WO2011151499A1 - Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales - Google Patents
Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Definitions
- the present invention relates to the human or veterinary use of an iminoaz ⁇ car in the prevention and / or adjuvant treatment of bacterial infections, microbiota imbalances or pathologies associated with microbiota imbalances. It also refers to the use of a
- the surfaces of the mucous membranes constitute the first site of penetration into the human organism of most of the pathogens.
- the vast majority of these infectious agents affect the host by initial contact on the mucosal surfaces.
- the mucosal surfaces of the organism include, the mucous membranes of the oral cavity, the respiratory tract, the gastrointestinal tract and the genitourinary tract. Therefore it can be said that bacterial adherence to mucosal surfaces is considered a very important prerequisite for colonization and infection of bacteria.
- adhesins a variety of molecular and macromolecular structures, known as adhesins, that are bacterial binding entities recognize and interact with receptors located on the surface of host cells.
- the first type of interaction is due to the union of lectins with carbohydrate structures.
- the second type is defined by the recognition of a bacterial protein with a complementary protein on the surface of the mucosa.
- the third type includes the interaction between hydrophobic molecules.
- EP1528056 describes derivatives of the deoxinojirimycin molecule, which have a hydrophobic radical derived from a polycyclic alcohol capable of being inserted into the lipid bilayer. These molecules can be used in the treatment of infections
- Escherichia coli Infection with Escherichia coli is one of the main causes that cause diarrhea. Escherichia coli can also colonize the urinary tract causing urinary infection. The binding capacity of the
- Escherichia coli to epithelial cells is the initial step of infections.
- Bacterial adhesion is a fundamental step not only when bacteria cause diseases, but in their usual non-pathological presence in the mucous membranes, such as the bacteria that make up the microbiota.
- the balance of the microbiota is defined as the maintenance of the normal or native flora in a subject, including a human, that is, that the set of microorganisms that normally live in the human body is maintained. Different situations can alter said microbiota, for example an antibiotic treatment.
- the balance of the microbiota is maintained by favoring the union of non-pathogenic bacteria and inhibiting the adhesion of pathogenic bacteria. For all the above, one can see the need for the development of bacterial adhesion inhibitors that do not have the disadvantages of known inhibitors.
- the inventors have found that the iminoaz ⁇ car miglitol, inhibits the adhesion of certain bacteria to epithelial cells, which makes miglitol a useful compound for the prevention and / or adjuvant treatment of bacterial infections, microbiota imbalances and associated pathologies, io caused by enteric bacteria.
- miglitol concentrations of the order of ppm are sufficient to prevent and / or treat infections. Another advantage is that it does not produce the side effects of other known inhibitors.
- Miglitol is a drug to treat type 2 diabetes mellitus that prevents the digestion of polysaccharide carbohydrates in monosaccharides.
- the miglitol formula is as follows:
- miglitol inhibits adhesion to epithelial cells of enteric bacteria, and its possible application in the prevention and adjuvant treatment of diseases where bacterial adhesion is a prerequisite for the infection to begin, or its use for the prevention and / or adjunctive treatment of an imbalance of the microbial flora or associated pathologies.
- the inhibition of the adhesion to the epithelial cells of pathogenic bacteria is defined as the reduction of the contact between the receptors of the surface of the epithelial cells and the binding entities originated in the bacteria, the adhesins, specifically lectins, so that they are prevented the adhesion of the infectious agent.
- miglitol inhibits adherence to the mucus of Escherichia coli and enteric Salmonella.
- Adhesion prevention prevents infection. There is evidence showing that adhesion of epithelial cells of enteric bacteria is required for colonization and that colonization is required for the subsequent development of disease symptoms, Ofek et al., "Bacterial adhesion to animal cells and tissues" , ASM Press 2003, chapter 1.
- miglitol is useful for maintaining the balance of the microbiota because it inhibits the binding of non-beneficial bacteria, for example Escherichia coli and allows the binding of beneficial ones. Therefore, it can be said that miglitol inhibits bacterial adhesion to epithelial cells in a selective manner.
- one aspect of the present invention relates to the human or veterinary use of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the prevention and / or adjuvant treatment of bacterial infections, microbiota imbalances. or pathologies associated with microbiota imbalances, where said infections, imbalances or pathologies are caused by one or more enteric bacteria.
- This aspect can also be formulated as miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or adjuvant treatment of bacterial infections, microbiota imbalances or pathologies associated with microbiota imbalances, where such infections, imbalances or pathologies are caused. by one or more enteric bacteria.
- the invention also relates to a method of prevention and / or adjunctive treatment of a subject, including a human, who suffers or is susceptible to bacterial infection, a microbiota imbalance or a pathology associated with microbiota imbalances, wherein said infections, imbalances or pathologies are caused by one or more enteric bacteria, wherein said method comprises administering to said subject a therapeutically effective amount of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
- Said method of prevention and / or adjuvant treatment has a human and veterinary application in veterinary medicine.
- Non-exclusive examples of miglitol salts include chlorides, sulfates, acetates, carbonates and oxalates.
- the compounds of the invention can be used alone or in combination with other bioactive compounds.
- another aspect of the invention relates to the human or veterinary use of a combination of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more compounds selected from the group consisting of a probiotic, mannose, an antifungal agent and an antibacterial agent, for the preparation of a medicament for the prevention and / or adjunctive treatment of bacterial infections, microbiota imbalances or pathologies associated with microbiota imbalances, where said infections, imbalances or pathologies are caused by one or more enteric bacteria.
- This aspect can also be formulated as a combination of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more compounds selected from the group consisting of a probiotic, mainous, an antifungal agent and an antibacterial agent, for prevention and / or adjuvant treatment.
- a probiotic mainous
- an antifungal agent an antibacterial agent
- an antibacterial agent for prevention and / or adjuvant treatment.
- bacterial infections, microbiota imbalances or pathologies associated with microbiota imbalances where such infections, imbalances or pathologies are caused by one or more enteric bacteria.
- the invention also relates to the method of prevention and / or adjunctive treatment of a subject, including a human, who suffers or is susceptible to a bacterial infection, an imbalance of the microbiota or a pathology associated with the imbalances of the microbiota, where said infections, imbalances or pathologies are caused by one or more enteric bacteria, wherein said method comprises administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more compounds selected from the group that It consists of a probiotic, tricky, an antifungal agent and an antibacterial agent, along with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
- Said method of prevention and / or adjuvant treatment has human and veterinary application, preferably in veterinarians in mammals and birds.
- Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for human or veterinary use for sequential, simultaneous or separate administration, comprising the combination of miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more compounds selected from the group consisting of a probiotic, tricky, an antifungal agent and an antibacterial agent, along with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
- adjuvant treatment refers to a treatment that contributes, assists or helps to cure or alleviate a disease.
- enteric bacteria refers to one or more same or different bacteria that inhabit, live in, occupy or populate in the intestinal tract, such as family bacteria.
- Enterococcaceae and Enterobacteriaceae The Enterococcaceae family
- bacteria of the genus Enterococcus includes, among others, bacteria of the genus Enterococcus, such as
- Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis The Enterobacteriaceae family comprises, among others, the bacteria of the Enterobacter genera,
- intestinal flora imbalances refers to an alteration of the microbiota ecosystem balance.
- the case of imbalances in the gastrointestinal flora is known as dysbiosis and has multiple negative consequences in animals including humans, so it is important to preserve and maintain the physiological intestinal flora, which has among other functions to confer integrity to the intestinal mucosa, favor Resistance to colonization of pathogens, allow the production of vitamins B and K and promote the local immune system.
- Pathologies associated with intestinal flora imbalances or dysbiosis are vitamin B12 deficiency, steatorrhea and irritable bowel syndrome. Other related pathologies are traveler's diarrhea, antibiotic-associated diarrhea and constipation.
- terapéuticaally effective amount refers to an amount sufficient to prevent development, to some extent relieve one or more symptoms of the condition, disease or symptom to be treated, but small enough to avoid the effects.
- the particular dose of the compound administered according to the invention will be determined by the specific circumstances of each case, including the compound.
- pharmaceutically acceptable refers to compounds, materials, compositions, and / or doses that, according to medical criteria, can be used in contact with the tissues of a subject, without excessive toxicity, irritation, allergic response, or another problem or complication, which presents a reasonable benefit / risk ratio.
- pharmaceutically acceptable carriers and excipients of the invention can be found in the standard pharmaceutical texts and may vary depending on whether the
- compositions are applied for human or veterinary use
- epithelial cells refers in this text to any epithelial cell that covers the outer surface of the body as well as body cavities.
- probiotic refers in this text to a live microorganism that administered in the appropriate amount provides healthy benefits to the host.
- Probiotics include for example microorganisms of the Lactobacillaceae family, genus Lactobacillus, and the family
- probiotics include, without limitation, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei,
- antifungal agent refers in this text to a substance that has the ability to prevent the growth of some types of fungi or even cause death.
- Some non-exclusive examples of antifungal agents include polyenes, such as amphotericin B; allylamines; imidazoles such as clotrimazole and flutrimazole; thiocarbamates and triazoles such as fluconazole and itraconazole.
- antibacterial agent refers in this text to a substance with bactericidal and / or bacteriostatic character.
- Some non-exclusive examples of antibacterial agents include beta-lactams, such as penicillin derivatives (ampicillin, amoxilicin), cephalosporin (cefazolin, cefuroxime), monobactams, carbapenems, fluorquinolones, aminoglycosides and cotrimoxazole.
- compositions according to the invention can, for example, take the form of suspensions, solutions, and emulsions of the active ingredient in aqueous or non-aqueous diluents, syrups, granules, tablets or powders.
- miglitol or one of its salts is used for the prevention of bacterial infections, microbiota imbalances or pathologies associated with microbiota imbalances, where said infections, imbalances or associated pathologies are caused by one or More enteric bacteria.
- the enteric bacteria is a bacterium of the Enterobacteriaceae family. More preferably, the enteric bacteria belongs to a genus that is selected from the group Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Salmonella and Shigella. In an even more preferred embodiment, the enteric bacteria is selected from the group consisting of Enterobacter aeroqenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enteric Salmonella and Shigella flexneri. In the most preferred embodiment, the enteric bacteria is Salmonella enteric or
- the bacterial infection is a urinary infection or an intestinal infection, more preferably an intestinal infection.
- miglitol or one of its salts is used in the prevention of intestinal infections in humans caused by enteric Salmonella.
- miglitol or one of its salts is used for the prevention and / or adjuvant treatment of pathologies associated with microbiota imbalances, where the microbiota is intestinal flora. More preferably, miglitol or one of its salts is used for the prevention of pathologies associated with intestinal flora imbalances.
- the pathologies associated with the microbiota imbalances are selected from the group consisting of: vitamin deficiency
- miglitol or one of its salts is used in a veterinary application in the prevention and / or adjunctive treatment of a bacterial infection caused by an enteric bacterium.
- said infection is coliform mastitis caused by
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition for human or veterinary use comprising miglitol or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with carriers or excipients.
- miglitol or one of its salts can be used alone or in combination with other bioactive compounds such as mannose, a probiotic agent, an antifungal agent or an antibacterial agent.
- the present invention relates to miglitol combinations with an antibacterial agent, miglitol with a probiotic, miglitol with an antifungal agent, and miglitol with a probiotic and an antifungal agent.
- the combination of miglitol with a probiotic is preferably used in intestinal application, although it can also be used in vaginal application.
- the invention relates to a combination of miglitol with Lactobacillus (rhamnosus, salivarius, plantarum, acidophilus or casei), with bifidobacteria (bifidum, longum, infantis) or with Lactococus lactis.
- Lactobacillus rhamnosus, salivarius, plantarum, acidophilus or casei
- bifidobacteria bifidum, longum, infantis
- Lactococus lactis lactis
- Example 1 Influence of miglitol on the ability to adhere to mucus by bacteria The influence of miglitol on the mucus adhesion capacity of Escherichia coli and enteric Salmonella was investigated.
- a colony of the strain to be tested is inoculated with a sterile swab. Tube overnight (August 10 -10 9 CFU (colony forming units) / ml) is incubated. Then the mucus plate was prepared.
- the plate was removed from the refrigerator and the washing was done: 2 ml of the well liquid was carefully removed and without touching the bottom of the well with the tip. 1 ml of PBS was added and carefully climbed and lowered a couple of times, and the mi was removed, leaving 0.5 ml in the well.
- the tubes with overnight growth were diluted. First, 2 ml of the culture was transferred in a tube with 2 ml of PBS (1: 1) and from this new dilution 1 ml was transferred in a tube with 9 ml of PBS (1: 10). This tube contains the initial concentration (10 7 CFU / ml).
- the final volume of each well was 0.5 ml of PBS (protects the mucus), plus 0.5 ml of bacterial suspension, plus 0.5 ml of product (or PBS in the case of controls).
- the product concentration was calculated according to the final volume of the well.
- the concentration to be inoculated in the well was 42 ppm.
- the concentration to be inoculated in the well was 84 ppm.
- the product was added directly after inoculation of the bacterial suspension, to prevent microorganisms from quickly adhering to the mucus.
- the plate was placed in a 37 ° C oven for 90 minutes.
- the plate was turned to avoid possible false positives. 100 ⁇ was taken from each of the tubes, and the necessary dilution bank was made, the plates were seeded with the appropriate medium. 1 ml was added to each well of sterile PBS, scratching lightly with the tip at the bottom of each well (stored in sterile tubes, the same in each strain).
- Escherichia coli 4 50-10 8 1, 50-10 8 3.00 6.00-10 8 75.00
- microorganisms The presence of microorganisms was detected in the supernatant and not in the mucus, in greater percentage depending on the higher concentration of the product tested.
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Abstract
Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales La presente invención se refiere al uso humano o veterinario de un iminoazúcar en la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota. También se refiere al uso de una combinación del mismo con otros agentes bioactivos en las indicaciones anteriores, y a una composición farmacéutica que contiene dicha combinación.
Description
Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales
La presente invención se refiere al uso humano o veterinario de un iminoazúcar en la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota. También se refiere al uso de una
combinación del mismo con otros agentes bioactivos en las indicaciones anteriores, y a una composición farmacéutica que contiene dicha
combinación.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Las superficies de las mucosas constituyen el primer sitio de penetración al organismo humano de la mayoría de los agentes patógenos. La gran mayoría de estos agentes infecciosos afectan al huésped por contacto inicial sobre las superficies de las mucosas. Las superficies de las mucosas del organismo incluyen, las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. Por tanto se puede decir, que la adherencia bacteriana a las superficies de las mucosas se considera un prerrequisito muy importante para la colonización y la infección de las bacterias. Para que el primer paso de la infección bacteriana ocurra, una variedad de estructuras moleculares y macromoleculares, conocidas como adhesinas, que son entidades de unión bacterianas reconocen e interactúan con receptores situados en la superficie de las células hospedadoras.
Se han descrito tres tipos principales de interacciones entre las bacterias y las células hospedadoras vía adhesina-receptor. El primer tipo de interacción es debida a la unión de las lectinas con estructuras de carbohidratos. El segundo tipo se define por el reconocimiento de una proteína de la bacteria con una proteína complementaria en la superficie de la mucosa. El tercer tipo comprende la interacción entre moléculas hidrofóbicas.
Son conocidos ejemplos de inhibición de este tipo de uniones, así Sharon et al. en el documento "Bacterial adherence to cell suríace sugars" , Ciba Found Symp. 1981 , vol.80, pp 1 19-41 , describe cómo la unión de cepas de
Escherichia coli y Salmonella spp. a células epiteliales es inhibida por D- manosa. Sin embargo, la concentración de mañosa necesaria para que la inhibición se produzca es alta, alrededor de 0.05M. En el documento de Svensson et al. titulado "Glycolipid depletion in
antimicrobial therapy", Molecular Microbioloqy 2003, vol. 47(2), pag. 453-461 , se describe la reducción de las células uroepiteliales humanas, y la
reducción de los receptores de Escherichia coli en la mucosa urinaria de ratones, mediante la N-butildeoxinojirimicina, y la N- butildeoxigalactonojirimicina. Estas moléculas inhiben la biosíntesis de los receptores de Escherichia coli.
En el documento EP1528056 se describen derivados de la molécula de deoxinojirimicina, que presentan un radical hidrofóbico derivado de un alcohol policíclico capaces de insertarse en la bicapa lipídica. Estas moléculas pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones
microbacterianas.
La infección con Escherichia coli es una de las causas principales que provocan la diarrea. La Escherichia coli también puede colonizar el tracto urinario provocando la infección urinaria. La capacidad de unión de la
Escherichia coli a las células epiteliales es el paso inicial de las infecciones.
La adhesión bacteriana es un paso fundamental no sólo cuando las bacterias causan enfermedades, sino en su presencia habitual no patológica en las mucosas, como el caso de las bacterias que componen la microbiota.
El equilibrio de la microbiota se define como el mantenimiento de la flora normal o nativa en un sujeto, incluyendo un humano, esto es, que se mantenga el conjunto de microorganismos que viven de forma habitual en el cuerpo humano. Diferentes situaciones pueden alterar dicha microbiota, por ejemplo un tratamiento con antibióticos. El equilibrio de la microbiota se mantiene favoreciendo la unión de bacterias no patógenas e inhibiendo la adhesión de bacterias patógenas.
Por todo lo anterior, se puede ver la necesidad del desarrollo de inhibidores de la adherencia bacteriana que no tengan los inconvenientes de los inhibidores conocidos.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
5
Los inventores han encontrado que el iminoazúcar miglitol, inhibe la adherencia de determinadas bacterias a las células epiteliales, lo cual hace que el miglitol sea un compuesto útil para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota y patologías asociadas, i o causados por bacterias entéricas.
Una de las ventajas del miglitol es que concentraciones del orden de las ppm son suficientes para prevenir y/o tratar las infecciones. Otra ventaja es que no produce los efectos secundarios de otros inhibidores conocidos.
15
El miglitol es un fármaco para tratar la diabetes mellitus tipo 2 que previene la digestión de los carbohidratos polisacáridos en monosacáridos.
La fórmula de miglitol es la siguiente:
20
No hay nada descrito en el estado de la técnica que se refiera a la capacidad del 30 miglitol para inhibir la adherencia a células epiteliales de bacterias entéricas, y su posible aplicación en la prevención y lo tratamiento coadyuvante de enfermedades donde la adherencia bacteriana sea un prerequisito para que la infección comience, o su uso para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de un desequilibrio de la flora microbiana o patologías asociadas.
La inhibición de la adherencia a las células epiteliales de bacterias patógenas se define como la reducción del contacto entre los receptores de la superficie de las células epiteliales y las entidades de unión originadas en las bacterias, las adhesinas, específicamente lectinas, de manera que se previenen la adhesión del agente infeccioso. Como se puede ver en los ejemplos de esta invención el miglitol inhibe la adherencia al mucus de la Escherichia coli y de la Salmonella entérica.
Ya que la adherencia mejora la supervivencia de la bacteria; la prevención de la adhesión, previene la infección. Existen evidencias que muestran que la adherencia de células epiteliales de las bacterias entéricas es requerida para la colonización y que la colonización es requerida para el subsiguiente desarrollo de los síntomas de la enfermedad, Ofek et al., "Bacterial adhesión to animal cells and tissues", ASM Press 2003, capítulo 1 .
Además, el miglitol es útil para mantener el equilibrio de la microbiota debido a que inhibe la unión de bacterias no beneficiosas, por ejemplo Escherichia coli y permite la unión de la beneficiosas. Por ello se puede decir que el miglitol inhibe la adherencia bacteriana a células epiteliales de una manera selectiva.
Por todo lo anterior, un aspecto de la presente invención se refiere al uso humano o veterinario del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas. Este aspecto también puede ser formulado como miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.
La invención también se refiere a un método de prevención y/o tratamiento coadyuvante de un sujeto, incluyendo un humano, que sufre o es susceptible de sufrir una infección bacteriana, un desequilibrio de la microbiota o una patología asociada a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas, donde dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho método de prevención y/o tratamiento coadyuvante tiene aplicación humana y veterinaria, en veterinaria
preferiblemente en mamíferos y aves.
Ejemplos no excluyentes de sales de miglitol incluyen cloruros, sulfatos, acetatos, carbonatos y oxalatos.
Además, los compuestos de la invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros compuestos bioactivos. Así, otro aspecto de la invención se refiere al uso humano o veterinario de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.
Este aspecto también puede ser formulado como una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.
La invención también se refiere al método de prevención y/o tratamiento coadyuvante de un sujeto, incluyendo un humano, que sufre o es susceptible de sufrir una infección bacteriana, un desequilibrio de la microbiota o una patología asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas, donde dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho método de prevención y/o tratamiento coadyuvante tiene aplicación humana y veterinaria, en veterinaria preferiblemente en mamíferos y aves. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica para uso humano o veterinario para la administración secuencial, simultánea o separada, que comprende la combinación de miglitol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
El término "tratamiento coadyuvante" como se utiliza aquí se refiere a un tratamiento que contribuye, asiste o ayuda a curar o aliviar una enfermedad.
El término "una o más bacterias entéricas" como se utiliza aquí, se refiere a una o más bacterias iguales o diferentes que habitan, viven en, ocupan o pueblan en el tracto intestinal, tales como las bacterias de la familias
Enterococcaceae y Enterobacteriaceae. La familia Enterococcaceae
comprende, entre otras, las bacterias del género Enterococcus, tales como
Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis. La familia Enterobacteriaceae comprende, entre otras, las bacterias de los géneros Enterobacter,
Escherichia, Klebsiella, Salmonella y Shigella. Algunos ejemplos de especies pertenecientes a la familia de las Enterobacteriaceae incluyen sin limitación Enterobacter aeroqenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella entérica o Shigella flexneri.
El término "desequilibrios de la flora" como se utiliza aquí se refiere a una alteración del equilibrio del ecosistema de la microbiota. El caso de desequilibrios en la flora gastrointestinal se conoce como disbiosis y tiene múltiples consecuencias negativas en animales incluyendo humanos , por ello es importante la conservación y el mantenimiento de la flora intestinal fisiológica, que tiene entre otras funciones conferir integridad a la mucosa intestinal, favorecer la resistencia a la colonización de gérmenes patógenos, permitir la producción de vitaminas B y K y promover el sistema inmunitario local. Patologías asociadas a los desequilibrios de flora intestinal o disbiosis son, déficit de vitamina B12, esteatorrea y síndrome de intestino irritable. Otras patologías relacionadas son la diarrea del viajero, la diarrea asociada a antibióticos y el estreñimiento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad suficiente para prevenir el desarrollo, aliviar en alguna medida uno o más síntomas de la afección, enfermedad o síntoma a ser tratado, pero suficientemente pequeña como para evitar los efectos
secundarios graves que puedan estar asociados. La dosis particular del compuesto administrado según la invención será determinada por las circunstancias concretas de cada caso, incluyendo el compuesto
administrado, la ruta de administración, uso humano o veterinario, peso y edad del sujeto, gravedad de la enfermedad y el síntoma a ser tratado o consideraciones similares.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí se refiere a compuestos, materiales, composiciones, y/o dosis que, según criterio médico, pueden ser usadas en contacto con los tejidos de un sujeto, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, que presente un ratio razonable beneficio/riesgo. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables de la invención pueden encontrarse en los textos estándar farmacéuticos y pueden variar en función de si las
composiciones farmacéuticas se aplican para uso humano o veterinario
El término "células epiteliales" se refiere en este texto a cualquier célula epitelial que cubre la superficie externa del cuerpo así como las cavidades corporales.
El término "probiótico" se refiere en este texto a un microorganismo vivo que administrado en la cantidad adecuada proporciona beneficios saludables al hospedador. Los probióticos incluyen por ejemplo los microorganismos de la familia Lactobacillaceae, género Lactobacillus, y la familia
Bifidobacteriaceae, género Bifidobacterium. Así, ejemplos de probióticos incluyen, sin limitación, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei,
Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lonqum, Bifidobacterium infantis, Lactococus lactis.
El término "agente antimicótico" se refiere en este texto a una sustancia que tiene la capacidad de evitara el crecimiento de algunas tipos de hongos o incluso de provocar su muerte. Algunos ejemplos no excluyentes de agentes antimicóticos incluyen polienos, como anfotericina B; alilaminas; imidazoles como clotrimazol y flutrimazol; tiocarbamatos y triazoles como fluconazol e itraconazol.
El término "agente antibacteriano" se refiere en este texto a una sustancia con carácter bactericida y/o bacteriostático. Algunos ejemplos no excluyentes de agentes antibacterianos incluyen beta lactámicos, como derivados de la penicilina (ampicilina, amoxilicina), cefalosporina (cefazolin, cefuroxima), monobactámicos, carbapenemas, fluorquinolonas, aminoglicosídicos y cotrimoxazol.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, tomar la forma de suspensiones, soluciones, y emulsiones del ingrediente activo en diluyentes acuosos o no acuosos, siropes, granulados, tabletas o polvos.
En una realización preferida, el miglitol o una de sus sales se utiliza para la prevención de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías asociadas son causados por una o
más bacterias entéricas.
En otra realización preferida, la bacteria entérica es una bacteria de la familia Enterobacteriaceae. Más preferiblemente, la bacteria entérica pertenece a un género que se selecciona del grupo Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Salmonella y Shigella. En una realización todavía más preferida, la bacteria entérica se selecciona del grupo que consiste en Enterobacter aeroqenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella entérica y Shigella flexneri. En la realización más preferida, la bacteria entérica es Salmonella entérica o
Escherichia coli.
En otra realización preferida, la infección bacteriana es una infección urinaria o una infección intestinal, más preferiblemente una infección intestinal. En una realización más preferida, el miglitol o una de sus sales se usa en la prevención de infecciones intestinales en humanos causadas por Salmonella entérica.
En otra realización preferida, el miglitol o una de sus sales se usa para la prevención y/o tratamiento coadyuvante patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota, donde la microbiota es flora intestinal. Más preferiblemente, el miglitol o una de sus sales se utiliza para la prevención de patologías asociadas a los desequilibrios de la flora intestinal.
En otra realización preferida, las patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota se seleccionan del grupo que consiste en: déficit de vitamina
12, esteatorrea y síndrome de intestino irritable.
En otra realización particular, el miglitol o una de sus sales se usa en una aplicación veterinaria en la prevención y/o tramiento coadyuvante de una infección bacteriana causada por una bacteria entérica. En una realización más particular, dicha infección es la mastitis coliforme causada por
Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, y Klebsiella spp. Estas especies se multiplican rápidamente en los cuartos de la ubre, pudiendo ocasionar mastitis gangrenosa y en algunos casos la muerte.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso humano o veterinario que comprende miglitol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con portadores o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Por último como ya se ha mencionado, el miglitol o una de sus sales se puede usar solo o en combinación con otros compuestos bioactivos tales como mañosa, un agente probiótico, un agente antimicótico o un agente antibacteriano. Particularmente, la presente invención se refiere a las combinaciones miglitol con un agente antibacteriano, miglitol con un probiótico, miglitol con un agente antimicótico, y miglitol con un probiótico y un agente antimicótico.
La combinación de miglitol con un probiótico se usa preferiblemente en aplicación intestinal, aunque también puede usarse en aplicación vaginal. En una realización más preferida, la invención se refiere a una combinación de miglitol con Lactobacillus (rhamnosus, salivarius, plantarum, acidophilus o casei), con bifidobacterias (bifidum, longum, infantis) o con Lactococus lactis. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas. EJEMPLOS
Ejemplo 1 : Influencia del miglitol en la capacidad de adherencia a mucus por parte de las bacterias
Se investigó la influencia del miglitol en la capacidad de adherencia a mucus de Escherichia coli y de Salmonella entérica.
Protocolo de adhesión a Mucus Día 1
En un tubo que contiene 3 mi de medio Luria se inocula una colonia de la cepa a ensayar con un hisopo estéril. Se incuba el tubo durante la noche (108-109 UFC (unidades formadoras de colonias)/ml). Seguidamente se preparó la placa de mucus.
Se descongeló a temperatura ambiente un eppendorf que contiene 1 mi de mucus. Previamente se preparó PBS (tampón fosfato salino) (100 mi).
Cuando el mucus se descongeló, se centrifugó 10 minutos a 8000 rpm para que las impurezas se depositen en el fondo del eppendorf. El mi de mucus se transfirió a una alícuota con 99 mi de PBS estéril (1 :100). Se depositó en cada pocilio 2,5 mi de la mezcla y se dejó la placa en la nevera (4°C) durante toda la noche. Día 2
Lavado de la placa de mucus
Se sacó la placa de la nevera y se realizó el lavado: se extrajo 2 mi del líquido del pocilio con cuidado y sin tocar el fondo del pocilio con la punta. Se añadió 1 mi de PBS y con cuidado se subió y bajó un par de veces, y se eliminó el mi, quedando en el pocilio 0,5ml.
Método de ensayo
Los tubos con crecimiento durante toda la noche se diluyeron. Primero se transfirió 2 mi del cultivo en un tubo con 2ml de PBS (1 :1 ) y de esta nueva dilución se transfirió 1 mi en un tubo con 9 mi de PBS (1 :10). Este tubo contiene la concentración inicial (107 UFC/ml).
El volumen final de cada pocilio fue, 0,5 mi de PBS (protege el mucus), más 0,5 mi de suspensión bacteriana, más 0,5 mi de producto (o PBS en el caso de los controles).
La concentración del producto se calculó según el volumen final del pocilio.
Cuando la concentración deseada del producto era 14 ppm, la concentración a inocular en el pocilio fue 42 ppm. Cuando la concentración deseada del producto era 28 ppm, la concentración a inocular en el pocilio fue 84 ppm.
Se prepararon dos placas (cepas por duplicado), con las concentraciones a añadir a cada pocilio para el producto.
En el caso de mañosa se preparó para que en los pocilios fuera del orden 0.05M.
Se realizaron ensayos control con cada uno de los microorganismos sin adición alguna de productos.
El producto se añadió directamente después de la inoculación de la suspensión bacteriana, para evitar que los microorganismos se adherieran rápidamente al mucus.
Cuando todos los pocilios se inocularon, se colocó la placa en estufa de 37°C durante 90 minutos.
Transcurrido ese tiempo, para comprobar la agregación se depositó 10 μΙ de cada sobrenadante en un portaobjetos y se cubrió con cubreobjetos de
22x22, para valorar bajo el microscopio óptico la aglutinación de las cepas. Se marcó eppendorís estériles y se añadió en cada uno 1 mi de cada pocilio. Se mantuvo los eppendorfs en la nevera. Se realizaron 2 lavados con PBS (cada lavado con 1 mi). Se recogieron todos los lavados de los pocilios de una misma cepa en un mismo tubo/falcon y se dejó a 4°C.
Se volteó la placa para evitar posible falsos positivos. De cada uno de los tubos se tomó 100 μΙ, y se hizo el banco de diluciones necesario, se sembraron las placas con el medio adecuado. A cada pocilio se añadió 1 mi
de PBS estéril, rascando ligeramente con la punta al fondo de cada pocilio (se guardó en tubos estériles, el mismo en cada cepa).
De cada uno de los tubos se tomó 100 μΙ, se hizo el banco de diluciones necesario, se sembraron las placas con el medio adecuado.
Día 3
Se realizó el recuento en cada placa
Resultados
Se pudo observar la detección de la presencia de microorganismos en el sobrenadante y no en el mucus, y en mayor porcentaje en función de la mayor concentración adicionada del producto ensayado, por lo tanto se observa cómo el miglitol inhibe la adherencia al mucus de la Escherichia coli y de Salmonella entérica.
Tablal . Resultados de los recuentos obtenidos a partir de los análisis del sobrenadante y del mucus. Expresión de los porcentajes de microorganismos que no se agregan al mucus, después de considerar los valores del control, al adicionar el producto a estudio.
Sobrenadante Mucus Sobrenadante/ Total Bacterias en el (UFC/ml) UFC /mi mucus UFC /mi sobrenadante
UFC /mi (%)
Miglitol 14ppm
Salmonella 1 5,40-108 1.81 -108 2,99 7,21 -108 74,91
Escherichia coli 4,50-108 1 ,50-108 3,00 6,00-108 75,00
1
Miglitol 28ppm
Salmonella 1 8,40-108 3,00-107 2,80-101 8,70-108 96,55
Escherichia coli 7,50-108 3,90-106 1 ,92-102 7,54-108 99,48
1
Tabla 2. Resultados de los recuentos obtenidos a partir de los análisis del sobrenadante y del mucus al adicionar la suspensión de mañosa al 0,05M. Expresión de los porcentajes de microorganismos que no se agregan al mucus
Tabla 3. Resultados de los recuentos obtenidos a partir de los análisis del sobrenadante y del mucus al adicionar el medio de cultivo. Expresión de los porcentajes de microorganismos que no se agregan al mucus
Se detectó la presencia de microorganismos en el sobrenadante y no en el mucus, en mayor porcentaje en función de la mayor concentración adicionada de producto ensayado.
Claims
1 . Uso humano o veterinario del miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías asociadas son causados por una o más bacterias entéricas.
2. Uso según la reivindicación 1 , donde el uso es en humanos.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, para la prevención de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde la bacteria entérica pertenece a un género que se selecciona del grupo Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Salmonella y Shiqella.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, donde la bacteria entérica se selecciona del grupo que consiste en Salmonella entérica y Escherichia coli.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde la infección bacteriana es una infección urinaria o una infección intestinal.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde la microbiota es flora intestinal.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 donde las patologías asociadas a los desequilibrios de la microbiota se seleccionan del grupo consistente en déficit de vitamina B12, esteatorrea y síndrome de intestino irritable.
9. Uso humano o veterinario de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, para la preparación de un medicamento, para la prevención y/o tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la flora, microbiana, donde dichas infecciones, desequilibrios o patologías son causados por una o más bacterias entéricas.
10. Uso según la reivindicación 9, donde el uso es en humanos.
1 1 . Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, para la prevención de infecciones bacterianas, desequilibrios de la microbiota o patologías asociadas a desequilibrios de la microbiota.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-1 1 de una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable con uno o más
compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, un agente antimicótico y un agente antibacteriano.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, donde el probiótico se selecciona del grupo que consiste en Lactobacillus rhamnosus,
Lactobacillus salivarius, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lonqum,
Bifidobacterium infantis y Lactococus lactis.
14. Una composición farmacéutica para uso humano o veterinario para la administración secuencial, simultanea o separada, que comprende una combinación de miglitol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un probiótico, mañosa, un agente antimicótico y un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmaceúticamente aceptables.
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