CN103833651B - 乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 - Google Patents
乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103833651B CN103833651B CN201410064656.XA CN201410064656A CN103833651B CN 103833651 B CN103833651 B CN 103833651B CN 201410064656 A CN201410064656 A CN 201410064656A CN 103833651 B CN103833651 B CN 103833651B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinoxaline
- indenes
- ketoxime
- dioxy
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物和其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。该衍生物的制备方法为：（a）将<i>O</i>-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟与间氯过氧苯甲酸混合溶解于二氯甲烷中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得中间体；（b）将中间体与胺类化合物混合溶解于四氢呋喃中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物。其通过对<i>O</i>-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟进行修饰，得到一系列衍生物，所得衍生物用于制备抗肿瘤药物制剂，尤其用于制备抗子宫颈癌、人肺腺癌、人乳腺癌药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其合成方法和用途，具体地说是一种乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是直接危害人类生命的一种最常见的严重疾病。据世界卫生组织统计，全世界现有肿瘤患者7600万，每年新增700万例，因癌症死亡的达600万例，占总死亡人数的12％。我国是恶性肿瘤的高发国家，因此，抗肿瘤药物的开发研制是医药行业的热门课题。
乏氧是实体瘤发展过程中必经的环境条件之一，是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重要原因。应用研究表明，乏氧可通过多种机制导致肿瘤细胞耐药性增强、放化疗敏感性降低及侵袭能力增强，或削弱免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞适应乏氧环境，增强其对放化疗的耐受和抗拒，实体瘤乏氧环境的存在是致使放化疗失败的重要原因。因此，寻找对乏氧环境有效的药物具有重大的理论研究价值和临床应用需求。
喹喔啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，具有广泛的生理活性，如抗菌、抗病毒，抗肿瘤等，它的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作用，从而产生各种生物活性。例如，含有喹喔啉环的八环酯肽化合物棘霉素，当棘霉素嵌入DNA双链中，形成棘霉素-DNA复合物，抑制染色质复制，引起细胞死亡；又如；咪唑并喹喔啉-N-氧化物在体外具有高抗肿瘤活性和乏氧选择性。此外，肟醚是具有很强生物活性的结构单元，在头孢匹罗、奥昔康唑等一些药物分子中引入肟醚基，能显著改善药物的动力学性质，增高了药物的药效学性质。所以，乏氧选择性抗肿瘤喹喔啉类药物是医药研发积极探索的课题。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物。
本发明目的之二是提供目的一所述具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的在抗肿瘤药物制剂中的制备方法及其应用。
本发明的具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物结构式如下：
其中：R基团为取代胺基，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的任意一种，n为2、4或6。
以上所述的R基团具体结构式如下：
本发明所述如化学通式（I）所示的衍生物，其具体化合物为：
化合物I-a，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=哌啶基，其化学式为：C22H22N4O3，化学名称为：O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-b，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=哌啶基，其化学式为：C24H26N4O3，化学名称为：O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-c，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=哌啶基，其化学式为：C26H30N4O3，化学名称为：O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-d，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=吡咯基，其化学式为：C21H20N4O3，化学名称为：O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-e，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=吡咯基，其化学式为：C23H24N4O3，化学名称为：O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-f，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=吡咯基，其化学式为：C25H28N4O3，化学名称为：O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-g，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=吗啉基，其化学式为：C21H20N4O4，化学名称为：O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；
化合物I-h，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=吗啉基，其化学式为：C23H24N4O4，化学名称为：O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；
化合物I-i，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=吗啉基，其化学式为：C25H28N4O4，化学名称为：O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；
化合物I-j，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C25H30N4O3，化学名称为：O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-k，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C27H34N4O3，化学名称为：O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
化合物I-l，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C29H38N4O3，化学名称为：O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟。
本发明公开的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚能在乏氧细胞的还原环境下，产生羟基自由基，羟基自由基通过破坏DNA，进而杀死癌细胞；并且，肟醚侧链的修饰增大了该药物的脂溶性和水溶性；取代胺基提高了其分子对DNA的识别。在常氧环境下，茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚不被还原，使得茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚表现出良好的乏氧选择活性，可用于实体瘤的临床治疗。
本发明还提供的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在抗肿瘤药理实验中显示，其能够对肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用，尤其对子宫颈癌Hela细胞、人肺腺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞具有显著的抑制作用，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。其中，化合物I-c优选用于制备抗人子宫颈癌药物制剂，化合物I-d和I-e优选用于制备抗人肺腺癌药物制剂。
本发明合成的衍生物作为活性成分，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等药剂辅料组合制成口服液体制剂；可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明还可以作为活性成分与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水等混合载体制备成注射液用于临床使用。
本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，1-20mg/天，每天分3-4次服用；注射液，5-10mg/次，每天2次注射。
由此完成了本发明用于制备抗肿瘤制剂的用途发明，尤其是用于制备子宫颈癌药物制剂、抗肺腺癌药物制剂和抗乳腺癌药物制剂。通过药理实验表明，本发明提供的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物具有优良的乏氧选择活性和体外抗肿瘤活性。
本发明同时提供了所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（a）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A1～A3）与间氯过氧苯甲酸按摩尔比为1∶3～5混合溶解于二氯甲烷中，在40～50℃的条件下回流搅拌反应12～24h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃的条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B1～B3）；
（b）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟与胺类化合物按摩尔为1∶8～10混合溶解于四氢呋喃中，在80～85℃的条件下回流搅拌反应9～12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用V二氯甲烷∶V甲醇=25∶1的混合液洗脱，，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物（I-a～I-l）。
其制备该类衍生物的化学合成反应通式如下：
本发明步骤（a）中的二氯甲烷与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的摩尔比为200∶1～3，优选200∶1～2.5。
本发明步骤（b）中所述的胺类化合物为哌啶、吗啉、吡咯或二丁胺中的任意一种。
本发明步骤（b）中的四氢呋喃与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟的摩尔比为200∶1～4。
本发明中化合物A1-A3的制备过程如下：
（1）茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮的制备：取3.56g(0.02mol)水合茚三酮，加入50mL无水乙醇（856mmol）溶解，再加入2.16g（0.02mol）邻苯二胺，搅拌、80℃下回流2h，得黄色晶体，抽滤、乙醇洗、干燥，得产物4.30g，收率92.7%。（见文献：车喜全，王立斌，Schiff碱茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮缩氨基硫脲合钴Ⅲ配合物的合成、表征与晶体结构，2006，10,1857-1860）
（2）茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的制备：取2.32g(0.01mol)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮，加入40mL（493mmol）四氢呋喃溶解，再加入2.08g（0.03mol）盐酸羟胺和1.20g（0.03mol）氢氧化钠，搅拌、70℃下回流2h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得1.52g黄色固体茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟，产率61%。（见文献：H.Otomasu,S.Omiya,Synthesisofcondensedquinoxalines.I.Onthereactionof11-Oxo-11h-inden0[1,2-b]quinoxaline,YAKUGAKUZASSHI,1969,89,607-609）
（3）中间体A1：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,2-二溴乙烷（5.58g，30mmol），加热至80℃，回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得2.86g黄色固体，即为中间体A1，产率81%。
中间体A2：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,4-二溴丁烷（6.57g，30mmol），加热至83℃，回流搅拌反应13h后，冷却至室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.28g黄色固体，即为中间体A2，产率86%。
中间体A3：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入40mL（488mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,6-二溴己烷（7.26g，30mmol），加热至85℃，回流搅拌反应15h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.48g黄色固体，即为中间体A3，产率85%。
具体实施方式
本发明方法在制备茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物中的化学反应通式如下所示：
其中，n=2、4或6；R基为哌啶基，吡咯基，吗啉基，N,N-二丁氨基中的任意一种；HR为哌啶、吡咯、吗啉或二丁胺中的任意一种。
其中化合物A1-A3的制备如下：
茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮的制备：取3.56g(0.02mol)水合茚三酮，加入50mL无水乙醇（856mmol）溶解，再加入2.16g（0.02mol）邻苯二胺，搅拌、80℃下回流2h，得黄色晶体，抽滤、乙醇洗、干燥，得产物4.30g，收率92.7%。（见文献：车喜全，王立斌，Schiff碱茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮缩氨基硫脲合钴Ⅲ配合物的合成、表征与晶体结构，2006，10,1857-1860）
茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的制备：取2.32g(0.01mol)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮，加入40mL（493mmol）四氢呋喃溶解，再加入2.08g（0.03mol）盐酸羟胺和1.20g（0.03mol）氢氧化钠，搅拌、70℃下回流2h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得1.52g黄色固体茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟，产率61%。（见文献：H.Otomasu,S.Omiya,Synthesisofcondensedquinoxalines.I.Onthereactionof11-Oxo-11h-inden0[1,2-b]quinoxaline,YAKUGAKUZASSHI,1969,89,607-609）
中间体A1：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,2-二溴乙烷（5.58g，30mmol），加热至80℃，回流搅拌反应12h后，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得2.86g黄色固体，即为中间体A1，产率81%。
中间体A2：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,4-二溴丁烷（6.57g，30mmol），加热至83℃，回流搅拌反应13h后，冷却至室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.28g黄色固体，即为中间体A2，产率86%。
中间体A3：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入40mL（488mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶解，然后加入1,6-二溴己烷（7.26g，30mmol），加热至85℃，回流搅拌反应15h后，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.48g黄色固体，即为中间体A3，产率85%。
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
化合物B1【C17H12N3O3Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取3.54g的O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A1，10mmol）和5.16g间氯过氧苯甲酸（30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，再加入2.0mol二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.66g黄色固体化合物B1，产率17%。
化合物I-a【C22H22N4O3，O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法:
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B1，385mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），加入16mL四氢呋喃，搅拌加热到80℃，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得303mg黄色固体化合物I-a，产率：78%。
化合物I-a的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:134.1-135.4℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.94(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.76(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.54(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.94(td,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.90(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.77(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.67(td,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.81(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 CH2N),3.24(t,J=6.0Hz,2H,NCH 2 CH2O),2.83(m,4H,2NCH 2 CH2CH2,piperidine),1.89(m,4H,2NCH2 CH 2 CH2,piperidine),,1.27(m,2H,NCH2CH2 CH 2 ,piperidine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.56,138.64,138.52,138.15,133.60,132.44,131.86,131.79,131.29,129.87,129.51,129.05,125.79,120.79,120.09,71.53,57.53,54.81,29.70,25.86;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C22H23N4O3]+:391.1765;found:391.1762.
化合物I-a的化学结构式为：
实施例2
化合物B2【C19H16N3O3Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A2，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入2mol二氯甲烷，搅拌加热，回流反应18h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.74g黄色固体化合物B2，产率18%。
化合物I-b【C24H26N4O3，O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B2，413mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入16mL四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷与甲醇的体积比为25:1作为淋洗剂），真空干燥后得308mg黄色固体化合物I-b，产率：74%。
化合物I-b的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:124.3-126.1℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.94(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.76(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H6),8.71(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H1),8.50(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H4),7.94(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.90(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.73(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.70(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.68(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 (CH2)3N),3.29(m,6H,3NCH 2 ),2.19(m,4H,OCH2 CH 2 CH 2 CH2N),2.07(m,4H,2NCH2 CH 2 CH2,piperidine),0.89(m,2H,NCH2CH2 CH 2 ,piperidine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)15.61,138.68,138.60,138.55,133.62,132.74,132.10,131.83,131.32,129.88,129.21,129.08,125.83,120.48,120.24,75.54,54.96,53.54,53.35,27.15,23.45,22.28;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:405.1921;found:405.1621.
化合物I-b的化学结构式为：
实施例3
化合物B3【C21H20N3O3Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A3，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入2mol二氯甲烷，搅拌加热，回流反应18h，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.77g黄色固体化合物B3，产率17%。
化合物I-c【C26H30N4O3，O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B3，441mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），加入16mL四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷与甲醇的体积比为25:1作为淋洗剂），真空干燥后得347mg黄色固体化合物I-c，产率：78%。
化合物I-c的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:103.5-104.5℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.93(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.74(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.92(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.88(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.68(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.65(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.65(t,J=6.6Hz,2H,OCH 2 (CH2)5N),2.81(m,4H,2NCH 2 CH2,piperidine),2.70(t,J=7.2Hz,2H,NCH 2 (CH2)5O),1.97(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)4N),1.88(m,4H,2NCH2CH 2 CH2,piperidine),1.78(m,2H,NCH2 CH 2 (CH2)4O),1.58(m,4H,O(CH2)2 CH 2 CH 2 (CH2)2N),1.45(m,2H,N(CH2)2 CH 2 ,piperidine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.22,138.61,138.50,138.46,133.64,132.48,131.79,131.75,131.26,129.77,129.50,128.84,125.78,120.72,120.07,77.61,58.19,53.72,28.98,26.95,25.60,24.79,23.88,23.07;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:447.2391;found:447.2392.
化合物I-c的化学结构式为：
实施例4
化合物B1【C17H12N3O3Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A1，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入大搜回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.57g黄色固体化合物B1，产率15%。
化合物I-d【C21H20N4O3，O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B1，385mg，1mmol）和吡咯（568mg，8mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃，搅拌加热到85℃，回流反应9h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得305mg黄色固体化合物I-d，产率：81%。
化合物I-d的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:125.1-126.7℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(dd,J1=6.6Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.75(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.53(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.92(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.88(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.68(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.65(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.81(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 CH2N),2.98(t,J=6.0Hz,2H,NCH 2 CH2O),2.58(m,4H,2NCH 2 CH2,pyrrole),1.63(m,4H,2NCH2 CH 2 ,pyrrole);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.79,138.61,138.58,138.49,133.55,132.03,131.87,131.34,129.93,129.34,129.09,125.81,120.75,120.12,54.64,54.58,29.70,23.54;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:377.1608;found:377.1610.
化合物I-d的化学结构式为：
实施例5
化合物B2【C19H16N3O3Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A2，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.63g黄色固体化合物B2，产率15%。
化合物I-e【C23H24N4O3，O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B2，413mg，1mmol）和吡咯（710mg，10mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃，搅拌加热到85℃，回流反应10h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得332mg黄色固体化合物I-e，产率：82%。
化合物I-e的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:121.1-122.3℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.94(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.75(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.50(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H4),7.95(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.90(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.70(m,2H,Ar-H2,Ar-H3),4.69(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 (CH2)3N),2.91(m,6H,3NCH 2 ),2.03(m,4H,OCH2 CH 2 CH 2 CH2N),1.91(m,4H,2NCH2 CH 2 ,pyrrole);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.45,138.60,138.55,138.53,133.62,132.66,131.98,131.84,131.34,129.81,129.35,129.04,125.82,120.64,120.15,76.54,53.49,53.42,29.06,27.17,23.68;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:419.2078;found:419.2079.
化合物I-e的化学结构式为：
实施例6
化合物B3【C21H20N3O3Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A3，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.71g黄色固体B3，产率16%。
化合物I-f【C25H28N4O3，O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B3，441mg，1mmol）和吡咯（639mg，9mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得364mg黄色固体化合物I-f，产率：84%。
化合物I-f的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:119.2-120.7℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.74(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H6),8.72(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H1),8.46(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H4),7.91(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.87(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.67(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.65(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.64(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 (CH2)5N),3.16(m,4H,2NCH 2 CH2,pyrrole),2.94(t,J=5.4Hz,2H,NCH 2 (CH2)5O),2.08(m,4H,2NCH2 CH 2 ,pyrrole),1.96(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)4N),1.87(m,2H,NCH2 CH 2 (CH2)4O),1.57(m,2H,O(CH2)2 CH 2 (CH2)3N),1.47(m,2H,N(CH2)2 CH 2 (CH2)3O);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.26,138.61,138.51,138.49,133.65,132.52,131.84,131.77,131.28,129.79,129.48,128.86,125.80,120.70,120.10,77.46,55.62,53.59,29.95,26.71,26.07,25.46,23.37;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:433.2234;found:433.2235.
化合物I-f的化学结构式为：
实施例7
化合物B1【C17H12N3O3Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A1，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.68g黄色固体化合物B1，产率17%。
化合物I-g【C21H20N4O4，O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B1，385mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃，搅拌加热到83℃，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得310mg黄色固体化合物I-g，产率：79%。
化合物I-g的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:141.1-142.6℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.74(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.52(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H4),7.89(m,2H,Ar-H8,Ar-H7),7.67(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H2),7.63(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H3),4.79(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 CH2N),3.75(m,4H,2OCH 2 CH2N,morpholine),3.67(t,J=6.0Hz,2H,NCH 2 CH2O),2.63(m,4H,2NCH 2 CH2O,morpholine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.66,138.64,138.53,138.51,132.40,131.93,131.84,131.33,129.91,129.47,128.98,125.82,120.78,120.09,74.97,66.95,57.30,53.86;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O4]+:393.1557;found:393.1559.
化合物I-g的化学结构式为：
实施例8
化合物B2【C19H16N3O3Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A2，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.63g黄色固体化合物B2，产率15%。
化合物I-h【C23H24N4O4，O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B2，413mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得320mg黄色固体化合物I-h，产率：76%。
化合物I-h的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:132.6-134.1℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.91(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.75(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H6),8.73(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H1),8.47(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H4),7.91(td,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.88(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.67(td,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.60(td,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.68(t,J=6.6Hz,2H,OCH 2 (CH2)3N),3.72(t,J=6.6Hz,4H,2OCH 2 CH2N,morpholine),2.44(m,6H,3NCH 2 ),1.99(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)2N,),1.72(m,2H,O(CH2)2 CH 2 CH2N);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.21,138.62,138.71,138.46,133.60,132.34,131.80,131.77,131.29,129.81,129.49,128.81,125.79,120.76,120.06,77.72,67.00,58.66,53.76,27.11,23.03;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O4]+:421.1870;found:421.1867.
化合物I-h的化学结构式为：
实施例9
化合物B3【C21H20N3O3Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A3，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.41g黄色固体化合物B3，产率10%。
化合物I-i【C25H28N4O4，O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B3，441mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得368mg黄色固体化合物I-i，产率：82%。
化合物I-i的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:99.1-100.8℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.76(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H6),8.73(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H1),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.92(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.88(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.67(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.65(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.66(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 (CH2)5N),3.72(m,4H,2OCH 2 CH2N,morpholine),2.44(m,4H,2NCH 2 CH2O,morpholine),2.35(m,2H,NCH 2 (CH2)5O),1.97(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)4N),1.55(m,4H,O(CH2)2 CH 2 CH2 CH 2 CH2N),1.45(m,2H,N(CH2)2 CH 2 (CH2)3O);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.13,138.63,138.46,138.44,133.62,132.34,131.74,131.27,129.79,129.53,128.77,125.78,120.76,120.05,77.90,67.02,59.06,53.81,29.08,27.27,26.52,25.90;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O4]+:449.2183;found:449.2181.
化合物I-i的化学结构式为：
实施例10
化合物B1【C17H12N3O3Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A1，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.42g黄色固体化合物B1，产率11%。
化合物I-j【C25H30N4O3，O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B1，385mg，1mmol）和二丁胺（1.03g，8mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃，搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得200mg黄色固体化合物I-j，产率：46%。
化合物I-j的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:83.2-84.9℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.94(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.77(m,2H,Ar-H6,Ar-H1),8.55(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.94(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H8),7.91(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H7),7.70(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H2),7.66(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H3),4.83(t,J=6.0Hz,2H,OCH 2 CH2N),3.15(t,J=6.0Hz,2H,NCH 2 CH2O),2.68(m,4H,2NCH 2 (CH2)2CH3,dibuthylamine),1.55(m,4H,2NCH2 CH 2 CH2CH3,dibuthylamine),1.33(m,4H,2N(CH2)2 CH 2 CH3,dibuthylamine),0.89(t,J=5.4Hz,6H,2N(CH2)3 CH 3 ,dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.59,138.64,138.55,138.52,133.31,132.40,131.84,131.47,131.32,129.38,129.11,125.80,120.77,120.11,74.38,57.01,53.04,29.70,20.53,13.97;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:435.2391;found:435.2391.
化合物I-j的化学结构式为：
实施例11
化合物B2【C19H16N3O3Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A2，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.93g黄色固体化合物B2，产率23%。
化合物I-k【C27H34N4O3，O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B2，413mg，1mmol）和二丁胺（1.29g，10mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃，搅拌加热到85℃，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得236mg黄色固体化合物I-k，产率：51%。
化合物I-k的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:62.1-63.4℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.90(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H9),8.73(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H6),8.70(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H1),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.92(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.89(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.77(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.67(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.68(t,J=6.6Hz,2H,OCH 2 (CH2)3N),3.17(m,2H,NCH 2 (CH2)3O),3.05(m,4H,2NCH 2 (CH2)2CH3,dibuthylamine),2.19(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)2N,),2.06(m,2H,O(CH2)2 CH 2 CH2N),1.79(m,4H,2NCH2 CH 2 CH2CH3,dibuthylamine),1.33(m,4H,2N(CH2)2 CH 2 CH3,dibuthylamine),0.89(t,J=5.4Hz,6H,2N(CH2)3 CH 3 ,dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.70,138.56,138.54,138.46,133.48,132.79,132.14,131.92,131.37,129.81,129.17,129.07,125.82,120.59,120.16,75.88,52.33,52.24,26.93,25.01,20.54,20.15,13.52;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:463.2704;found:463.2706.
化合物I-k的化学结构式为：
实施例12
化合物B3【C21H20N3O3Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A3，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.81g黄色固体化合物B3，产率18%。
化合物I-l【C29H38N4O3，O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方法：
在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B3，441mg，1mmol）和二丁胺（1.16g，9mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃，搅拌加热到80℃，回流反应10h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥后得275mg黄色固体化合物I-l，产率：56%。
化合物I-l的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:53.2-56.4℃
IR(KBr,cm-1)2952(aromaticC-H),1627(C=N),1598(aromaticC-C),1451(aromaticC-C),998(C-O);
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(dd,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H9),8.74(m,Ar-H6,Ar-H1),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H4),7.91(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H8),7.87(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H7),7.69(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H2),7.66(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,Ar-H3),4.65(t,J=6.6Hz,2H,OCH 2 (CH2)5N),2.84(m,6H,3NCH 2 ),1.97(m,2H,OCH2 CH 2 (CH2)4N),1.78(m,2H,NCH2 CH 2 (CH2)4O),1.68(m,4H,2NCH2 CH 2 CH2CH3,dibuthylamine),1.58(m,2H,O(CH2)2 CH 2 (CH2)3N),1.46(m,2H,N(CH2)2 CH 2 (CH2)3O),1.35(m,4H,2N(CH2)2 CH 2 CH3,dibuthylamine),0.95(t,J=7.2Hz,6H,2N(CH2)3 CH 3 ,dibuthylamine);
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm)145.23,138.60,138.47,138.45,133.61,132.48,131.81,131.76,131.27,129.77,129.47,128.83,125.77,120.71,120.07,77.51,53.01,52.70,29.04,26.86,26.28,25.60,24.40,20.33,13.69;
HRMS(+)-ESIm/z[M+H]+calcdfor[C25H30N4O3]+:491.3017;found:491.3016.
化合物I-l的化学结构式为：
实施例13
化合物I-a～I-l对人急性早幼粒子宫颈癌细胞Hela、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7的乏氧增殖抑制作用测试：
所用试剂：MTT溶液：5mg/ml（sigma公司）；DMSO：浓度0.1%；CoCl2：浓度150μmol/L；
具体操作如下：取处于对数生长期的Hela、A549、MCF-7制成细胞悬浮液，将细胞浓度调整为2×104个/mL，按90μL/孔加入96孔培养板，将细胞在温度37℃，5%CO2的湿式培养箱中培养，并用0μmol/L和150μmol/L的氯化钴培养液培养个细胞，贴壁后给予加药刺激。然后按10μL/孔加入浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l水溶液（每种化合物均设四个复孔），在培养箱中孵育48h后，按10μL/孔加入MTT溶液，继续培养4h，然后按100μL/孔加入DMSO，室温（25℃）条件下震荡10min，用酶标仪（VERSAmax，美国）在570nm波长下测定各孔的OD值。
阴性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l溶液用等体积的PBS（即磷酸盐缓冲液，浓度为0.01M）代替，用0μmol/L和150μmol/L的氯化钴培养液培养个细胞，其他条件保持不变。
阳性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l溶液分别用等体积的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的顺铂代替，其他条件保持不变。
空白组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将实验组中化合物I-a～I-l溶液用等体积的PBS（浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
结果处理：
对各组所得OD值数据进行处理，计算细胞存活率及细胞抑制率：
细胞存活率(%)=[OD给药组-OD空白组]/[OD阴性对照组-OD空白组]，其中OD给药组为实验组或阳性对照组，即添加化合物I-a～I-l或顺铂的组；
细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率(%)；
根据寇氏改良法计算公式计算出给药组的IC50（见表1），计算公式表达式为：IC50=lg-1[Xm-i(ΣP-0.5)]，式中Xm为设计的最大浓度的对数值；i为各浓度倍比浓度的对数值；ΣP为各组生长抑制率之和；0.5为经验常数。
表1：化合物I-a～I-l和顺铂对Hela、A549和MCF-7乏氧选择细胞毒性比较
由表1实验结果显示，化合物I-a～I-l对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用和乏氧选择性。一些化合物的均具有良好的乏氧选择性，其中化合物I-c对Hela细胞具有优良的乏氧选择性，其HCR达到了8.5；化合物I-d和I-e对A549细胞具有良好的乏氧选择性，其HCR分别达到了18.7和22.6。
实施例14
取实施例5制备的化合物I-e5g，硬脂酸镁3mg，聚乙烯醇6mg，玉米淀粉45g，制成口服片剂500片，每片含10mg化合物I-e。
本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：
化合物熔点由SGWX-4显微熔点仪测定；核磁共振谱（1HNMR，13CNMR）由FT-NMRBruckerAVANCE600（600MHz）测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由Perkin-ElmerModel-683测定；高分辨率质谱（HRMS）由FTICR-MS（Ionspec7.0T）测定，ESI离子源。
层析硅胶（200-300目）由青岛海洋化工厂生产；所用试剂为国产或进口分析纯或分析纯以上。
本发明列举的实施例1-14旨在阐明一类茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的化学结构、制备方法以及该类化合物对抗肿瘤药物制剂的用途，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及乏氧选择性和抗肿瘤活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。
Claims (10)
1.一种茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物，其特征是，其化学通式如（I）所示：
其中，R基团为取代胺基，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的任意一种，n为2、4或6。
2.一种如权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（a）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟与间氯过氧苯甲酸按摩尔比为1∶3～5混合溶解于二氯甲烷中，在40～50℃的条件下回流搅拌反应12～24h，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃的条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；
（b）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟与胺类化合物按摩尔为1∶8～10混合溶解于四氢呋喃中，在80～85℃的条件下回流搅拌反应9～12h，冷却至室温，在-0.1MPa、40～45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱，将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤（a）中的二氯甲烷与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的摩尔比为200∶1～3。
4.根据权利要求2所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤（b）中所述的胺类化合物为哌啶、吗啉、吡咯或二丁胺中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤（b）中的四氢呋喃与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟的摩尔比为200∶1～4。
6.根据权利要求2所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物制备方法，其特征是，步骤（b）中二氯甲烷和甲醇的体积比为25∶1。
7.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
8.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗宫颈癌细胞系药物制剂中的应用。
9.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗肺腺癌药物制剂中的应用。
10.权利要求1所述的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在制备抗乳腺癌药物制剂中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410064656.XA CN103833651B (zh) | 2014-02-25 | 2014-02-25 | 乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410064656.XA CN103833651B (zh) | 2014-02-25 | 2014-02-25 | 乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103833651A CN103833651A (zh) | 2014-06-04 |
| CN103833651B true CN103833651B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=50797590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410064656.XA Expired - Fee Related CN103833651B (zh) | 2014-02-25 | 2014-02-25 | 乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103833651B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103304494A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-18 | 河北大学 | 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-02-25 CN CN201410064656.XA patent/CN103833651B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103304494A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-09-18 | 河北大学 | 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 喹喔啉双氮氧化物衍生物QN-2013的乏氧细胞毒性和放射增敏作用;孙小平等;《北京大学学报（医学版）》;20011231;第33卷(第2期);第140-143页 * |
| 喹噁啉类药物抗肿瘤与抗菌活性的研究进展;张道凌等;《中国兽药杂志》;20081231;第42卷(第4期);第37-40页 * |
| 杂环化合物氮氧化反应研究的新进展;李小童等;《有机化学》;20070930;第27卷(第9期);第1050-1059页 * |
| 苯并呋咱N-氧化物类和喹喔啉双N-氧化物类化合物的合成及其乏氧选择性细胞毒作用;仉文升等;《中国药物化学杂志》;19951231;第5卷(第4期);第242-244页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103833651A (zh) | 2014-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110563703B (zh) | 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用 | |
| CN110343033B (zh) | 厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107216352A (zh) | 线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及应用 | |
| CN109384712A (zh) | 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用 | |
| CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102724975A (zh) | IRE-1α抑制剂 | |
| CN104523664A (zh) | 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用 | |
| CN101332198B (zh) | 6-芳基-3-取代羰基吡啶类化合物的药物用途 | |
| CN103833651B (zh) | 乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物 | |
| CN110143995A (zh) | 氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备和应用 | |
| CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
| CN110028482A (zh) | 布雷菲德菌素a的4-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110028477A (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| CN110028478A (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
| CN115160277A (zh) | 芹菜素衍生物及其应用 | |
| CN110092789B (zh) | 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用 | |
| CN103304494B (zh) | 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108640965B (zh) | 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用 | |
| CN113788822B (zh) | 一种新型柚皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110028480A (zh) | 布雷菲德菌素a的4,7-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| CN104311539B (zh) | 一种吖啶酰腙类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN104974135B (zh) | 靶向dna具有抗肿瘤活性的含萘二酰亚胺结构的塞来昔布衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN104341407A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103467452A (zh) | 一种苯甲酰胺类化合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151118 Termination date: 20160225 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |