JP5242564B2 - 新規な5−チオキシロピラノース誘導体 - Google Patents
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Description
a)下記化学式:
・上記ペンタピラノシル基は、無置換又は置換5−チオ−β−D−キシロピラノシル基を表し、
・R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して水素原子若しくはC2〜C6アシル基を表すか、又は、それらのうちの隣接した2つが1−メチルエチリデン橋かけ構造を形成し、
・X1及びX2はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Y1及びY2はそれぞれ、互いに独立して、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Y2が酸素又は硫黄原子の場合にはY1は炭素又は窒素原子を表し、
・R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくは−COOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す)
の化合物;
b)上記化学式Iの化合物の付加塩;
c)上記化学式Iの化合物の活性代謝物
から選択される
ことを特徴とする。
上記化学式Iの式中、
・ペンタピラノシル基が、無置換の、若しくはアシル化された、好ましくはアセチル化された5−チオ−β−D−キシロピラノシル基を表すか、又は
・X1及びY2が窒素原子を表し、かつX2及びY1が炭素原子を表すか、又は
・Y2が酸素原子を表し、かつX1、X2及びY1が炭素原子を表すか、又は
・Y2が窒素原子を表し、かつX1、X2及びY1が炭素原子を表すか、又は
・X2が酸素原子を表し、Y2が窒素原子を表し、かつX1及びY1が炭素原子を表すか、又は
・X2が硫黄原子を表し、Y2が窒素原子を表し、かつX1及びY1が炭素原子を表すか、又は
・X2及びY2が窒素原子を表し、かつX1及びY1が炭素原子を表すか、又は
・Y1が窒素原子を表し、Y2が酸素原子を表し、かつX1及びX2が炭素原子を表すか、又は
・Y1が酸素原子を表し、Y2が窒素原子を表し、かつX1及びX2が炭素原子を表すか、又は
・X2、Y1及びY2が窒素原子を表し、かつX1が炭素原子を表すか、又は
・X1、X2及びY2が窒素原子を表し、かつY1が炭素原子を表す。
a)書籍“The Carbohydrate,Chemistry and Biochemistry”,2nd edition,Academic Press,New York−London 1972,Volume IA pages292−294に記載された、ルイス酸存在下で過アセチル化糖を芳香族ヒドロキシ複素環式化合物と縮合させることによるHELFERICH法、
b)シアン化水銀、銀イミダゾレート又はトリフルオロメチルスルホン酸銀等のプロトン受容体存在下でハロゲン化アシロース(acylose)をフェノール性ヒドロキシル基と縮合させることによるKOENIGS−KNORR法(idem,pages295−299)、
c)アルキルアゾジカルボキシレート及びルイス塩基の存在下で、部分的にアセチル化されたアシロース、及び芳香族ヒドロキシ複素環式化合物を縮合させることによるMITSONOBU法(Duynstee et al.,Tet.Lett.39(1998),p.4129−4132)
等によって調製されてもよい。
a)下記化学式:
・X1及びX2はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Y1及びY2は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Y2が酸素又は硫黄原子の場合にはY1は炭素又は窒素原子を表し、
・R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくは−COOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す〕
の、フェノール性ヒドロキシル基を含む芳香族系を
下記化学式:
の5−チオキシロピラノース誘導体と、
アセトニトリル又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で、無水媒体中の銀塩、特に酸化銀若しくは銀イミダゾレートの存在下、又は無水媒体中の亜鉛塩(特にその酸化物、若しくはその塩化物)の存在下、25〜110℃の温度で1〜10時間反応させて、
下記化学式:
の化合物を得る
ステップと、
b)必要であれば、上記で得られた化学式Iの化合物をメタノール中のアンモニア溶液と反応させて、上記チオキシロピラノシル残基の脱アシル化を行うことで上記アシル基を水素原子に置換し、下記化学式:
の化合物を得る
ステップと、
c)必要であれば、上記で得られた化合物I又はIaのうちの1つを酸と、当業者に公知の方法に従って反応させて、対応する付加塩を得る
ステップと
が行われる。
・X1及びX2はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Y1及びY2は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Y2が酸素又は硫黄原子の場合にはY1は炭素又は窒素原子を表し、
・R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくは−COOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す〕
の化合物に、
例えばジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、四塩化スズ等のルイス酸型の触媒の存在下、20〜60℃の温度で1〜2時間作用させて、下記化学式:
a)下記化学式:
R’、R’’及びR’’’は、C2〜C6アシル基を表し、かつ
R1、R2及びR3は独立して、水素原子;フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す)
の化合物を
下記化学式:
Halはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素を表し、かつ
R4及びR5は独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくはCOOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す〕
のα−ハロゲン化ケトンと、
エタノール等のプロトン性極性溶媒存在下、60℃〜130℃の温度で5分〜4時間反応させて、
下記化学式:
の化合物を得る
ステップと、
b)必要であれば、脱保護反応を行い、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシル基を脱保護して、化学式Vの化合物(式中、R’、R’’及びR’’’は、水素原子を表す)を得る
ステップと
が行われる。
a)下記化学式:
R’、R’’及びR’’’は、C2〜C6アシル基を表し、かつ
R1、R2及びR3は独立して、水素原子;フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す)
の化合物を
下記ジメチルホルムアミドジアセタール:
の化合物を得る
ステップと、
b)上記化学式XIの化合物をヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と、例えばメタノール等の極性溶媒中で、ピリジン存在下、周囲温度の範囲内で1〜3時間反応させて、化学式VIIIの[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシドを得る
ステップと、
c)必要であれば、脱保護反応を行い、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシル基を脱保護して、化学式VIIIの化合物(式中、R’、R’’及びR’’’は、水素原子を表す)を得る
ステップと
が行われる。
mMは、ミリモル(10−3モル)を示す。
CHCl3は、クロロホルムを表す。
CH3OHは、メタノールを表す。
DMEは、ジメトキシエタンを表す。
DMFは、ジメチルホルムアミドを表す。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表す。
THFは、テトラヒドロフランを表す。
TFAは、トリフルオロ酢酸を表す。
2−アミノ−3−ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−ニトロ−3−ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド14.5g(35.4mM)をTHF290mlに溶解させた溶液に10%になるようパラジウム炭素1.45gを添加する。混合液を水素雰囲気下、周囲温度で15時間攪拌した後、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。所望の生成物をベージュ色固体として、98%の収率で得る。
Mp=145℃
[α]33 D=−68°(c=0.44;DMSO)
5−[(2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシル)オキシ]−1H−インドール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル
5−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.75g(7.51mM)をTHF25mlに溶解させた溶液と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.73g(13.5mM)と、トリフェニルホスフィン3.54g(13.5mM)とを、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノース2.85g(9.75mM)をTHF50mlに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を45℃で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、濃塩化アンモニウム水溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。アセトニトリル/水混液(7/3;v/v)を溶離液として、C18グラフトシリカクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を黄白色固体として、11%の収率で得る。
Mp=58〜62℃
2−メチル−8−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン
ジメチルカルバミン酸2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルエステル1.27g(5.8mM)をメタノール15mlに溶解させた溶液を、ナトリウム0.2g(8.7mM)とメタノール20mlとから得られたナトリウムメトキシド溶液に添加する。反応混合液を15時間還流させた後、冷却する。次に、2Nの硫酸溶液により媒体のpHを8.5にした後、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール混液(9/1;v/v)を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を褐色固体として、87%の収率で得る。
Mp=154℃
2−メチル−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−5−メトキシピリジン0.5g(mM)をエタノール17mlに溶解させた溶液にクロロアセトン0.74g(8.04mM)を添加する。混合液を20時間還流させた後、減圧下で濃縮する。酢酸エチルを蒸発残留物に添加し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗滌した後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。トルエン/イソプロピルアルコール混液(99/1;v/v)を溶離液として、NH2(アミノ基)グラフトシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を橙色油状液体として、54%の収率で得る。
1H NMR(300MHz;DMSO)δ=8.15(d,1H);7.57(s,1H);7.34(d,1H);16.94(dd,1H);3.77(s,3H);2.29(s,3H)。
2−メチル−6−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−メチル−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン1.92g(11mM)と臭化水素酸ピリジニウム7.26g(45mM)とから成る混合物を融点まで8時間加熱する。次に、混合物を冷却し、そこに水を添加する。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性pHにして、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。そのようにして、所望の生成物をベージュ色固体として、30%の収率で得る。
Mp=174℃
N,N−ジメチル−N’−[3−[(2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシル)オキシ]−2−ピリジニル]−メタンイミドアミド
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン(N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール)0.31g(2.6mM)を、2−アミノ−3−ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド(調製1)1g(2.6mM)をエタノール10mlに溶解させた溶液に添加する。電子レンジにおいて、混合液を電子レンジ対応容器中、120℃で20分間攪拌させながら加熱する。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色固体として、46%の収率で得る。
Mp=120℃
[α]32 D=−82°(c=0.19;DMSO)
2,1−ベンズイソオキサゾール−7−オル
三臭化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液18.5mlを、7−メトキシ−2,1−ベンズイソオキサゾール1.38g(9.25mM)をジクロロメタン50mlに溶解させ、−78℃まで冷却した溶液に添加した後、混合液を周囲温度で一晩中攪拌する。反応媒体を水に注ぎ込み、炭酸ナトリウム溶液の添加により混合液をpH=7〜8にした後、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をメチルシクロヘキサン/酢酸エチル混液(勾配:100/0から50/50;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を黄色固体として、10%の収率で得る。
1H NMR(300MHz;DMSO)δ=10.46(s,1H);9.69(s,1H);7.11(d,1H);6.87(dd,1H);6.54(d,1H)。
3−メチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−オル
1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム1.98g(12mM)及び水酸化カリウム1g(18mM)をメタノール/水混液(100ml/100ml)中で4日間還流する。その後、反応媒体を減圧下で濃縮して、1N HClでpH=1まで酸性化した後、酢酸エチルで抽出を行う。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(メチルシクロヘキサン/酢酸エチル勾配:70/30から30/70;v/vへ)により蒸発残留物を精製する。所望の生成物を白色固体(0.39g)として、22%の収率で得る。
Mp=122〜136℃
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
プロセスA
調製1によって得られた2−アミノ−3−ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド3g(7.8mM)をエタノール15mlに溶解させた溶液にクロロアセトン3.6g(0.39mM)を添加する。混合液を電子レンジ対応容器中、120℃で30分間攪拌しながら加熱する。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、さらに塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。その後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮する。3.8gの粗生成物を得る。該生成物をさらに精製することなく次のステップ(実施例2に記載)に直接使用する。
8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン0.44g(3mM)と、トリフェニルホスフィン1.18g(4.5mM)と、ポリスチレン樹脂上に担持されたのジエチルアゾジカルボキシレート(1.3mM/g)の3.46g(4.5mM)とを、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノース1.32g(4.5mM)をTHF30mlに溶解させ、−10℃まで冷却した溶液に添加する。反応混合液を−10℃で30分間攪拌した後、周囲温度で15時間攪拌する。その後、反応混合液を濾過した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、水洗する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。水/アセトニトリル勾配の溶離液を用いて、C18グラフトシリカでの逆相クロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を白色固体として、14%の収率で得る。
Mp=180℃
[α]28 D=−80°(c=0.25;DMSO)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例1によって得られた生成物をアンモニアのメタノール中7M溶液40mlに溶解させ、周囲温度で15時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン/メタノール混液(勾配:100/0から80/20;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を冷水200ml中で攪拌した後、濾過する。所望の生成物を白色粉末として、53%の収率で得る。
Mp=145℃
[α]30 D=−89°(c=0.40;DMSO)
2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−クロロ−1−フェニルエタノンを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、52%の収率で得る。
Mp=205℃
[α]29 D=−94°(c=0.38;DMSO)
2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例3で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、42%の収率で得る。
Mp=173℃
[α]29 D=−77°(c=0.48;DMSO)
3−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−クロロプロパナールを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、24%の収率で得る。
Mp=150℃
[α]29 D=−83°(c=0.25;DMSO)
3−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン―8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例5で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、57%の収率で得る。
Mp=119℃
[α]29 D=−69°(c=0.38;DMSO)
2−アセチル−7−ベンゾフラニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
トルエン13ml及びアセトニトリル13ml中で、1.93g(14.1mM)の無水塩化亜鉛と、1g(5.7mM)の2−アセチル−7−ヒドロキシベンゾフランと、2.2gのモレキュラーシーブ13Xとから成る混合物を攪拌した。混合液を90℃にして、混合液の温度を90℃に保ちつつ、トリエチルアミン1.42g(14.1mM)と2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド2.22g(6.27mM)とを添加する。次に、90℃に保った混合液を20分間攪拌する。その後、混合液を冷却し、0.5Nの水酸化ナトリウム溶液65mlを添加し、その結果得られた混合液を1時間攪拌する。媒体を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗滌する。その後、濾液を沈降により分離させる。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シクロヘキサン/酢酸エチル混液(7/3;v/v)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を帯黄色固体として、37%の収率で得る。
Mp=208〜209℃
[α]27 D=−77°(c=0.48;DMSO)
2−アセチル−7−ベンゾフラニル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
メタノールにナトリウムメトキシドを18.7重量%(0.41mM)溶解させた溶液0.118mlを、実施例7によって得られた生成物1.85g(4.1mM)をメタノール40mlに懸濁させた懸濁液に周囲温度で添加する。反応混合液を40℃で70分間攪拌する。次に、媒体を攪拌させつつ冷却した後、アンバーライト(登録商標)IR 120 H+樹脂を添加する。その後、上記樹脂を濾別し、メタノール/テトラヒドロフラン混液で洗滌する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエーテル中ですりつぶし、濾過する。濾過後、得られた固体を乾燥させる。そのようにして、所望の化合物を黄色結晶として、76%の収率で得る。
Mp=116〜120℃
[α]24 D=−73°(c=0.55;DMSO)
1H−インドール−5−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
アニソール0.089g(0.82mM)とトリフルオロ酢酸7mlとを、調製2によって得られた生成物0.42g(0.82mM)をジクロロメタン60mlに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を1時間30分の間、還流させながら攪拌し、次に、冷却後減圧下で濃縮する。トルエン/アセトン混液(95/5;v/v)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物を無色油状液体として、30%の収率で得る。
1H−インドール−5−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例9で得られた生成物を出発物質として、実施例8と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、53%の収率で得る。
NMR(250MHz,DMSO)δ=10.95(s,1H),7.29(m,3H),6.84(dd,1H),6.35(m,1H),5.45(d,1H),5.04(d,1H),4.99(d,1H J=8.88Hz),4.94(d,1H),3.52(m,2H),3.13(m,1H),2.55(m,2H)。
2−メチル−5−ベンゾチアゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び2−メチル−5−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色結晶として、6%の収率で得る。
Mp=158℃(イソプロピルアルコールから再結晶化された)
[α]27 D=−23°(c=0.48;CH3OH)
2−メチル−5−ベンゾチアゾリル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例11で得られた生成物を出発物質として、実施例8と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色結晶として、73%の収率で得る。
Mp=210〜211℃
[α]27 D=−79°(c=0.41;CH3OH)
5−アセチル−4,7−ジメトキシ−6−ベンゾフラニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び5−アセチル−4,7−ジメトキシ−6−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を得る。事前に精製することなく次の脱保護ステップに直接使用する。
5−アセチル−4,7−ジメトキシ−6−ベンゾフラニル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例13で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、25%の収率で得る。
Mp=207〜209℃
[α]26 D=−40°(c=0.29;DMSO)
4−ベンゾオキサゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び4−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、41%の収率で得る。
Mp=139℃
[α]29 D=−61°(c=0.23;DMSO)
4−ベンゾオキサゾリル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例15で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をオフホワイト色粉末として、61%の収率で得る。
Mp=172℃
[α]29 D=−94°(c=0.19;DMSO)
7−ベンゾフラニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び7−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、14%の収率で得る。
Mp=152℃
[α]30 D=−47°(c=0.32;DMSO)
7−ベンゾフラニル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例17で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、50%の収率で得る。
Mp=160℃
[α]30 D=−85°(c=0.24;DMSO)
3−ベンゾイル−5−ベンゾフラニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び3−ベンゾイル−5−ヒドロキシベンゾフランを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、20%の収率で得る。
Mp=182℃
[α]27 D=+1°(c=0.22;DMSO)
3−ベンゾイル−5−ベンゾフラニル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例19で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、40%の収率で得る。
Mp=163℃
[α]30 D=−52°(c=0.33;DMSO)
2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
8−ヒドロキシ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを出発物質として、実施例1のプロセスBと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、11%の収率で得る。
Mp=213℃
[α]28 D=−103°(c=0.23;DMSO)
2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例21で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、26%の収率で得る。
Mp=125〜130℃
[α]28 D=−99°(c=0.22;DMSO)
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
ブロモアセトアルデヒドを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、35%の収率で得る。
Mp=130℃
[α]28 D=−76°(c=0.50;DMSO)
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例23で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、53%の収率で得る。
Mp=102℃
[α]29 D=−52°(c=0.20;DMSO)
2−(1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−メチル−4−ブロモ−3−ブタノンを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、31%の収率で得る。
Mp=182℃
[α]35 D=−72°(c=0.20;DMSO)
2−(1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例25で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、55%の収率で得る。
Mp=83℃
[α]35 D=−125°(c=0.20;DMSO)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド、及び、調製3によって得られた2−メチル−7−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]−ピリジンを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、38%の収率で得る。得られた生成物を脱アセチル化ステップに直接使用する。
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例27で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を薄桃色固体として、35%の収率で得る。
Mp=172℃
[α]35 D=−107°(c=0.20;DMSO)
1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド及び4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、38%の収率で得る。得られた生成物を脱アセチル化ステップに直接使用する。
1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例29で得られた生成物を出発物質として、実施例8と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を褐色固体として、70%の収率で得る。
Mp=180℃
[α]32 D=−87°(c=0.20;DMSO)
2−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
1,3−ジクロロアセトンを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、42%の収率で得る。
Mp=166℃
[α]29 D=−75°(c=0.20;DMSO)
2−(フェニルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
炭酸ナトリウム0.108g(1.02mM)を水2mlに溶解させた溶液と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン0.055g(0.0678mM)と、4,4,5,5−テトラメチル−2−フェニル−1,2,3−ジオキサボロラン0.277g(1.35mM)とを、実施例31によって得られた2−クロロメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシド0.31g(0.678mM)をDME4mlに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を120℃で30分間マイクロ波加熱する。冷却後、水を添加し、結果として得られた混合液に対して酢酸エチルで抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール混液(97/3;v/v)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製した後、エーテルから結晶化させる。所望の生成物を白色固体として、42%の収率で得る。
Mp=152℃
[α]29 D=−83°(c=0.19;DMSO)
2−(フェニルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例32で得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、90%の収率で得る。
Mp=114℃
[α]29 D=−81°(c=0.20;DMSO)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド、及び、調製5によって得られた2−メチル−6−ヒドロキシイミダゾ[1,2−a]ピリジンを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、13%の収率で得る。
Mp=83℃
[α]24 D=+35°(c=0.20;DMSO)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例34で得られた生成物を出発物質として、実施例8と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、66%の収率で得る。
Mp=194℃
[α]31 D=−21°(c=1.00;DMSO)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル2,3−O−(1−メチルエチリデン)−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド(実施例2)725mg(2.66mM)と2−メトキシプロペン406mg(5.63mM)とをDMF1.5mlに溶解させた溶液を周囲温度で調製した後、−8℃まで冷却する。カンファースルホン酸710mg(3.05mM)を上記溶液に添加し、結果として得られた混合液を周囲温度で24時間攪拌し続ける。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液(0.5N)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出を行う。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン/メタノール混液(88/12;v/v)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色粉末として、7%の収率で得る。
Mp=196℃
[α]30 D=−252°(c=0.25;CHCl3)
2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル3,4−O−(1−メチルエチリデン)−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
上記化合物を実施例36の化合物と同時に得る。シリカゲルでの精製中に2つの生成物を分離させる。所望の生成物を白色粉末として、16.5%の収率で得る。
Mp=190℃
[α]30 D=−252°(c=0.2;CHCl3)
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
ピリジン0.1mlとヒドロキシルアミン−O−スルホン酸0.068g(0.6mM)とを、調製6によって得られた化合物0.22g(0.5mM)をメタノール5mlに溶解させた溶液に添加する。混合液を周囲温度で2時間攪拌し、白色沈殿物を得る。その後、反応混合液を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水洗する。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン/酢酸エチル混液(勾配:90/10から80/20;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物(前のステップの出発物質である生成物との混合物として)を白色固体として、30%の収率で得る。その後、生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用する。
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例38で得られた生成物をアンモニアのメタノール中7M溶液5mlに添加して成る混合液を周囲温度で3時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン/メタノール混液(97/3;v/v)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を冷水で洗滌した後、濾過し、乾燥させる。所望の生成物を白色固体として、36%の収率で得る。
Mp=155℃
[α]32 D=−106°(c=0.2;DMSO)
2,1−ベンズイソオキサゾール−7−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
0.25g(1.85mM)の無水塩化亜鉛と0.22gのモレキュラーシーブ13Xとをトルエン2ml及びアセトニトリル2ml中に添加して成る混合液を攪拌し、調製7によって得られた2,1−ベンズイソオキサゾール−7−オル0.1g(0.74mM)とトリエチルアミン0.19g(1.85mM)とを添加する。混合液を90℃にして、この温度を保ちつつ、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノシルブロミド0.29g(0.82mM)を添加する。90℃に保った混合液をさらに20分間攪拌する。その後、混合液を冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮する。メチルシクロヘキサン/酢酸エチル混液(勾配:100/0から50/50;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。所望の生成物をベージュ色固体として、30%の収率で得る。
Mp=157℃
[α]25 D=−38°(c=0.14;DMSO)
2,1−ベンズイソオキサゾール−7−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
メタノール5mlに、実施例40によって得られた生成物とメタノールにナトリウムメトキシドを8%で溶解させた溶液10滴とを添加して成る混合液を周囲温度で3時間攪拌する。その後、反応媒体をIR 120 H+樹脂を用いてpH=5まで中和し、濾過して、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をジクロロメタン/メタノール混液(勾配:100/0から80/20;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、準分取(semi−preparative)HPLC(カラム:ウォーターズ、Atlantis、19X100mm。溶離液:アセトニトリル/H2O/0.1%TFA勾配)により精製する。所望の生成物をベージュ色固体として、32%の収率で得る。
Mp=115℃
[α]28 D=−116°(c=0.11;DMSO)
8−[(2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシル)オキシ]−イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−酢酸エチルエステル
2−アミノ−3−ピリジニル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド及び4−クロロ−3−オキソブタン酸エチルエステルを出発物質として、実施例1のプロセスAと同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、54%の収率で得る。
Mp=120℃
[α]30 D=−75°(c=0.29;DMSO)
8−[(5−チオ−β−D−キシロピラノシル)オキシ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−酢酸のトリフルオロ酢酸との塩
実施例42によって得られた化合物0.55g(1.11mM)をTHF6mlに溶解させた溶液に水6mlを、次に水酸化リチウム0.23g(5.55mM)を添加して、混合液を周囲温度で一晩中攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮した後、塩酸(1M)でpH=3〜4まで酸性化し、凍結乾燥する。最後に、得られた生成物を準分取HPLC(カラム:ウォーターズ、Atlantis、19X100mm。溶離液:アセトニトリル/H2O/0.1%TFA勾配)により精製する。所望の生成物をトリフルオロ酢酸との塩の形態で、白色綿様物質として、31%の収率で得る。
Mp=86℃
[α]27 D=−54°(c=0.33;DMSO)
2−メチル−6−ベンゾチアゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−メチル−6−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をエクルベージュ色固体として、24%の収率で得る。
Mp=160℃
[α]28 D=−3°(c=0.3;DMSO)
2−メチル−6−ベンゾチアゾリル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例44によって得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、70%の収率で得る。
Mp=184℃
[α]27 D=−40°(c=0.34;DMSO)
2−メチル−5−ベンゾオキサゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−メチル−5−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、26%の収率で得る。
Mp=168℃
[α]28 D=−30°(c=0.12;DMSO)
2−メチル−5−ベンゾオキサゾリル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例46によって得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を2−プロパノールから結晶化させた後、白色固体として、62%の収率で得る。
Mp=187〜189℃
[α]25 D=−86°(c=0.23;DMSO)
2−メチル−4−ベンゾオキサゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
2−メチル−4−ヒドロキシベンゾオキサゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、9%の収率で得る。
Mp=149〜151℃
[α]25 D=−55°(c=0.27;DMSO)
2−メチル−4−ベンゾオキサゾリル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例48によって得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、91%の収率で得る。
Mp=164〜167℃
[α]25 D=−73°(c=0.53;DMSO)
3−メチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−4−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
3−メチル−4−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をクリーム色固体として、14%の収率で得る。
Mp=155〜158℃(MeOH)
[α]25 D=−83°(c=0.78;DMSO)
3−メチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−4−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例50によって得られた化合物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、89%の収率で得る。
Mp=165〜168℃
[α]28 D=−74°(c=0.18;DMSO)
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、11%の収率で得る。
Mp=80℃
[α]28 D=−9°(c=0.26;DMSO)
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例52によって得られた化合物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、61%の収率で得る。
Mp=220℃
[α]25 D=−113°(c=0.26;DMSO)
6−ベンゾチアゾリル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロ−ピラノシド
6−ヒドロキシベンゾチアゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、30%の収率で得る。
Mp=166℃
[α]27 D=−2.4°(c=0.2;DMSO)
6−ベンゾチアゾリル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例54によって得られた化合物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、72%の収率で得る。
Mp=192℃
[α]27 D=−48°(c=0.25;DMSO)
6−[(2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシル)オキシ]−1H−インドール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
6−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.66g(11.41mM)をTHF50mlに溶解させた溶液と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート4.16g(20.6mM)と、トリフェニルホスフィン5.39g(20.6mM)とを、2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−キシロピラノース4.34g(14.84mM)をTHF150mlに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を50℃で4時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗滌した後、塩化アンモニウムの濃水溶液で洗滌する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。メチルシクロヘキサン/酢酸エチル混液(勾配:9/1から7/3;v/vへ)を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより蒸発残留物を精製する。その後、得られた画分をアセトニトリル/水混液(6/4;v/v)を溶離液としてC18グラフトシリカクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を白色固体として、3%の収率で得る。
Mp=147〜158℃
[α]28 D=14°(c=0.11;DMSO)
1H−インドール−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
アニソール0.092g(0.085mM)とトリフルオロ酢酸0.5mlとを、実施例56によって得られた化合物0.043g(0.085mM)をジクロロメタン4.5mlに溶解させた溶液に添加する。反応混合液を還流させながら3時間攪拌し、次に、冷却後減圧下で濃縮する。準分取HPLC(カラム:ウォーターズ、Atlantis、19X100mm。溶離液:アセトニトリル/H2O/0.1%TFA勾配)により蒸発残留物を精製する。所望の生成物を灰白色固体として、16%の収率で得る。
Mp=172〜175℃
[α]23 D=−10°(c=0.16 DMSO)
3−メチル−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
調製8によって得られた生成物を出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、17%の収率で得る。
Mp=170〜180℃
[α]22 D=−7°(c=0.33 DMSO)
3−メチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例58によって得られた化合物を出発物質として、実施例41と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、53%の収率で得る。
Mp=148〜161℃
[α]23 D=−79°(c=0.13 DMSO)
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−オルを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を白色固体として、60%の収率で得る。
Mp=143℃
[α]24 D=3°(c=0.2 DMSO)
1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例60によって得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を水から結晶化させた後、白色固体として、51%の収率で得る。
Mp=211℃
[α]25 D=−86°(c=0.24;DMSO)
1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル2,3,4−トリ−O−アセチル−5−チオ−β−D−キシロピラノシド
1,2−ジメチル−4−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾールを出発物質として、実施例7と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物をベージュ色粉末として、4%の収率で得る。
Mp=192℃
[α]24 D=−11°(c=0.11 DMSO)
1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル5−チオ−β−D−キシロピラノシド
実施例62によって得られた生成物を出発物質として、実施例2と同様の方法でプロセスを行うことにより、所望の生成物を褐色粉末として、20%の収率で得る。
Mp=153℃
[α]26 D=−37°(c=0.2;DMSO)
Claims (9)
- a)下記化学式:
・前記ペンタピラノシル基は、無置換又は置換5−チオ−β−D−キシロピラノシル基を表し、
・R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立して水素原子若しくはC2〜C6アシル基を表すか、又は、それらのうちの隣接した2つが1−メチルエチリデン橋かけ構造を形成し、
・X1及びX2はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Y1及びY2はそれぞれ、互いに独立して、炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Y2が酸素又は硫黄原子の場合にはY1は炭素又は窒素原子を表し、
・R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくは−COOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す)
の化合物;
b)前記化学式Iの化合物の付加塩
から選択される
ことを特徴とする、新規なチオキシロース化合物。 - 前記化学式Iにおいて、R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;フェニル環若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表すことを特徴とする、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化学式Iにおいて、X1及びY2は窒素原子を表し、かつX2及びY1は炭素原子を表すことを特徴とする、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記化学式IにおけるR’、R’’及びR’’’は、水素原子を表すことを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化学式Iにおいて、R’、R’’及びR’’’は、COCH3基を表すことを特徴とする、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - a)下記化学式:
・X1及びX2はそれぞれ炭素又は窒素原子を表し、
・Y1及びY2は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表すが、但し、Y2が酸素又は硫黄原子の場合にはY1は炭素又は窒素原子を表し、
・R1、R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子;−COOR6基(式中、R6は水素原子若しくはC1〜C4アルキル基を表す);フェニル環、ハロゲン原子若しくは−COOR6基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基;C1〜C4アルコキシ基;C2〜C6アシル基;ベンゾイル基;又は、フェニル環を表す〕
の、フェノール性ヒドロキシル基を含む芳香族系を
下記化学式:
の5−チオキシロピラノース誘導体と、
非プロトン性溶媒中で、無水媒体中の銀塩の存在下、又は無水媒体中の亜鉛塩の存在下、25〜110℃の温度で1〜10時間反応させて、
下記化学式:
の化合物を得る
ステップと、
b)必要であれば、前記で得られた化学式Iの化合物をメタノール中のアンモニア溶液と反応させて、前記チオキシロピラノシル残基の脱アシル化を行うことで前記アシル基を水素原子に置換し、下記化学式:
の化合物を得る
ステップと、
c)必要であれば、前記で得られた化合物I又はIaのうちの1つを酸と、当業者に公知の方法に従って反応させて、対応する付加塩を得る
ステップと、
d)必要であれば、前記で得られた化学式Iaの化合物を2−メトキシプロペンと、無水溶媒中及び酸性媒体中で反応させて、化学式I(式中、前記置換基R’、R’’及びR’’’のうちの隣接した2つが1−メチルエチリデン橋かけ構造を表し、かつ残りの3つ目が水素原子を表す)の化合物を得る
ステップと
を含むことを特徴とする、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の生成プロセス。 - 薬理活性物質として使用するための、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 血栓症の予防又は治療において使用される医薬品の製剤のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 静脈血栓症の予防又は治療において使用される医薬品の製剤のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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