CN105246478A - 抗菌化合物 - Google Patents

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CN105246478A
CN105246478A CN201480013678.1A CN201480013678A CN105246478A CN 105246478 A CN105246478 A CN 105246478A CN 201480013678 A CN201480013678 A CN 201480013678A CN 105246478 A CN105246478 A CN 105246478A
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乌尔班·拉姆斯特
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Unither Virology LLC
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Abstract

本发明提供了具有抗菌特性的亚氨基糖以及使用这些亚氨基糖治疗和/或防止细菌感染的方法。本发明涉及抗菌化合物，并特别涉及具有抗菌活性的亚氨基糖。一个实施方案是，一种治疗或防止细菌感染的方法，所述方法包括：向有此需要的对象施用抗菌有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

抗菌化合物
优先权
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请61/790797号的优先权。
技术领域
本发明涉及抗菌化合物，并特别涉及具有抗菌活性的亚氨基糖（iminosugar）。
发明概述
一个实施方案是，一种治疗或防止细菌感染的方法，所述方法包括：向有此需要的对象施用抗菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）或者其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
另一个实施方案是，一种抑制细菌生长的方法，所述方法包括：将细菌群体与抗菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）或者其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
另一个实施方案是，一种杀死细菌的方法，所述方法包括：将细菌群体与杀菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）或者其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基，
其中在所述接触之后，没有观察到所述细菌群体的生长。
另一个实施方案是，一种抑制α毒素溶血的方法，所述方法包括：将细菌群体与有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）或者其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
附图说明
图1涉及N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素（UV-4B）化合物的盐酸盐的纸片扩散实验。
图2涉及N-(N-{4’-叠氮基-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素（UV-5）化合物的纸片扩散实验。
图3示出了受金黄色葡萄球菌（S.aureus）攻击的小鼠的生存数据。
图4示出了α毒素溶血的抑制图。
详细说明
相关文件
以下专利文献的全文以引用的方式全部并入本文中，它们可能对于理解本发明是有用的：
1）美国专利6,545,021、6,809,803、6,689,759、6,465,487、5,622,972、8,450,345、8,426,445、7,256,005、7,816,560号；
2）美国专利申请公开2007-0275998、2011-0184019、2013-0237567、2010-0222384、2013-0150405、2011-0065754、2011-0065753、2011-0065752号；
3）美国临时申请：2013年9月16日提交的61/878,286号、2014年1月21日提交的61/929,704号以及2014年2月24日提交的61/943,918号。
术语的定义
除非另有指明，否则“一”或“一个”意为“一个或多个”。
术语“抗菌化合物或试剂”意为杀死细菌和/或抑制细菌的生长的化合物或试剂。
术语“杀菌化合物或试剂”意为杀死细菌的化合物或试剂。
术语“抑菌化合物或试剂”意为抑制和/或防止细菌的生长的化合物或试剂。
术语“细菌感染”是指由细菌引起的任何感染。
术语“治疗或防止细菌感染”意为改善或缓解由细菌感染引起的疾病的症状。如果治疗引起以下的至少一种：杀死引起该感染的细菌；防止引起该感染的细菌的生长；降低由该细菌感染引起的疾病的死亡率和/或发病率，则认为该治疗是有疗效的。
本发明人发现，某些亚氨基糖化合物可以具有抗菌特性，即能够杀死细菌和/或抑制细菌的生长。
在一些实施方式中，具有抗微生物特性的所述亚氨基糖可以是N取代的脱氧野尻霉素（deoxynojirimycin），例如具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R是被取代或未被取代的氧杂烷基基团；其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基基团、被取代或未被取代的烷酰基基团、被取代或未被取代的芳酰基基团、或被取代或未被取代的卤代烷酰基基团。
在一些实施方式中，R可以是被取代或未被取代的氧杂烷基基团，它们包含1至16个碳原子、4至12个碳原子或8至10个碳原子，它可以包含1至5个或1至3个或1至2个氧原子。术语“氧杂烷基”包括羟基封端和甲氧基封端的烷基衍生物。
在一些实施方式中，R可以选自，但不限于，-(CH2)6OCH3、-(CH2)6OCH2CH3、-(CH2)6O(CH2)2CH3、-(CH2)6O(CH2)3CH3、-(CH2)2O(CH2)5CH3、-(CH2)2O(CH2)6CH3、-(CH2)2O(CH2)7CH3、-(CH2)9-OH、-(CH2)9OCH3。
在一些实施方式中，R可以是支链或无支链的、被取代或未被取代的烷基基团。在某些实施方式中，所述烷基基团可以是长链烷基基团，它可以是C6-C20烷基基团、C8-C16烷基基团、或C8-C10烷基基团。在一些实施方式中，R可以是长链氧杂烷基基团，即可以含有1至5个或1至3个或1至2个氧原子的长链烷基基团。
在一些实施方式中，R可以具有下式
，其中R1是被取代或未被取代的烷基基团；
X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团。
在一些实施方式中，Z是NH并且R1-Y是被取代或未被取代的烷基基团，例如C2-C20烷基基团或C4-C12烷基基团或C4-C10烷基基团。
在一些实施方式中，X1是NO2并且X3是N3。在一些实施方式中，X2、X4和X5中的每一个都是氢。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是例如在美国专利申请公开2007/0275998号（通过引用的方式并入本文中）中公开的DNJ衍生物。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐，它可以例如是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的盐酸盐。制备这种化合物的方法例如在美国专利申请公开2010-022383号中公开。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是N-(N-{4’-叠氮基-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
合成脱氧野尻霉素衍生物的方法例如在美国专利5,622,972、5,200,523、5,043,273、4,994,572、4,246,345、4,266,025、4,405,714和4,806,650号以及美国专利申请公开2007/0275998号中公开，它们以引用的形式全部并入本文中。
在一些实施方式中，亚氨基糖（例如上述公开的）可以被用于治疗和/或防止细菌感染。
细菌感染包含但不限于由以下细菌引起的感染：蜡状芽孢杆菌（Bacilluscereus）、炭疽杆菌（Bacillusanthracis）、肉毒梭菌（Clostridiumbotulinum）、艰难梭菌（Clostridiumdifficile）、破伤风梭菌（Clostridiumtetani）、产气荚膜梭菌（Clostridiumperfringens）、白喉棒状杆菌（Corynebacteriadiphtheriae）、肠球菌（Enterococcus）（链球菌（Streptococcus）D）、单增李斯特菌（Listeriamonocytogenes）、肺炎球菌（Pneumoccoccal）感染（肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae））、葡萄球菌（Staphylococcal）感染和链球菌（Streptococcal）感染；革兰氏阴性细菌，包含拟杆菌（Bacteroides）、百日咳杆菌（Bordetellapertussis）、布鲁氏菌（Brucella）、弯曲杆菌（Campylobacter）感染、肠出血性大肠杆菌（enterohaemorrhagicEscherichiacoli）(EHEC/E.coli0157:H7）、肠侵袭性大肠杆菌（enteroinvasiveEscherichiacoli）（EIEC）、肠毒素大肠杆菌（enterotoxigenicEscherichiacoli）（ETEC）、流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae）、幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori）、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiellapneumoniae）、军团菌（Legionellaspp.）、卡他莫拉菌（Moraxellacatarrhalis）、淋球菌（Neisseriagonnorrhoeae）、脑膜炎奈瑟氏球菌（Neisseriameningitidis）、变形杆菌（Proteusspp.）、绿脓杆菌（Pseudomonasaeruginosa）、沙门氏菌（Salmonellaspp.）、志贺氏菌（Shigellaspp.）、霍乱弧菌（Vibriocholera）和耶尔森氏菌（Yersinia）；抗酸菌，包含结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）、鸟型胞内分枝杆菌（Mycobacteriumavium-intracellulare）、约翰氏分枝杆菌（Myobacteriumjohnei）、麻风分枝杆菌（Mycobacteriumleprae）、非典型细菌（atypicalbacteria）、衣原体（Chlamydia）、支原体（Mycoplasma）、立克次体（Rickettsia）、螺旋体（Spirochetes）、梅毒螺旋体（Treponemapallidum）、回归热螺旋体（Borreliarecurrentis）、莱姆病螺旋体（Borreliaburgdorfii）和出血黄疸钩端螺旋体（Leptospiraicterohemorrhagiae）；以及其他杂菌，包含放线菌（Actinomyces）和诺卡氏菌（Nocardia）。
在一些实施方式中，所述细菌感染可以是由金黄色葡萄球菌（S.aureus）、大肠杆菌（E.coli）、铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）、枯草芽孢杆菌（B.subtilis）、肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae）或其任意组合引起的。
在一些实施方式中，所述细菌感染可以是由选自以下菌株的一个或多个菌株引起的：金黄色葡萄球菌（USA300）、金黄色葡萄球菌（Col）、金黄色葡萄球菌（8324-5）、大肠杆菌（WT）、大肠杆菌（K12）、铜绿假单胞菌4858、铜绿假单胞菌4961、铜绿假单胞菌4990、枯草芽孢杆菌、以及肺炎链球菌。在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以用于治疗由以下之一引起的细菌感染：金黄色葡萄球菌（USA300）、金黄色葡萄球菌（Col）、金黄色葡萄球菌（8324-5）、大肠杆菌（WT）、大肠杆菌（K12）、铜绿假单胞菌4858、铜绿假单胞菌4961、铜绿假单胞菌4990、枯草芽孢杆菌、以及肺炎链球菌。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以用于抑制细菌群体的生长。在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以用于杀死细菌。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以用于抑制α毒素溶血，例如金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）α毒素的溶血。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以被施用至对象，该对象可以是哺乳动物，例如人类。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖被用作组合物的一部分，该组合物进一步包含可用于将该组合物递送至动物（可以是哺乳动物，例如人类）的药学上可接受的载体和/或组分。许多可用于将组合物递送至人类的药学上可接受的载体和可用于将组合物递送至其他动物（例如牛）的组分在本领域中是已知的。将这些载体和组分添加至本发明的组合物是在本领域一般技术人员的水平之内的。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖可以是由无机酸或有机酸衍生的盐的形式。药学上可接受的盐以及制备盐形式的方法例如在Bergeetal.(J.Pharm.Sci.66:1-18,1977)中公开。合适的盐的例子包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐（pivalate）、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
在一些实施方式中，所述药物组合物可以实质上由亚氨基糖组成，意思是所述亚氨基糖是该组合物中唯一的活性成分。
在一些实施方式中，所述亚氨基糖（例如N取代的脱氧野尻霉素）可以被用在脂质体组合物中，例如是在美国公开2008/0138351、2009/0252785和2010/0266678号中公开的组合物。
在本发明的方法中向动物施用的亚氨基糖的量，可以是杀死细菌和/或抑制细菌的生长的有效量。如本文使用的术语“抑制”可以指在不存在亚氨基糖的情况下表现出的生物活性的可检测的下降和/或消除。术语“有效量”可以指实现所指示的效果必要的所述亚氨基糖的量。如本文使用的术语“治疗”可以指减轻或缓和对象中的症状、防止症状恶化或进展、抑制或消除病原体、或防止由对象中的细菌引起的感染或疾病使其免于该疾病。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以发生改变，从而施加活性化合物的量，该量对为特定患者实现所需的治疗反应是有效的。在一些实施方式中，每天给予1mg至1000mg的剂量一次、两次或三次。
所选的剂量水平可以取决于所述亚氨基糖的活性、施用的途径、被治疗的病症的严重程度、以及被治疗的患者的状况和先前病史。但是，在本领域技术人员的技能范围内的是，以比实现所需治疗效果需要的水平更低的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量，直至实现所需效果。如果需要，有效的每日剂量可以被分为多个剂量以用于施用目的，例如每天两个或四个剂量。但是，应该理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平可以取决于多种因素，这些因素包括体重、总体健康状况、饮食、时间和施用的途径以及和其他治疗剂联合施用以及被治疗的病症或疾病的严重程度。成人每日剂量可以是每10千克体重约一微克至约一克之间、或约10mg和100mg之间的所述亚氨基糖。在一些实施方式中，总的每日剂量可以是0.1mg/kg体重至100mg/kg体重或1mg/kg体重至60mg/kg体重或2mg/kg体重至50mg/kg体重或3mg/kg体重至30mg/kg体重。可以在一日的一个或多个施用活动中施用所述每日剂量。例如，在一些实施方式中，所述每日剂量可以被分布于每日两个施用活动（BID）、每日三个施用活动（TID）或四个施用活动（QID）。在某些实施方式中，1mg/kg体重至10或20mg/kg体重的单个施用活动剂量可以被BID或TID施用至人类，形成2mg/kg体重至20mg/kg体重或3mg/kg体重至30mg/kg体重的总的每日剂量。当然，应当施用至动物的所述亚氨基糖的量可以取决于本领域技术人员理解的多种因素，例如所述亚氨基糖的分子量和施用的途径。
可用于本发明的方法的药物组合物可以以口服固体制剂、眼剂、栓剂、气雾剂、局部剂或其它类似的制剂的形式全身施用。例如，它可以是粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶剂、溶液、悬浮液、糖浆等的物理形式。除了所述亚氨基糖，这些药物组合物可以包含药学上可接受的载体和其他成分，它们已知用来增强和促进药物施用。其他可能的制剂，例如纳米粒子、脂质体重新封装的红细胞、以及以免疫学为基础的系统，都可以被用来施用所述亚氨基糖。这些药物组合物可以通过多种途径施用。如本文使用的术语“肠胃外”包含但不限于皮下、静脉内、动脉内、鞘内、以及注射和输注技术。作为例子，所述药物组合物可以被口服、局部、肠胃外、全身性、或通过肺途径施用。
在一些实施方式中，具有抗菌特性的所述亚氨基糖可以被溶解或分散在合适的液体载体中或与这种载体混合。在一些实施方式中，具有抗菌特性的所述亚氨基糖可以被吸附至合适的粉末载体。根据具体情况，可以加入乳化剂、分散剂、悬浮剂、扩散剂、渗透剂、润湿剂或稳定剂，借此，具有抗菌特性的所述亚氨基糖被制备进例如乳剂、水分散性粉末、粉剂或片剂的制剂中。具有抗菌特性的所述亚氨基糖可以被用于食品、化妆品和抗菌制剂。并且，具有抗菌特性的所述亚氨基糖可以与其他已知的抗菌剂或被认为具有抗菌活性的已知的化合物联合使用。
作为具有抗菌特性的所述亚氨基糖可以被添加或复合至的材料的例子，给出了食物、芳香（fragrant）产品、基础化妆品、头发化妆品、化妆用具（toiletry）产品、沐浴剂、身体护理产品、洗涤/整理剂、有香味的除臭剂和药物，但本发明不被限制至这些材料。
上述食物的例子可以包括：饮料，例如非果汁饮料、含果汁饮料、乳酸饮料和粉状饮料；冷冻甜食，例如冰淇淋、冰冻果子露（sherbet）和冰冻甜食；甜品，例如布丁、果冻、巴伐利亚奶油（bavaroi）和酸奶；甜食，例如口香糖和糖果；以及用水煮鱼糊制成的海产品。
芳香产品的例子可以包括香水、淡香水（toiletwater）、古龙水（cologne）和淋浴古龙水。
上述基础化妆品的例子可以包括护肤霜、清洁霜、润肤露、须后水、粉底、口红和爽身粉。
上述头发化妆品的例子可以包括：洗发剂，例如洗发水、染发剂（rinse）、护发素、冲洗洗发水（rinse-in-shampoo）和处理剂；美发剂，例如润发油（pomade）、养发水（hairtonic）、整发液和整发凝胶、生发剂、染发剂和冷烫剂。
上述化妆用具产品的例子可以包括香皂、沐浴皂和透明皂。
上述沐浴剂的例子可以包括粉状沐浴剂、固体沐浴剂、固体泡沫沐浴剂、沐浴油、泡泡浴液。
上述洗涤剂的例子可以包括粉状洗衣剂、液体洗衣剂、软化和整理剂、厨房洗涤剂、厕所洗涤剂、浴室洗涤剂、玻璃清洁剂和模具除去剂。
上述空气护理除臭剂的例子可以包括凝胶状空气护理除臭剂、液态空气护理除臭剂、浸渍型空气溶胶空气护理除臭剂和雾型空气护理除臭剂。
上述药物的例子可以包括片剂、液体药物、胶囊型药物和颗粒状药物。
通过以下工作实施例（不以任何方式限制）进一步说明本文描述的实施方式。
实施例1
表1提供了所测试的细菌菌株的描述。
表1.
。
纸片扩散
通过掺入预定量的所述化合物制备不同浓度的抗微生物纸片，并将其储存在冷藏库（4°C）中。用测试细菌沿三个方向擦拭平板，从而通过0.5麦克法兰接种物形成均匀生长。尽快将抗微生物纸片施加至该平板，但不晚于接种后15分钟。在37°C培育该平板18小时。测量环绕纸片的生长抑制区域。
图1示出了UV-4B化合物的纸片扩散结果，而图2和表2总结了UV-5化合物的纸片扩散结果。
表2.UV-5的纸片扩散结果总结.
。
最小抑制浓度（MIC）
MIC试验是用来确定抑制细菌的可见生长所需要的特定抗菌素的最低浓度的技术。在该方法中，在肉汤培养基中制备所述化合物的两倍系列稀释液。在相同的肉汤培养基中制备过夜细菌培养物的接种物。用细菌悬浮液的0.025ml的未稀释的过夜培养基（1:100）、1x10-2稀释液（1:10,000）、或1x10-4稀释液（1:1,000,000）接种系列稀释管。在35°C无振荡培育24小时之后，通过测量OD600记录结果。通过没有可见生长时化合物的最低浓度确定MIC。
表3示出了UV4B对各种菌株的MIC。对USA300的红霉素MIC被用作实验对照。
表3.
。
表4示出了UV5对各种菌株的MIC。对USA300的红霉素MIC被用作实验对照。
。
最小杀菌浓度（MBC）
MBC是杀死有机体需要的化合物的最低浓度。为了确定MBC，将来自MIC试验的没有可见生长的培养基重新接种在BHI琼脂平板上，并在35°C培育24或48小时之后，对集落形成单位（CFUs）进行量化。在小集落变种的情况中，在48小时之前可能不会发生生长。具有0.1%的原始接种物（99.9%减少）的集落计数被认为代表MBC。
表5示出了UV4B对各种菌株的MBC。
表5.
。
表6示出了UV5对各种菌株的MBC。
表6.
。
结论
UV-4B表现出抗菌和杀菌特性。UV-4B能够抑制外毒素生成，表明了可能的作用机制，通过该机制抑制毒力因子的生成，它即使在存在持续感染的情况下也可以限制疾病。UV-4B在抗菌素耐药的情况下也可以是有用的。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）攻击小鼠模型中UV-4B和UV-5的体内有效性
研究设计：本研究目的在于确定通过腹腔内（IP）途径在金黄色葡萄球菌USA300（USA300）感染期间向小鼠口服递送10日（从攻击前三天至攻击后七天）的UV-4B和UV-5的保护效果。攻击接种物包含6.13e4cfuUSA300+3%猪粘蛋白，它在24-72小时内引起菌血症/败血症。根据先前的毒性和有效性研究确定处理方案，其中每日三次（TID）递送200mg/kg的UV-4B并且每日两次（BID）递送100mg/kg的UV-5，在细菌攻击前三日开始给药。所使用的小鼠是10只的群组中的6-8周大的雌性BALB/c小鼠。5只一组的小鼠也被包含来检查3%猪粘蛋白的潜在毒性。停止点是感染后10日、死亡或安乐死。对表现出严重疾病（由>30%体重损失确定）、极度嗜睡或瘫痪的动物进行安乐死。随着给药的起始开始观察每日体重、健康检查、以及温度，直至攻击后10日。表7总结了所述研究设计。
表7.
。
图3示出了受金黄色葡萄球菌攻击的小鼠的生存数据。没有接受水的对照处理（n=5）的小鼠在感染的24小时之内全部死亡，平均死亡时间（MTD）为4天。用水TID处理的小鼠显示出30%的生存率和6天的MTD。用UV-4B或UV-5处理的小鼠显示出>13天的MTD和分别为80%和70%的生存率。在水对照群组和用UV-4B给药的群组之间显示出生存率上的显著性（p<0.05）。在感染当天（没有细菌攻击）被给予猪粘蛋白（3%）的小鼠显示出100%的生存率（该数据没有在图4中示出）。
结论
被USA300感染但没有接受任何载体或化合物处理的小鼠在IP感染的1天之内全部死亡。接受作为载体处理的水的小鼠的平均死亡时间从4天（没有处理对照）延长至6天，生存率从0%提高至30%。接受200mg/kg的UV-4B（通过不含UV-4的基础浓度计算）的群组具有80%的提高的生存率，而用UV-5给药的群组具有70%的生存率。在用UV-4B和UV-5处理的小鼠中的平均死亡时间被提高至攻击后>13天。在用水给药的群组和用UV-4B给药的群组之间观察到显著性，p值小于0.05。在用水和用UV-5处理的小鼠之间在生存率上没有统计学上显著的增加（分别为30%和70%）；但是，在所使用的UV-5的剂量/方案上观察到一些毒性，这可能促进了在该群组中观察到的一些发病率和死亡率。
α毒素溶血的抑制
1.在MHA平板O/N中生长USA300。
2.从平板擦掉细菌培养基并重新悬浮在2mlPBS中。
3.旋转并丢弃上清液。
4.用2ml的PBS洗涤。
5.重新悬浮在2mlLB中。
6.在LB肉汤中制备不同浓度的UV-4B。
7.加入接种物（在LB中形成两个不同的接种量：1和1:10）。该步骤非常重要，因为低接种量可能不会生成任何α毒素，因为它是群体依赖现象（查看结果图：低接种量不生成α毒素）。
8.除了培养基对照和只有UV-4b的对照之外，在所有孔中加入50ul的接种物。
9.读出生长OD600（T0）（在Z/:查看DB文件的该数据）。
10.在370C培育3小时。
11.读出生长OD600（T3）。
12.通过使用2%兔RBC进行α溶血试验。读出OD416nm（T3溶血）。
图4示出了UV4B的α毒素溶血的抑制数据。高（蓝色）、低（红色）是连同不同浓度的UV4B一起在96孔ELISA平板中加入的金黄色葡萄球菌USA300的接种量。UV-4（绿色）没有细菌对照。培育平板3小时（T3），如在图4中所示地分析生长OD600和溶血（在2%兔血中）OD416nm。
根据在图4中示出的数据，UV-4B可能具有非常重要的特性，它可以在高于2.5mg/ml的浓度下抑制α毒素生成。
虽然前文指向特定的优选实施方式，但是应该理解，本发明不因此被限制。本领域一般技术人员将理解，可以对公开的实施方式进行各种修改，而这些修改旨在处于本发明的范围内。
在本说明书中引用的所有公开物、专利申请和专利以其全文通过引用的方式并入本文中。

Claims (16)

1.一种治疗或防止细菌感染的方法，所述方法包括：向有此需要的对象施用抗菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
2.一种抑制细菌生长的方法，所述方法包括：将细菌群体与抗菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
3.一种杀死细菌的方法，所述方法包括：将细菌群体与杀菌有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基，
其中在所述接触之后，没有观察到所述细菌群体的生长。
4.一种抑制α毒素溶血的方法，所述方法包括：将细菌群体与有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐接触，其中R是a）被取代或未被取代的氧杂烷基基团，或者
b）其中R是
，其中X1-5独立地选自H、NO2、N3或NH2；
Y不存在或者是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
Z选自键或NH；条件是当Z是键时，Y不存在，并且条件是当Z是NH时，Y是羰基以外的被取代或未被取代的C1-烷基基团；并且
其中W1-4独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基基团、被取代或未被取代的卤代烷基。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中W1、W2、W3和W4中的每一个都是氢。
6.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R是包含1至3个氧原子的C2-C16氧杂烷基基团。
7.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R是包含1至2个氧原子的C6-C12氧杂烷基基团。
8.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述化合物是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物是N-(9-甲氧基壬基)脱氧野尻霉素的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述细菌感染是由选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和肺炎链球菌的一个或多个菌株引起的，或者其中所述细菌群体包含选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和肺炎链球菌的一个或多个菌株。
11.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R是
。
12.根据权利要求11所述的方法，其中X1是NO2并且X3是N3。
13.根据权利要求11所述的方法，其中X2、X4和X5中的每一个都是氢。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物是N-(N-{4’-叠氮基-2’-硝基苯基}-6-氨基己基)脱氧野尻霉素或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述细菌感染是由选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和肺炎链球菌的一个或多个菌株引起的，或者其中所述细菌群体包含选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和肺炎链球菌的一个或多个菌株。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象是人类。
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