DE936040C

DE936040C - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Penicillin-Reihe

Info

Publication number: DE936040C
Application number: DEC7997A
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl-Chem Dr Jansen; Heinrich Dipl-Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1953-08-05
Filing date: 1953-08-05
Publication date: 1955-12-01

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Penicillin-Reihe Es ist bekannt, daß bestimmte Ester der Penicillin-Reihe, wie das Penicillin-diäthylaminoäthylesterhydrojodid, die Fähigkeit besitzen, eine besonders hohe Penicillin-Konzentration im Lungengewebe zu bewirken (vgl. die deutsche Patentschrift 858 6g9).
Es wurde nun gefunden, daß die Penicillin-Ester der folgenden allgemeinen Formel worin Pen für einen Penicillinrest, R, für einen Alkylenrest mit i bis 5 C-Atomen, R2 für einen durch mindestens i Halogenatom substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen, R3 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen, R4 für einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen und X für einen Säurerest steht, eine gute cytostatische Wirksamkeit besitzen.
Am Standardmodell des Ehrlich-Carcinoms an der Maus ließ sich zeigen, daß die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Produkte die Entwicklung des Ascites-Carcinoms nachhaltig zu hemmen imstande sind, was die nicht halogenierten quaternären Penicillin-Ester nur in sehr begrenztem Maße tun. So lag die durchschnittliche Überlebenszeit der mit diesen Produkten behandelten Ehrlich-Carcinom-Mäuse um durchschnittlich 50 l)/, höher als die der mit den nicht halogenierten quaternären Penicillin-Estern behandelten Carcinom-Mäuse, während die Überlebensrate dieser Tiere nur um durchschnittlich 2o °/o höher lag als die von nicht behandelten Kontrolltieren mit dem gleichen Carcinom. Dabei sind die Verfahrensprodukte recht gut verträglich, so daß der Anwendung von seiten der Toxizität her keine Schranken gesetzt sind.
In der obigen Formel steht Pen für einen Penicillinrest ohne die Carboxylgruppe des Penicillin-Moleküls. Der Rest - C O O - steht in der obigen Formel für das Radikal der Carboxylgruppe des Penicillin-Moleküls. Der Ausdruck Penicillin im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die verschiedenen Penicilline und deren Derivate, wie die Penicilline K, F, G und X sowie die biosynthetisch hergestellten Penicilline umfassen. Der Alkylenrest R1 soll gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung für einen Äthylenrest stehen. Die Substituenten R2 bis R4 sollen - soweit sie für Alkylreste stehen - vorzugsweise i bis 2 C-Atome enthalten.
Der Rest X kann in der obigen Formel beispielsweise für einen anorganischen Säurerest, wie ein Halogenatom oder die Gruppe -HS04, oder für den Rest einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Benzoesäure, stehen. Der Rest X kann im Sinne dieser Definition auch für den Rest einer Carbonsäure der Penicillin-Reihe stehen.
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel worin Pen, R1, R3 und R4_ die gleiche Bedeutung wie in der ersten Formel haben, mit einer Verbindung der Formel R2 -X, worin R2 und X die gleiche Bedeutung wie in der ersten Formel haben, quatemär macht. Beispiel i 28 g Penicillin-ß-dimethylaminoäthylester werden mit 18,5 g Dijodmethan gut verrührt und über Nacht stehengelassen. Die erstarrte Masse wird dann im Vakuum von nicht in Reaktion getretenem Dijodmethan befreit. Man erhält etwa 34 g des neuen quatemären Salzes, das sich bei etwa 95 bis 97° zersetzt. Die Penicillin-Aktivität beträgt etwa 88o IE/mg. Beispiel 2 24,5 g Penicillin-ß-dimethylaminoäthylester werden, wie im Beispiel i erwähnt, mit =o,6 g Dibrommethan umgesetzt. Das quaternäre Salz entsteht in fast quantitativer Ausbeute. Es ist löslich in Wasser und zersetzt sich bei etwa =o5 bis fo7°. Seine biologische Aktivität beträgt etwa iooo IE/mg.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Penicillin-Reihe der folgenden Formel worin Pen für einen Penicillinrest, R1 für einen Alkylenrest mit i bis 5 C-Atomen, vorzugsweise für einen Äthylenrest, R2 für einen durch mindestens i Halogenatom substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen, R3 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen, R4 für einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest mit i bis 5 C-Atomen und X für einen Säurerest steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel worin Pen, Ri, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Verbindung der Formel 8o R2 -X, worin R2 und X die gleiche Bedeutung wie in der ersten Formel haben, quaternär gemacht wird. Angezogene Druckschriften Deutsche Patentschrift Nr. 858 69g.