CN103304494B - 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途，其通过对茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟进行修饰，得到一系列衍生物，所得衍生物可用于制备抗肿瘤药物制剂，尤其是用于制备抗急性早幼粒白血病、抗肺腺癌和抗乳腺癌药物制剂。

Description

茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物及其合成方法和用途，具体的说是茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症（即恶性肿瘤）已成为当今世界上高死亡率的常见多发病之一，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。G-四链体是一种特殊的二级核酸结构，由G-四分体堆叠而成的，而四分体是在单价碱金属离子的存在下，由富G序列通过Hoogsteen氢键四个一组形成的平面互联结构。小分子化合物通过诱导G-四链体结构的形成并稳定其结构来抑制端粒酶的活性，使端粒随着细胞分裂的进行而缩短，阻止癌细胞的无限扩增，最终导致恶性肿瘤细胞的凋亡。目前已有这种具有抗肿瘤活性的小分子化合物药物，如S.Neidle等设计合成的3,6,9-三取代吖啶(A)，可以与四链体的负电荷产生静电作用稳定G-四链体结构，具有较高的端粒酶抑制活性（Michael,J.;Amy,E.M.;Paul,A.S.;et a1.Antitumour and antimalarial activity of artemisinin-acridinehybrids[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19:2033-2037）；端粒抑素(B)是一种从链霉菌中分离出来的结构与G-四分体相似的天然产物，该化合物可以诱导G-四链体的形成，抑制端粒酶活性，其IC50值只有5nM（Kim,M.Y.;Vankayalapati,H.;Shin-Ya K.;et al.Telomestatin,a potenttelomerase inhibitor that interacts quite specifically with the human telomeric intramolecularG-quadruplex[J].J.Am.Chem.Soc.,2002,124:2098-2099）；古练全等人合成的11-位单取代的吲哚喹啉衍生物(C，D，E)对端粒酶的抑制活性比双取代衍生物更强，达到了0.44-12.3μmol/L（Wang,X.D.;Ou,T.M.;Lu,Y.J.;et al.Turning off Transcription of the bcl-2Gene by Stabilizingthe bcl-2 Promoter Quadruplex with Quindoline Derivatives[J].J.Med.Chem.,2010,53:4390-4398）；除以上几种化合物之外，喹喔啉类化合物作为一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，已知的是其的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作用，如棘霉素嵌入DNA双链中，形成棘霉素-DNA复合物，抑制染色质复制，引起细胞死亡，但作为一种抗肿瘤药物，有较大的毒副作用(Goodwin,S.;Smith,A.F.;Horning,E.C.Alkaloids of Ochrosiaelliptica Labill[J].J.Am.Chem.Soc.,1959,81:1903–1908)，限制了其在临床上的应用，目前人们正在积极探索新型具有较高的抗肿瘤活性的喹喔啉类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有较好的选择性和抗肿瘤活性的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物，以及该衍生物的制备方法和用途。
本发明的目的是这样实现的：本发明所提供的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物，其化学通式如（Ⅰ）所示：
其中，R基团为氢、C1-6烷基或取代胺基，n=0、1、2、3、4、5、6、7或8。
优选的，所述R基团为取代胺基，所述取代胺基为哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-丙基哌嗪基，N-丁基哌嗪基，N-戊基哌嗪基，N-己基哌嗪基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，N,N-二丙氨基，N,N-二丁氨基，N,N-二戊氨基或N,N-二己氨基中的任意一种。
以上所述的R基团具体结构式如下：
更为优选的，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的任意一种；所述n=2、4或6。
本发明所述衍生物，其优选的具体化合物为：
化合物Ⅰ-a，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=2，R=哌啶基，其化学式为:C22H22N4O，化学名称为：（Z）-O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-b，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=4，R=哌啶基，其化学式为:C24H26N4O，化学名称为：（Z）-O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-c，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=6，R=哌啶基，其化学式为:C26H30N4O，化学名称为：（Z）-O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-d，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=2，R=吡咯基，其化学式为:C21H20N4O，化学名称为：（Z）-O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-e，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=4，R=吡咯基，其化学式为:C23H24N4O，化学名称为：（Z）-O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-f，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=6，R=吡咯基，其化学式为:C25H28N4O，化学名称为：（E）-O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-g，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=2，R=吗啉基，其化学式为:C21H20N4O2，化学名称为：（Z）-O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-h，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=4，R=吗啉基，其化学式为:C23H24N4O2，化学名称为：（Z）-O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-i，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=6，R=吗啉基，其化学式为:C25H28N4O2，化学名称为：(Z/E=1/1)-O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-j，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=2，R=N,N-二丁氨基，其化学式为:C25H30N4O，化学名称为：（Z）-O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-k，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=4，R=N,N-二丁氨基，其化学式为:C27H34N4O，化学名称为：（E）-O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
化合物Ⅰ-l，其化学结构式如（Ⅰ）所示，其中n=6，R=N,N-二丁氨基，其化学式为:C29H38N4O，化学名称为：(Z/E=1/1)-O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟。
本发明同时提供了所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a）按1∶1的摩尔比将茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟和氢氧化钠溶解于四氢呋喃，然后加入所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟摩尔数3倍的二卤代烷，80～85℃条件下回流搅拌反应12～15h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃的条件下浓缩后过200-300目硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得中间体；
b）按1∶8～10的摩尔比将所述中间体与胺类化合物共同溶解于四氢呋喃，80～85℃条件下回流搅拌反应9～12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃条件下浓缩后过200-300目硅胶柱层析，然后以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得目的产物。
优选的，步骤a）所述二卤代烷为1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷或1,6-二溴己烷中的任意一种；步骤b）所述胺类化合物为哌啶、吡咯、吗啉或二丁胺中的任意一种。
步骤a）中的四氢呋喃与所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的体积摩尔比为6∶1；步骤b）中的四氢呋喃与所述中间体的体积摩尔比为10∶1。
本发明还提供了所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物在制备抗肿瘤药物制剂，尤其是在制备抗急性早幼粒白血病、肺腺癌或乳腺癌药物制剂中的应用：本发明所提供的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物的药理实验显示，对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7有显著的抑制作用，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。
本发明合成的衍生物作为活性成分，可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，1-20mg/天，分3或4次服用。
由此完成了本发明用于制备抗肿瘤制剂的用途发明，尤其是用于制备抗急性早幼粒白血病药物制剂、抗肺腺癌药物制剂和抗乳腺癌药物制剂。其中，化合物Ⅰ-a、Ⅰ-b、Ⅰ-d、Ⅰ-e和Ⅰ-f优选用于制备抗人急性早幼粒白血病药物制剂和抗人肺腺癌药物制剂，化合物Ⅰ-a～Ⅰ-h及Ⅰ-j～Ⅰ-l优选用于制备抗人乳腺癌药物制剂。
具体实施方式
本发明方法在制备茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物中的化学反应式如下所示：
其中，n=2、4或6；R基为哌啶基，吡咯基，吗啉基，N,N-二丁氨基中的任意一种；HR为哌啶，吡咯，吗啉，二丁胺中的任意一种。
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
中间体制备：
中间体B1：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A，2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,2-二溴乙烷（5.58g，30mmol），加热至80℃，回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（200目）层析，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得2.86g黄色固体，即为中间体B1，产率81%。
中间体B2：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A，2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,4-二溴丁烷（6.57g，30mmol），加热至83℃，回流搅拌反应13h后，冷却至室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱（250目）层析，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得3.28g黄色固体，即为中间体B2，产率86%。
中间体B3：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A，2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,6-二溴己烷（7.26g，30mmol），加热至85℃，回流搅拌反应15h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱（300目）层析，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得3.48g黄色固体，即为中间体B3，产率85%。
实施例1
化合物Ⅰ-a【C22H22N4O，（Z）-O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B1（353mg，1mmol）和哌啶（680mg，8mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，83℃条件下回流搅拌反应9h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（200目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-a，重量293mg，黄色固体，产率82%。
Ⅰ-a的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:210.3-211.7℃；
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1575(aromatic C-C),1194(C-O)；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(m,2H,Ar-H9,Ar-H6),8.02(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H1),7.90(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.82(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H8),7.76(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H7),7.61(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H2),7.57(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H3),5.07(t,J=6.6Hz,2H,OCH2),3.49(t,2H,J=6.6Hz,NCH2),3.34(m,4H,2NCH2,piperidine),2.06(m,4H,2NCH2CH2,piperidine),1.65(m,2H,NCH2CH2CH2,piperidine)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.20,149.11,146.12,142.01,141.90,136.83,136.21,131.93,131.79,131.40,130.23,129.67,129.53,122.45,122.02,70.91,56.01,54.07,22.84,21.84；
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C22H22N4O]+:359.1866;found:359.1865。
化合物Ⅰ-a的化学结构式为：
实施例2
化合物Ⅰ-b【C24H26N4O，（Z）-O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B2（381mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，85℃条件下回流搅拌反应10h后，冷却至室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱（250目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-b，重量304mg，黄色固体，产率79%。
Ⅰ-b的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:187.3-188.4℃；
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1566(aromatic C-C),1194(C-O)；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.14(m,2H,Ar-H9,Ar-H6),8.10(d,J=6.6Hz,1H,Ar-H1),7.91(m,2H,Ar-H4,Ar-H8),7.85(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.66(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.51(t,J=6.6Hz,2H,OCH2),2.38(m,6H,3NCH2),1.85(m,2H,OCH2CH2),1.66(m,2H,2NCH2CH2),1.47(m,4H,2NCH2CH2,piperidine),1.36(m,2H,NCH2CH2CH2,piperidine)；
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.02,147.00,146.41,142.13,141.68,137.86,135.76,131.66,130.91,130.89,129.25,129.16,122.24,121.67,71.43,59.87,54.34,27.43,25.46,24.16,22.85；
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C24H26N4O]+:387.2179;found:387.2177。
化合物Ⅰ-b的化学结构式为：
实施例3
化合物Ⅰ-c【C26H30N4O，（Z）-O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B3（409mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱（300目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-c，重量297mg，黄色固体，产率72%。
Ⅰ-c的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:203.4-204.7℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1580(aromatic C-C),1203(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.15(m,J=7.2Hz,2H,Ar-H9,Ar-H6),8.09(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H1),8.01(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.85(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.80(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.64(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.51(t,J=6.6Hz,2H,OCH2),2.78(t,J=6.6Hz,2H,NCH2),2.41(m,4H,NCH2,piperidine),2.16(m,2H,OCH2CH2),1.98(m,2H,NCH2CH2),1.84(m,4H,2NCH2CH2,piperidine),1.61(m,2H,OCH2CH2CH2),1.57(m,2H,NCH2CH2CH2),1.43(m,2H,NCH2CH2CH2,piperidine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.99,150.63,147.59,142.13,141.76,137.21,133.25,132.32,130.27,129.73,129.58,129.16,122.39,121.94,76.96,56.61,53.71,29.13,26.75,25.63,25.49,23.39,21.89;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C26H30N4O]+:415.2492;found:415.2490。
化合物Ⅰ-c的化学结构式为：
实施例4
化合物Ⅰ-d【C21H20N4O，（Z）-O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B1（353mg，1mmol）和吡咯（549mg，9mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应9h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（300目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-d，重量274mg，黄色固体，产率80%。
Ⅰ-d的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:188.9-191.3℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1580(aromatic C-C),1194(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.15(m,2H,Ar-H9,Ar-H6),8.06(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H1),7.91(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H4),7.84(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H8),7.77(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H7),7.62(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H2),7.57(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H3),5.10(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),4.07(t,J=6.0Hz,2H,NCH2),3.67(t,J=4.8Hz,2H,NCH2,pyrrole),3.21(t,J=4.8Hz,2H,NCH2,pyrrole),2.30(m,2H,2NCH2CH2,pyrrole),2.12(m,2H,2NCH2CH2,pyrrole);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.20,149.07,146.09,142.02,141.88,136.86,136.22,131.96,131.81,131.44,130.28,129.68,129.51,122.50,122.06,71.50,54.48,53.40,23.41;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C21H20N4O]+:345.1710;found:345.1708。
化合物Ⅰ-d的化学结构式为：
实施例5
化合物Ⅰ-e【C23H24N4O，（Z）-O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B2（381mg，1mmol）和吡咯（710mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（250目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-e，重量306mg，黄色固体，产率81%。
Ⅰ-e的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:207.8-209.1℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1575(aromatic C-C),1194(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.14(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H9),8.09(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),7.88(d,J=6.6Hz,1H,Ar-H4),7.77(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.72(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.54(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.59(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),3.77(t,J=6.0Hz,2H,NCH2),3.31(m,2H,NCH2,pyrrole),2.82(m,2H,NCH2,pyrrole),2.14-2.21(m,4H,OCH2CH2,NCH2CH2),2.05(m,2H,NCH2CH2,pyrrole),1.98(m,2H,NCH2CH2,pyrrole);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.01,147.39,146.23,141.89,141.67,137.42,135.73,131.75,131.11,131.04,130.41,129.39,129.34,122.22,121.68,76.02,55.34,53.57,26.36,23.33,22.90;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C23H24N4O]+:373.2023;found:373.2020。
化合物Ⅰ-e的化学结构式为：
实施例6
化合物Ⅰ-f【C25H28N4O，（E）-O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B3（409mg，1mmol）和吡咯（710mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（200目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-f，重量307mg，黄色固体，产率77%。
Ⅰ-f的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:177.2-178.4℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1566(aromatic C-C),1194(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.46(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.27(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H6),8.24(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H1),8.15(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.75(m,2H,Ar-H8,Ar-H7),7.65(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.62(t,J=6.6Hz,2H,OCH2),3.82(t,J=6.6Hz,2H,NCH2),3.05(m,2H,NCH2,pyrrole),2.77(m,2H,NCH2,pyrrole),2.25(m,2H,OCH2CH2),2.02(m,2H,NCH2CH2),1.96(m,4H,2NCH2CH2,pyrrole),1.59(m,2H,OCH2CH2CH2),1.48(m,2H,NCH2CH2CH2);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.36,150.53,147.11,142.63,141.97,137.04,133.24,132.11,130.26,130.22,129.49,129.42,129.12,122.30,76.69,55.58,53.68,29.01,26.66,25.55,25.43,23.40;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C25H28N4O]+:401.2336;found:401.2334。
化合物Ⅰ-f的化学结构式为：
实施例7
化合物Ⅰ-g【C21H20N4O2，（Z）-O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B1（353mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（250目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-g，重量283mg，黄色固体，产率79%。
Ⅰ-g的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:147.4-148.5℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1575(aromatic C-C),1194(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(m,3H,Ar-H9,Ar-H6,Ar-H1),7.91(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.78(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.72(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.51-7.57(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.74(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),3.77(m,4H,NCH2,morpholine,NCH2),2.97(t,J=5.4Hz,2H,NCH2,morpholine),2.73(m,4H,2OCH2,morpholine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.04,147.38,146.29,142.12,141.75,137.68,135.90,131.65,131.03,130.98,130.70,129.30,129.29,122.79,121.71,75.48,67.04,57.57,54.32;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C21H20N4O]+:361.1659;found:361.1657。
化合物Ⅰ-g的化学结构式为：
实施例8
化合物Ⅰ-h【C23H24N4O2，（Z）-O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B2（381mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（200目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-h，重量317mg，黄色固体，产率82%。
Ⅰ-h的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:161.2-162.5℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1566(aromatic C-C),1199(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.16(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.07(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),7.88(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.71(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.66(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.51(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.57(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),3.69(m,4H,2OCH2,morpholine),2.43(m,6H,3NCH2),1.96(m,2H,OCH2CH2),1.71(m,2H,NCH2CH2);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.95,146.95,146.36,142.10,141.63,137.81,135.72,131.61,130.89,130.83,130.28,129.24,129.15,122.23,121.59,77.00,66.97,58.70,53.70,27.28,22.82;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C23H24N4O2]+:389.1972;found:389.1970。
化合物Ⅰ-h的化学结构式为：
实施例9
化合物Ⅰ-i【C25H28N4O2，(Z/E=1/1)-O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B3（409mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（300目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-i，重量299mg，黄色固体，产率72%。
Ⅰ-i的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:174.3-175.7℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1575(aromatic C-C),1203(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.47(d,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H9(Z)),8.29(d,J=7.8Hz,0.5H,Ar-H6(Z)),8.24(m,1H,Ar-H1(Z),Ar-H4(Z)),8.15(m,1.5H,Ar-H9(E),Ar-H6(E),Ar-H1(E)),7.95(d,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H4(E)),7.72-7.80(m,2H,Ar-H8(Z/E=1:1),Ar-H7(Z/E=1:1)),7.63(t,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H2(Z)),7.61(t,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H2(E)),7.54(m,1H,Ar-H3(Z/E=1:1)),4.64(t,J=6.6Hz,1H,OCH2(Z)),4.58(t,J=6.6Hz,1H,OCH2(E)),3.72(m,4H,OCH2(Z/E=1:1),morpholine),2.45(m,4H,NCH2(Z/E=1:1),morpholine),2.36(m,2H,NCH2(Z/E=1:1)),1.96(m,2H,OCH2CH2(Z/E=1:1)),1.57(m,4H,OCH2CH2CH2(Z/E=1:1),NCH2CH2(Z/E=1:1)),1.43(m,2H,NCH2CH2CH2(Z/E=1:1));
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.99,153.35,150.57,147.56,146.90,146.41,142.65,142.17,142.01,141.67,137.92,137.08,135.76,133.33,131.96,131.86,131.60,130.93,130.85,130.81,130.31,130.16,130.31,130.16,129.45,129.41,129.24,129.11,129.04,122.27,122.24,121.61,77.11,66.86,59.03,58.98,53.72,53.69,29.26,29.21,27.31,27.27,25.88,25.76;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C25H28N4O2]+:417.2285;found:417.2282。
化合物Ⅰ-i的化学结构式为：
实施例10
化合物Ⅰ-j【C25H30N4O，（Z）-O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B1（353mg，1mmol）和二丁胺（1.29g，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（250目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-j，重量249mg，黄色固体，产率45%。
Ⅰ-j的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:79.5-80.7℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1572(aromatic C-C),1203(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.24(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H9),8.14(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),7.96(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.79(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.74(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.57(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.67(t,J=6.6Hz,2H,OCH2),3.05(t,J=6.6Hz,2H,NCH2),2.60(t,J=7.8Hz,4H,2NCH2,dibuthylamine),1.51(m,4H,2NCH2CH2,dibuthylamine),1.32(m,4H,2NCH2CH2CH2,dibuthylamine),0.89(m,4H,2NCH2CH2CH2CH2,dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)154.01,147.84,146.30,142.12,141.70,137.82,135.81,131.63,130.93,130.86,130.19,129.25,129.17,122.24,121.69,75.45,54.43,52.54,29.33,29.06,14.00;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C25H30N4O]+:403.2492;found:403.2490。
化合物Ⅰ-j的化学结构式为：
实施例11
化合物Ⅰ-k【C27H34N4O，（E）-O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B2（381mg，1mmol）和二丁胺（1.29g，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（300目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-k，重量227mg，黄色固体，产率53%。
Ⅰ-k的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:63.5-64.3℃;
IR(KBr,cm-1)3063(aromatic C-H),1625(C=N),1570(aromatic C-C),1203(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.42(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H9),8.26(t,J=8.4Hz,1H,Ar-H6),8.24(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H1),7.80(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H4),7.75(m,2H,Ar-H8,Ar-H7),7.65(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H2),7.60(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H3),4.62(t,J=6.0Hz,2H,OCH2),2.81(t,J=6.0Hz,2H,NCH2),2.75(m,4H,2NCH2,dibuthylamine),2.01(m,2H,OCH2CH2),1.92(m,2H,2NCH2CH2),1.59(m,4H,2NCH2CH2,dibuthylamine),1.31(m,4H,2NCH2CH2CH2,dibuthylamine),0.89(m,4H,2NCH2CH2CH2CH2,dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.36,150.45,147.98,142.70,142.00,137.19,133.16,132.16,131.97,130.26,129.49,129.44,129.08,122.33,122.09,76.06,51.91,47.47,28.09,25.84,22.29,20.28,13.61;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C27H34N4O]+:431.2805;found:431.2803。
化合物Ⅰ-k的化学结构式为：
实施例12
化合物Ⅰ-l【C29H38N4O，(Z/E=1/1)-O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取中间体B3（409mg，1mmol）和二丁胺（1.29g，10mmol），溶解于10mL四氢呋喃中，80℃条件下回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱（200目）层析，以V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Ⅰ-l，重量270mg，黄色固体，产率59%。
Ⅰ-l的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
mp:59.1-60.9℃;
IR(KBr,cm-1)3054(aromatic C-H),1625(C=N),1566(aromatic C-C),1203(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.44(d,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H9(Z)),8.26(d,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H6(Z)),8.21(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H1(Z),Ar-H4(Z)),8.12(m,1.5H,Ar-H9(E),Ar-H6(E),Ar-H1(E)),7.93(d,J=7.2Hz,0.5H,Ar-H4(E)),7.70-7.77(m,2H,Ar-H8(Z+E),Ar-H7(Z+E)),7.54-7.63(m,2H,Ar-H2(Z/E=1:1),Ar-H3(Z/E=1:1)),4.62(d,J=6.0Hz,1H,OCH2(Z)),4.56(t,J=5.4Hz,1H,OCH2(E)),3.84(m,2H,NCH2(Z/E=1:1)),2.87(m,4H,2NCH2(Z/E=1:1),dibuthylamine),2.25(m,2H,OCH2CH2(Z/E=1:1)),1.88-1.92(m,2H,NCH2CH2(Z/E=1:1)),1.66-1.71(m,4H,2NCH2CH2(Z/E=1:1),dibuthylamine),1.59-1.62(m,2H,OCH2CH2CH2(Z/E=1:1)),1.41-1.47(m,2H,NCH2CH2CH2(Z/E=1:1)),1.28-1.34(m,4H,NCH2CH2CH2(Z/E=1:1),dibuthylamine),0.83-0.89(m,4H,NCH2CH2CH2CH2(Z/E=1:1),dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)153.94,153.30,150.51,147.54,146.86,146.36,142.59,142.12,141.95,141.62,137.85,137.02,135.70,133.25,131.93,131.87,131.58,130.86,130.81,130.79,130.25,130.11,129.43,129.40,129.21,129.09,129.02,122.21,122.17,121.59,76.96,62.70,52.57,52.49,52.26,52.18,29.19,29.16,27.12,26.98,26.79,26.69,25.75,25.61,24.84,24.74,23.29,23.26,20.48,20.45;
HRMS(+)-ESI m/z[M+H]+calcd for[C29H38N4O]+:459.3118;found:459.3116。
化合物Ⅰ-l的化学结构式为：
实施例13
化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l对人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制作用测试：
所用试剂：
MTT溶液：5mg/ml（sigma公司）；DMSO：浓度0.1%；
具体操作如下：
实验组：取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7制成细胞悬浮液，将细胞浓度调整为2×104个/mL，按90μL/孔加入96孔培养板，将细胞在温度37°C，5%CO2的湿式培养箱中培养，使细胞贴壁，然后按10μL/孔加入浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l水溶液（每种化合物均设四个复孔），在培养箱中孵育48h后，按10μL/孔加入MTT溶液，继续培养4h，然后按100μL/孔加入DMSO，室温（25℃）条件下震荡10min，用酶标仪（VERSA max，美国）在570nm波长下测定各孔的OD值。
阴性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l溶液用等体积的PBS（即磷酸盐缓冲液，浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
阳性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l溶液分别用等体积的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的顺铂代替，其他条件保持不变。
空白组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将实验组中化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l溶液用等体积的PBS（浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
结果处理：
对各组所得OD值数据进行处理，计算细胞存活率及细胞抑制率：
细胞存活率(%)=[OD给药组-OD空白组]/[OD阴性对照组-OD空白组]，其中OD给药组为实验组或阳性对照组，即添加化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l或顺铂的组；
细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率(%)；
根据寇氏改良法计算公式计算出给药组的IC50（见表1），计算公式表达式为：IC50=lg-1[Xm-i(ΣP-0.5)]，式中Xm为设计的最大浓度的对数值；i为各浓度倍比浓度的对数值；ΣP为各组生长抑制率之和；0.5为经验常数。
表1：化合物Ⅰ-a～Ⅰ-l和顺铂对HL-60、A549和MCF-7的细胞毒性比较
化合物（Ⅰ-a～Ⅰ-l）对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用和选择性，详见表1。化合物Ⅰ-a，Ⅰ-b，Ⅰ-d，Ⅰ-e，Ⅰ-f对HL-60和A549细胞具有较好的选择性，其对HL-60和A549细胞的抑制活性高于顺铂；除Ⅰ-i外的其余化合物对MCF-7细胞的选择性较好，其对MCF-7细胞的抑制活性高于顺铂。
实施例14
取实施例1制备的化合物Ⅰ-a5g，硬脂酸镁3mg，聚乙烯醇6mg，玉米淀粉45g，制成口服片剂500片，每片含10mg化合物Ⅰ-a。
本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：
化合物熔点由SGW X-4显微熔点仪测定；核磁共振谱（1H NMR，13C NMR）由FT-NMRBrucker AVANCE 600（600MHz）测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由Perkin-Elmer Model-683测定；高分辨率质谱（HRMS）由FTICR-MS（Ionspec7.0T）测定，ESI离子源。
层析硅胶（200-300目）由青岛海洋化工厂生产；所用试剂为国产或进口分析纯或分析纯以上。
本发明列举的实施例1-14旨在阐明一类茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物的化学结构、制备方法以及该类化合物对抗肿瘤药物制剂的用途，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗肿瘤活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。

Claims (8)

1.一种茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物，其特征是，其化学通式如(Ⅰ)所示：
其中，R基团为取代胺基，n＝1、2、3、4、5、6、7或8；
所述取代胺基为哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-丙基哌嗪基，N-丁基哌嗪基，N-戊基哌嗪基，N-己基哌嗪基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，N,N-二丙氨基，N,N-二丁氨基，N,N-二戊氨基或N,N-二己氨基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物，其特征是，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的任意一种；所述n＝2、4或6。
3.一种如权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
a)按1∶1的摩尔比将茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟和氢氧化钠溶解于四氢呋喃，然后加入所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟摩尔数3倍的二卤代烷，80～85℃条件下回流搅拌反应12～15h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃的条件下浓缩后过200-300目硅胶柱层析，然后以V石油醚∶V乙酸乙酯＝4∶1的混合液进行洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得中间体；
b)按1∶8～10的摩尔比将所述中间体与胺类化合物共同溶解于四氢呋喃，80～85℃条件下回流搅拌反应9～12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃条件下浓缩后过200-300目硅胶柱层析，然后以V二氯甲烷∶V甲醇＝25∶1的混合液洗脱，将洗脱液蒸除溶剂后真空干燥，得目的产物。
4.根据权利要求3所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物制备方法，其特征是，步骤a)所述二卤代烷为1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷或1,6-二溴己烷中的任意一种；步骤b)所述胺类化合物为哌啶、吡咯、吗啉或二丁胺中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物制备方法，其特征是，步骤a)中的四氢呋喃与所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的体积摩尔比为6∶1；步骤b)中的四氢呋喃与所述中间体的体积摩尔比为10∶1。
6.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物在制备抗急性早幼粒白血病药物制剂中的应用。
7.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物在制备抗肺腺癌药物制剂中的应用。
8.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物在制备抗乳腺癌药物制剂中的应用。
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