperidino - pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
übergeführt. Die Vollständigkeit der 5 Oxydation wurde mittels Stärkelösung kontrolliert.
Die sich zum größten Teil schon während der Jodzugabe als tiefgelber kristalliner Niederschlag abscheidende
Verbindung wurde nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
F. 157 bis 158° C; Ausbeute 8,0 g (95% der Theorie).
Eine Spatelspitze Platinoxyd wurde in 100 ecm 5%iger Essigsäure bei 80°C und Normaldruck unter
Schütteln hydriert. Nach Eintragen von 0,9 g (0,002 Mol) 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(methyläthanolamino)
- pyrimido[5,4 - d]pyrimidin wurde unter den gleichen Bedingungen bis zur Beendigung der
Wasserstoffaufnahme weiterhydriert Der Katalysator wurde abfiltriert und die fast farblose Lösung im.
Vakuum auf etwa die Hälfte eingeengt. Durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks wurde ein pH-Wert von
etwa 9 eingestellt und das erhaltene 2,6-Dimorpholino-S-methyläthanolamino-l^^-tetrahydro-pyrimido-
[5,4-d]pyrimidin durch Zutropfenlassen einer 1 n-Jod-Kaliumjodid-Lösung
sofort zum 2,6-Dimorpholino-8 - methyläthanolamino - pyrimido[5,4 - djpyrimidin
oxydiert. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 49% der Theorie; F. 185 bis
187° C (aus Methanol).
2,6,8 - Trimorpholino - pyrimido[5,4 - d]pyrimidin wurde analog Beispiel 1 oder 2 aus 2,4,6,8-Tetramorpholino
- pyrimido[5,4 - djpyrimidin hergestellt; F. 175 bis 176°C; Ausbeute 83% der Theorie.
Claims (1)
- Patentanspruch:Tribasisch substituierte Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formelin der R1 und R3 den Diäthanolamino- oder Morpholinorest und R2,den Piperidino-, Morpholino- oder Methyläthanolaminorest bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |