DE69823238T2 - Pharmazeutisch verfügbare derivate von protoberberin-salzen, protobereberine derivate und ihre salze - Google Patents

Pharmazeutisch verfügbare derivate von protoberberin-salzen, protobereberine derivate und ihre salze Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisch verfügbares Protoberberinsalz-Derivat und auf Protoberberin-Derivate und Salze davon.
  • Stand der Technik
  • Huanglian, Coptis spp., ein traditioneller Wirkstoff im Bereich des Orients, ist die Wurzel des Berberizenstrauches und wurde von Alters her als Wirkstoff für Konjunktivitis, Diarrhöe etc. verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen mit antibiotischen Wirksamkeiten bereit, welche mit Berberin, d. h. der Alkaloidkomponente von Huanglian, Coptis spp., verwandt sind.
  • Berberinchlorid zeigt antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative oder grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus hemolyticus, Salmonella typhosa, Shigella dysenteriae, Shigella paradysenteriae, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae oder Diplococcus pneumoniae [Ukita T., Mizuno D., Tamura T., Jpn. J. Exp. Med. 20, 103 (1949)]. Es wurde berichtet, dass die obige antibakterielle Wirksamkeit durch das quaternäre Ammoniumsalz von Berberin bedingt ist, und dass die Derivate, die kein solches quaternäres Ammoniumsalz enthalten, z. B. Tetrahydroberberin, eine geringere Wirkung zeigen [Pitea M., Margineanu C., Clujul Med. 45, 465 (1972)]. Für Berberinchlorid wurde auch eine fungizide Wirksamkeit berichtet, siehe Nakamoto et al., J. Prosthet. Dent. 64, 691 (1990).
  • Außerdem wurde berichtet, dass Berberinsulfat das Wachstum von Pilzen wie Alternaria sp., Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Curvularia sp., Drechslera sp., Fusarium sp., Mucor sp., Penicillium sp., Rhizopus oryzae oder Scopulariopsis sp. bei 10–25 mg/ml inhibiert [Mahajan V. M., Sharma A., Rattan A., Sabouraudia 20, 79 (1982)], und dass Berberinsulfat auch im Fall einer oralen Verabreichung von 350–700 mg/kg bei Mäusen, die mit Candida albicans infiziert sind, wirksam ist [Mirska I., Kedzia H., Kowalewski Z., Kedzia W., Arch. Immunol. Ther. Exp. 20, 921 (1972)].
  • Jedoch sind die antifungalen Wirksamkeiten der im o. g. Stand der Technik offenbarten Verbindungen zu gering. Darüber hinaus zeigt Berberinsulfat eine starke Toxizität und kann beim Menschen bei übermäßiger Dosierung eine schädliche oder letale Wirkung verursachen. Demgemäß ist die vorliegende Erfindung darauf gerichtet, diese Nachteile zu beseitigen.
  • Bestimmte 13-substituierte Berberine, einschließlich 13-Benzylberberin, sind auch in WO 98/00018 offenbart. Jedoch liegt die einzige offenbarte Nützlichkeit dieser Verbindungen im Antiprotozoen-Bereich, nicht im antifungalen Bereich.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Basierend auf dem oben erwähnten Stand der Technik haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung neue Berberin-analoge Verbindungen der Berberin-Verbindung hergestellt und haben als Folge davon gefunden, dass diese neuen Verbindungen eine fungizide Wirksamkeit oder eine Wachstums-inhibierende Wirksamkeit gegen Pilze, einschließlich kutanem filamentösem Pilz, wie Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Sporothrix schenckii, Aspergillus oder Candida, zeigen.
  • Deshalb ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von Protoberberinsalz-Derivaten, welche eine fungizide Wirksamkeit und/oder Wachstums-inhibierende Wirksamkeit gegen Pilze aufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von 7,8-Dihydroprotoberberin-Derivaten und Salzen davon, d. h. von Reduktionsprodukten der oben beschriebenen Protoberberin-Derivate.
  • Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer antifungalen Formulierung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge des obigen Protoberberinsalz-Derivates oder des Reduktionsproduktes oder der Salze davon enthält.
  • Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, die Verwendung der genannten Verbindungen bei der Herstellung einer antifungalen Formulierung bereitzustellen.
  • Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Protoberberinsalz-Derivate und ihrer Reduktionsprodukte und Salze davon bereitzustellen.
  • Die oben genannten Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden durch Bereitstellung der Protoberberinsalz-Derivate der nachfolgenden chemischen Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C1-C5-Alkoxy oder Methylendioxy (-O-CH2-O-) darstellen, R3 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl darstellt, A– ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder Halogenid darstellt, R4 C1-C5-Alkoxy darstellt und R5 Pyridylmethyl, substituiertes Pyridylmethyl oder eine Gruppe mit der nachfolgenden chemischen Formel (XI)
    Figure 00040001
    darstellt, wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C5-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Nitro, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Acetylamino, C1-C8-Trialkylammonium, Guanidinyl, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy, Phenoxy, Vinyl, Carboxyl und C1-C2-Alkoxycarbonylgruppen darstellen und auch der Verbindungen
    13-(4-N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid
    13-(4-(N-Benzyl-N,N-dimethylamino)benzyl)berberindichlorid
    13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid
    13-(4-Pyrrolidinylbenzyl)berberinchlorid
    13-(4-(3-Pentoxy)benzyl)berberinchlorid
    13-(4-(1-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid
    13-(4-Benzyloxybenzyl)berberinchlorid
    8-Hydroxy-13-(4-t-butylbenzyl)berberinchlorid
    13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)palmatiniodid
    13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzylpalmatiniodid und
    2,3,9,10-Tetrapropoxyprotoberberiniodid
    erreicht.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird erreicht, indem pharmazeutisch verfügbare 7,8-Dihydroprotoberberin-Derivate und Salze davon, d. h. die Reduktionsprodukte der oben beschriebenen Protoberberin-Derivate, der nachfolgenden chemischen Formel (II)
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind und auch die Verbindungen
    2,3,9,10-Tetrapropoxydihydroprotoberberin
    8-(n-Octyl)dihydroberberin
    8-(3-Cyclohexylpropyl)dihydroberberin
    8-(n-Octyl)dihydropalmatin
    bereitgestellt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird erreicht, indem eine fungizide Formulierung bereitgestellt wird, die eine pharmazeutisch wirksame Menge der genannten Verbindungen enthält, und die ein pharmazeutisch annehmbares Hilfsmittel oder Vehikel enthält.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird erreicht, indem die Verwendung der genannten Verbindungen bei der Herstellung einer fungiziden Formulierung bereitgestellt wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird erreicht, indem Verfahren zur Herstellung 13-substituierter Berberinsalze oder 13-substituierter Palmatinsalze der nachfolgenden chemischen Formel (V) bereitgestellt werden, in welchen ein Berberin- oder Palmatinsalz der chemischen Formel (III) mit NaBH4 und Kaliumcarbonat umgesetzt wird, um Dihydroberberin oder -palmatin der chemischen Formel (VI) herzustellen; die so erhaltene Verbindung mit einem Alkyl-Substituenten (R5-X) umgesetzt wird, um 13-Alkyldihydroberberin oder -palmatin der nachfolgenden chemischen Formel (VII) herzustellen; und die so erhaltene Verbindung mit N-Chlorsuccinimid (NCS) bzw. N-Bromsuccinimid (NBS) oxidiert wird:
    Figure 00060001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C1-C5-Alkoxy oder Methylendioxid (-O-CH2-O-) darstellen, X– ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder Halogenid darstellt, R5 Pyridylmethyl, substituiertes Pyridylmethyl oder eine Gruppe mit der nachfolgenden chemischen Formel (XI)
    Figure 00070001
    darstellt, wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C1-C5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Nitro-, C1-C4-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Phenoxy-, Vinyl-, Methoxycarbonylgruppen darstellen.
  • Vorzugsweise wird 1,0 Mol des Berberinsalzes oder Palmatinsalzes der chemischen Formel (III) mit 1,0 bis 3,0 Mol NaBH4 und 2,0 bis 4,0 Mol Kaliumcarbonat in einem Alkohol-Lösungsmittel umgesetzt, um Dihydroberberin oder Dihydropalmatin der chemischen Formel (VI) herzustellen.
  • Die so erhaltene Verbindung wird vorzugsweise mit 1,0 bis 3,0 Mol an Elektrophilen (R5-X) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, um eine 13-Alkyldihydroberberin-Verbindung oder 13-Alkyldihydropalmatin der chemischen Formel (VII) herzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung wird hiernach weiter erläutert werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Protoberberin (5,6-Dihydrodibenzo[a,g]chinolizinium)-Salzderivate der obigen chemischen Formel (I) und pharmazeutisch verfügbare tertiäres Amin-7,8-dihydroprotoberberin-Derivate und Salze davon, d. h. das Reduktionsprodukt der Protoberberin-Derivate der obigen chemischen Formel (II), bereit.
  • Im Allgemeinen werden die neuen Verbindungen der obigen chemischen Formeln (I) und (II) der vorliegenden Erfindung, gemäß dem in dem U. K. Patent Nr. 125,627 beschriebenen Verfahren, aus einem Berberinsalz oder Palmatinsalz der nachfolgenden chemischen Formel (III) durch das Verfahren des nachfolgenden Reaktionsschemas (1a) hergestellt.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema (1a) stellt die Reaktionsschritte zur Herstellung von neuen Protoberberin-Derivaten der Nummern 1 bis 6, 15 bis 19, 62 bis 63, 66 bis 77 der nachfolgenden Tabelle 1 dar, in welchen:
    1,0 Mol eines Berberinsalzes oder Palmatinsalzes der obigen Formel (III) mit 3,5 bis 11,5 Mol NaOH und 2,5 bis 13,5 Mol Aceton umgesetzt wird, um 8-Acetonyldihydroberberin oder 8-Acetonyldihydropalmatin der nachfolgenden chemischen Formel (IV) zu erhalten; und
  • Die Verbindung der nachfolgenden chemischen Formel (IV) mit 2,5 bis 7,5 Mol an Elektrophilen (R5-X) unter Rückfluss in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, um ein 13-Alkylberberinsalz oder 13-Alkylpalmatinsalz zu erhalten, Reaktionsschema (1a)
    Figure 00080001
    wobei R1, R2, R5 und X– wie oben definiert sind.
  • Die neuen Verbindungen mit den obigen chemischen Formeln I und II der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren des nachfolgenden Reaktionsschemas (1b) hergestellt werden, Reaktionsschema (1b)
    Figure 00090001
    wobei R1, R2, R5 und X– wie oben definiert sind.
  • Das obige Reaktionsschema (1b) stellt den Verlauf der Reaktion zur Herstellung der neuen Protoberberin-Derivate Nr. 7 bis 14, 20 bis 35, 58 bis 61, 65 und 100 bis 102, die in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben sind, dar, in welchem:
    1,0 Mol eines Berberinsalzes oder Palmatinsalzes der nachfolgenden chemischen Formel (III) mit 1,0 bis 3,0 Mol NaBH4 und 2,0 bis 4,0 Mol Kaliumcarbonat in einem Alkohol-Lösungsmittel umgesetzt wird, um Dihydroberberin oder Dihydropalmatin der nachfolgenden chemischen Formel (VI) herzustellen;
    die so erhaltene Verbindung mit 1,0 bis 3,0 Mol an Elektrophilen (R5-X) in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, um eine 13-Alkyldihydroberberin-Verbindung oder 13-Alkyldihydropalmatin der nachfolgenden chemischen Formel (VII) herzustellen; und
    die so erhaltene Verbindung (VII) mit N-Chlorsuccinimid (NCS) oder N-Bromsuccinimid oxidiert wird, um ein 13-substituiertes Berberinsalz oder Palmatinsalz der chemischen Formel (V) zu ergeben.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema (1c) stellt den Verlauf der Reaktion zur Herstellung des neuen Protoberberin-Derivats Nr. 85, das in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben ist, dar, in welchem:
    1,0 Mol der Verbindung mit den chemischen Formeln (III) oder (V) mit 1,5 bis 9,5 Mol einer Lewis-Säure, z. B. wasserfreiem Aluminiumchlorid, in einem aromatischen Lösungsmittel unter Rückfluss umgesetzt wird, um eine 2,3,9,10-Tetrahydroxyverbindung der chemischen Formel (VIII) herzustellen; und
    die resultierende Verbindung mit 4,0 bis 15,0 Mol eines Elektrophils (R5-X) in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluss umgesetzt wird, um Protoberberinsalz-Derivate der nachfolgenden chemischen Formel (IX) zu erhalten, Reaktionsschema (1c)
    Figure 00100001
    wobei R5 und X– wie oben definiert sind, R stellt C1-C5-Alkyl dar.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema (1d) stellt den Verlauf der Reaktion zur Herstellung der neuen Protoberberin-Derivate Nr. 89 bis 99 und 103 bis 115, die in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben sind, dar, wobei 1,0 Mol der Verbindung mit den chemischen Formeln (V) oder (IX) mit 2,0 bis 6,0 Mol LiAlH4 oder 1,0 bis 3,0 Mol NaBH4 und 2,0 bis 4,0 Mol Kaliumcarbonat umgesetzt wird, um ein Dihydroprotoberberin-Derivat der nachfolgenden chemischen Formel (II) zu erhalten. Reaktionsschema (1d)
    Figure 00110001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema (1e) stellt den Verlauf der Reaktion zur Herstellung der neuen Protoberberin-Derivate Nr. 116, 117 und 118, die in der nachfolgenden Tabelle 1 beschrieben sind, dar, wobei 1,0 Mol der Verbindung mit den chemischen Formeln (III) oder (V) mit 2,0 bis 6,0 Mol Alkylmagnesiumhalogenid (R3-MgX) umgesetzt wird, um ein Dihydroprotoberberin-Derivat der nachfolgenden chemischen Formel (II) zu erhalten, Reaktionsschema (1e)
    Figure 00110002
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind.
  • Das nachfolgende Reaktionsschema (1f) stellt die Reaktionsschritte zur Herstellung des pharmazeutisch verfügbaren Salzes der vorliegenden Erfindung durch Substitution des Gegenanions des quaternären Ammoniumions dar, um die neuen Protoberberin-Derivate Nr. 86, 87 und 88 der nachfolgenden Tabelle 1 zu erhalten, wobei 1,0 Mol des Berberinsalzes oder Palmatinsalzes der obigen Formel (III) mit 2,5 bis 6,5 Mol NaOH und 2,5 bis 6,5 Mol Aceton umgesetzt wird, um 8-Acetonyldihydroberberin zu erhalten, und die resultierende Verbindung danach mit einer anorganischen Säure oder organischen Säure behandelt wird, um das Anion auszutauschen.
  • In dem nachfolgenden Reaktionsschema (1f) ist es bevorzugt, dass A– ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid, vorzugsweise Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, ist, Reaktionsschema (1f)
    Figure 00120001
    wobei R1, R2, R4 und R5 wie oben definiert sind; R3 Wasserstoff darstellt, A– und X– unterschiedlich voneinander sind und ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder ein Halogenid, insbesondere Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Iodid oder Bromid darstellen.
  • Unterdessen zeigt unter den Verbindungen mit der obigen Formel (I) die Verbindung, worin R1–R2, R3, R4 und R5 Methylendioxy(-O-CH2-O-), Wasserstoff, Methoxy bzw. 3,4-Dimethylbenzyl sind, die Verbindung, worin R1-R2, R3, R4 und R5 Methylendioxy(-O-CH2-O-), Wasserstoff, Methoxy bzw. 4-(tert-Butyl)benzyl sind, die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und R5 Methoxy, Methoxy, Wasserstoff, Methoxy bzw. 4-(tert-Butyl)benzyl sind, die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und R5 Methoxy, Methoxy, Wasserstoff, Methoxy bzw. 4-Isopropylbenzyl sind, die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und R5 Methoxy, Methoxy, Wasserstoff, Methoxy bzw. 4-Phenylbenzyl sind und die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und R5 Propoxy, Propoxy, Wasserstoff, Propoxy bzw. Wasserstoff sind, eine bessere pharmazeutische Wirksamkeit.
  • Unter den Verbindungen mit der obigen chemischen Formel (II) zeigt die Verbindung, worin R1-R2, R3, R4 und R5 Methylendioxy(-O-CH2-O-), Octyl(-C8H17), Methoxy bzw. Wasserstoff sind oder die Verbindung, worin R1, R2, R3, R4 und R5 Propoxy, Propoxy, Wasserstoff, Propoxy bzw. Wasserstoff sind, eine bessere pharmazeutische Wirksamkeit.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden eine pharmazeutische Formulierung und eine fungizide Formulierung, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindungen der obigen chemischen Formeln (I) oder (II) und ein pharmazeutisch annehmbares Hilfsmittel oder Vehikel umfasst, bereitgestellt. Solche Formulierungen können als Tablette, Sirup oder Salbe hergestellt werden und können auch durch orale Verabreichung, Injektion, vaginale Verabreichung und dermale Anwendung dosiert werden. Die wirksame Dosierung kann innerhalb des Wirksamkeitsbereiches abhängig von der Menge des obigen Hilfsmittels oder Vehikels variiert werden.
  • Beste Art, die Erfindung durchzuführen
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele genauer veranschaulicht werden, wobei diese jedoch so verstanden werden sollen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf irgendeine Weise auf diese Beispiele beschränkt ist. Die Verbindungsnummer, die in den nachfolgenden Beispielen verwendet wird, bezeichnet die Verbindungsnummer, die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben ist.
  • Beispiel 1: Herstellung von 13-Benzylberberiniodid (Verbindung Nr. 1)
  • 10 g Berberinhydrochlorid (Extrakt von Huanglian, Coptis spp.), 40 ml Wasser, 10 ml Aceton, 15 ml einer 50%-igen wässrigen NaON-Lösung wurden in einen Reaktionsbehälter eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min kräftig gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, zwei Mal mit 10 ml 80%-igem Methanol gewaschen und dann getrocknet, um 8,5 g 8-Acetonylhydroberberin zu ergeben. 5,0 g 8-Acetonylhydroberberin wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und 15 ml Benzylchlorid und 10 g Nal wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h unter Rückfluss gehalten und aufkonzentriert und dann chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 50) als Elutionsmittel aufgereinigt, um 3,0 g 13-Benzylberberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,25 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (t, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,11 (s, 1H)
  • Beispiel 2: Herstellung von 13-(4-Chlorbenzyl)berberiniodid (Verbindung Nr. 2)
  • 5,0 g 8-Acetonylberberin wurden in 30 ml Acetonitril gelöst, 16 ml 4-Chlorbenzylchlorid und 10 g Nal wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h unter Rückfluss gehalten und aufkonzentriert. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde an Celite adsorbiert und dann chromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 50) als Elutionsmittel aufgereinigt, um 2,7 g 13-(4-Chlorbenzyl)berberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,21 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,87 (s, 1H)
  • Beispiel 3: Herstellung von 13-(3-Chlorbenzyl)berberiniodid (Verbindung Nr. 3)
  • Es wurde die Vorgehensweise von Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-Chlorbenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 verwendet wurde, um 2,8 g 13-(3-Chlorbenzyl)berberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,85 (br. t, 2H), 6,18 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 4: Herstellung von 13-(2-Chlorbenzyl)berberiniodid (Verbindung Nr. 4)
  • Es wurde die Vorgehensweise von Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlorbenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 verwendet wurde, um 2,3 g 13-(2-Chlorbenzyl)berberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 5: Herstellung von 13-(4-Brombenzyl)berberiniodid (Verbindung Nr. 5)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 4-Brombenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 verwendet wurde, um 2,5 g 13-(4-Brombenzyl)berberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,21 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 6: Herstellung von 13-(3-Brombenzyl)berberiniodid (Verbindung Nr. 6)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-Brombenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 verwendet wurde, um 2,8 g 13-(3-Brombenzyl)berberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,85 (br. t, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,02 (s, 1H)
  • Beispiel 7: Herstellung von 13-(2,3-Dichlorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 7)
  • Eine Lösung von 9,27 g (20 mmol) Berberinhydrochlorid (Extrakt von Huanglian, Coptis spp.) in 250 ml Methanol wurde zu 8,29 g (60 Mol) K2CO3 zugegeben, und dann wurden hierzu langsam 0,24 g (6,4 mmol) NaBH4 zugegeben. Die Reaktion wurde für 4 h bei 0°C weitergeführt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, und dann wurde der so erhaltene Feststoff nachfolgend mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, bis er neutral war, und wurde im Vakuum getrocknet, um 6,61 g 8-Dihydroberberin zu ergeben (Ausbeute: 98%). Eine Mischung von 2,70 g (18 mmol) Nal und 4,32 g (18 mmol) 2,3-Dichlorbenzylbromid in 150 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wurden 5,06 g (15 mmol) 8-Dihydroberberin, wie es oben erhalten wurde, zu der Reaktionsmischung zugegeben und für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und in 100 ml Chloroform gelöst und dann mit 10%-iger wässriger K2CO3-Lösung gequencht, um die organische Schicht abzutrennen. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf 100 ml aufkonzentriert, und es wurden 2,60 g (18 mmol) NCS (N-Chlorsuccinimid) hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h weitergeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde in 20 ml Diethylether trituriert und filtriert, um 4,20 g 13-(2,3-Dichlorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 116°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,24–3,28 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,20–5,24 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,74–6,77 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,11–7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41–7,49 (m, 2H), 7,73–7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H)
  • Beispiel 8: Herstellung von 13-(2-Fluorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 8)
  • Nal (2,70 g, 18 mmol) wurde in 150 ml Acetonitril gelöst, und dann wurden 2,60 g (18 mmol) 2-Fluorbenzylchlorid zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 h umgesetzt. Zu der resultierenden Lösung wurde 8-Dihydroberberin (5,068 g, 15 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und in 100 ml Chloroform gelöst und dann mit 10%-iger wässriger K2CO3-Lösung gequencht, um die organische Schicht abzutrennen. Die so abgetrennte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf 100 ml aufkonzentriert, und es wurden 2,60 g (18 mmol) NCS (N-Chlorsuccinimid) hinzugegeben und bei Raumtemperatur für 1 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde in 20 ml Diethylether trituriert und filtriert, um 4,06 g 13-(2-Fluorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 177°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,23–3,27 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,41 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,36–5,40 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,71–6,77 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02–7,07 (m, 1H), 7,20–7,36 (m, 2H), 7,54–7,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69–7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H)
  • Beispiel 9: Herstellung von 13-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 9)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 3,98 g 13-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 80°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,26–3,30 (br t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,05–5,09 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,88–6,91 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18–7,24 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 10,11 (s, 1H)
  • Beispiel 10: Herstellung von 13-(2,6-Difluorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 10)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,6-Difluorbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 4,11 g 13-(2,6-Difluorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 94°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,26–3,30 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 5,14–5,18 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,83–6,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19–7,26 (m, 1H), 7,73–7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,77–7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Beispiel 11: Herstellung von 13-(3,4-Difluorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 11)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 4,07 g 13-(3,4-Difluorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 88°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,25–3,29 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,03–5,07 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,08–7,10 (m, 1H), 7,51–7,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69–7,74 (m, 3H), 10,52 (s, 1H)
  • Beispiel 12: Herstellung von 13-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 12)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 4-Fluor-2-trifluormethylbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 4,31 g 13-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 127°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,25–3,29 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 5,14–5,18 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,01–7,06 (m, 1H), 7,15–7,22 (m, 1H), 7,47–7,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,55–7,60 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,73–7,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H)
  • Beispiel 13: Herstellung von 13-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 13)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 4,14 g 13-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 95°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,26–3,30 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 4,97–5,01 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,70–7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,81–7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H)
  • Beispiel 14: Herstellung von 13-(2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluorethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 14)
  • Es wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzylchlorid anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 verwendet wurde, um 4,36 g 13-(2,3,5,6-Tetrafluor-4-trifluormethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 150°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,23–3,27 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,17–5,21 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,62–7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81–7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H)
  • Beispiel 15: Herstellung von 13-(4-Methylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 15)
  • 4-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,2 g 13-(4-Methylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,82 (br. t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 16: Herstellung von 13-(3-Methylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 16)
  • 3-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,10 g 13-(3-Methylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,95 (br. t, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 17: Herstellung von 13-(2-Methylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 17)
  • 2-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,5 g 13-(2-Methylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (br. t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 18: Herstellung von 13-(3,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid Verbindung Nr. 18)
  • 3,4-Dimethylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,7 g 13-(3,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 19: Herstellung von 13-(2,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 19)
  • 2,4-Dimethylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 wurde gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,4 g 13-(2,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,90 (br. t, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 20: Herstellung von 13-(2,5-Dimethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 20)
  • 2,5-Dimethylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,31 g 13-(2,5-Dimethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 79°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22–3,26 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 5,06–5,10 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,45–6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04–7,06 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,24–7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56–7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,71–7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Beispiel 21: Herstellung von 13-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 21)
  • 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,20 g 13-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 145°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,35 (s, 3H), 3,23–3,27 (br. t, J = 5,7Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 5,01–5,04 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,98–6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29–7,32 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,49–7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74–7,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,16–8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
  • Beispiel 22: Herstellung von 13-(4-Methyl-3-nitrobenzyl)berberinchlorid Verbindung Nr. 22)
  • 4-Methyl-3-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,13 g 13-(4-Methyl-3-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 134°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,61 (s, 3H), 3,33–3,37 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,98–5,02 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,26–7,40 (m, 2H), 7,58–7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75–7,78 (m, 2H), 9,99 (s, 1H)
  • Beispiel 23: Herstellung von 13-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 23)
  • 2-Methyl-3-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,91 g 13-(2-Methyl-3-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 116°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,59 (s, 3H), 3,26–3,30 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 5,18–5,22 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,01–7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23–7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43–7,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72–7,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 10,41 (s, 1H)
  • Beispiel 24: Herstellung von 13-(2-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 24)
  • 2-Trifluormethylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,83 g 13-(2-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 141°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,28–3,32 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,16–5,20 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98–7,02 (m, 1H), 7,45–7,52 (m, 3H), 7,71–7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,84–7,88 (m, 1H), 10,28 (s, 1H)
  • Beispiel 25: Herstellung von 13-(3-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 25)
  • 3-Trifluormethylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,09 g 13-(2-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 149°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,31–3,35 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 5,07–5,11 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,30–7,60 (m, 5H), 7,74–7,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H)
  • Beispiel 26: Herstellung von 13-(4-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 26)
  • 4-Trifluormethylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,27 g 13-(4-Trifluormethylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 168°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,31–3,35 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 5,05–5,09 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,29–7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55–7,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,63–7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73–7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
  • Beispiel 27: Herstellung von 13-(4-Methoxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 27)
  • 4-Methoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,38 g 13-(4-Methoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 214°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,23–3,27 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,43 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,17–5,22 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,889 (s, 1H), 6,88–6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,02–7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62–7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68–7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H)
  • Beispiel 28: Herstellung von 13-(3-Methoxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 28)
  • 3-Methoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,30 g 13-(3-Methoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 72°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,30–3,34 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,13–5,17 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,68–6,70 (m, 2H), 6,83–6,86 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29–7,32 (m, 1H), 7,65–7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,71–7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H)
  • Beispiel 29: Herstellung von 13-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 29)
  • 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,02 g 13-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 74°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,23–3,27 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 5,12–5,16 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H, 6,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,68–7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77–7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H)
  • Beispiel 30: Herstellung von 13-(4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 30)
  • 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,89 g 13-(4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 114°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,11–3,15 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,10–5,14 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,48–7,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72–7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 10,15 (s, 1H)
  • Beispiel 31: Herstellung von 13-(4-Trifluormethoxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 31)
  • 4-Trifluormethoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,08 g 13-(4-Trifluormethoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 132–134°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,22–3,26 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 5,30–5,34 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,15–7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22–7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55–7,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,71–7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H)
  • Beispiel 32: Herstellung von 13-(2-Methoxy-5-nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 32)
  • 2-Methoxy-5-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,15 g 13-(2-Methoxy-5-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 102°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,38–3,42 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,00–5,04 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,12–7,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,52–7,56 (m, 2H), 7,75–7,78 (d, 9,3 Hz, 1H), 8,26–8,31 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
  • Beispiel 33: Herstellung von 13-(2-Nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 33)
  • 2-Nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,82 g 13-(2-Nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 78°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,11–3,15 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,33 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,01–5,05 (br. t, 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,20–7,80 (m, 4H), 8,06–8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20–8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 34: Herstellung von 13-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 34)
  • 2-Hydroxy-5-nitrobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,90 g 13-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 146–147°C)
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,14–3,18 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,88–4,92 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22–7,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51–7,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75–7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11–8,14 (m, 2H), 10,08 (s, 1H), 11,90 (s, 1H)
  • Beispiel 35: Herstellung von 13-(4-Phenylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 35)
  • 4-Phenylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,10 g 13-(4-Phenylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 170–172°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,28–3,32 (br. t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,06–5,10 (br. t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20–7,60 (m, 9H), 7,70–7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74–7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H)
  • Beispiel 36: Herstellung von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 36)
  • (N,N-Dimethylamino)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,53 g 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 152°C)
  • Beispiel 37: Herstellung des N'-Methylammoniumiodids (Verbindung Nr. 37) von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid
  • 4-Chlormethylphenyltrimethylammoniumiodid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,27 g des N'-Methylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 167°C)
  • Beispiel 38: Herstellung des N'-Ethylammoniumiodids (Verbindung Nr. 38 von 13-4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid
  • 4-Chlormethylphenyl)dimethylethylammoniumiodid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,30 g des N'-Ethylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 167°C)
  • Beispiel 39: Herstellung des N'-Benzylammoniumchlorids (Verbindung Nr. 39) von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid
  • (4-Chlormethylphenyl)benzyldimethylammoniumchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,41 g des N'-Benzylammoniumchlorids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 178°C)
  • Beispiel 40: Herstellung des N'-Hexylammoniumiodids (Verbindung Nr. 40) von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid
  • (4-Chlormethylphenyl)dimethylhexylammoniumiodid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,38 g des N'-Hexylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 165°C)
  • Beispiel 41: Herstellung von 13-(2-Fluor-4-t-butylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 41)
  • 2-Fluor-4-t-butylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,53 g 13-(2-Fluor-4-t-butylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 154°C)
  • Beispiel 42: Herstellung von 13-(2-Nitro-4-t-butylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 42)
  • 2-Nitro-4-t-butylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,03 g 13-(2-Nitro-4-t-butylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 128°C)
  • Beispiel 43: Herstellung von 13-(2-Guanidinylbenzyl)berberinchlorid Verbindung Nr. 43)
  • 4-Guanidinylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,11 g 13-(2-Guanidinylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 135°C)
  • Beispiel 44: Herstellung von 13-(4-Acetylaminobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 44)
  • 4-Acetylaminobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,20 g 13-(4-Acetylaminobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 105°C)
  • Beispiel 45: Herstellung von 13-(4-Carboxylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 45)
  • 4-Carboxylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,17 g 13-(4-Carboxylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 153°C)
  • Beispiel 46: Herstellung von 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 46)
  • 4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)chlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,97 g 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 105 °C)
  • Beispiel 47: Herstellung von 13-(4-Isopropoxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 47)
  • 4-Isopropoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,01 g 13-(4-Isopropoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 127°C)
  • Beispiel 48: Herstellung von 13-(4-(2-Butyl)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 48)
  • 4-(2-Butyl)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,77 g 13-(4-(2-Butyl)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 106°C)
  • Beispiel 49: Herstellung von 13-(4-((2-Methyl)-2-butyl)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 49)
  • 4-((2-Methyl)-2-butyl)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,15 g 13-(4-((2-Methyl)-2-butyl)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 94°C)
  • Beispiel 50: Herstellung von 13-(4-Pyrrolidinylbenzyl)berberinchlorid Verbindung Nr. 50)
  • 4-Pyrrolidinylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,15 g 13-(4-Pyrrolidinylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 108°C)
  • Beispiel 51: Herstellung von 13-(3-Carboxylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 51)
  • 3-Carboxylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,56 g 13-(3-Carboxylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 136°C)
  • Beispiel 52: Herstellung von 13-(4-(3-Pentoxy)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr.52)
  • 4-(3-Pentoxy)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,77 g 13-(4-(3-Pentoxy)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 135°C)
  • Beispiel 53: Herstellung von 13-(4-Ethoxycarbonyl)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 53)
  • 4-(Ethoxycarbonyl)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,39 g 13-(4-Ethoxycarbonylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 110°C)
  • Beispiel 54: Herstellung von 13-(4-Methylthiobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 54)
  • 4-Methylthiobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,01 g 13-(4-Methylthiobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 106°C)
  • Beispiel 55: Herstellung von 13-(4-Ethylthiobenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 55)
  • 4-Ethylthiobenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,81 g 13-(4-Ethylthiobenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 142°C)
  • Beispiel 56: Herstellung von 13-(4-Iodbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 56)
  • 4-Iodbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,01 g 13-(4-Iodbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 167°C)
  • Beispiel 57: Herstellung von 13-(4-(1-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 57)
  • 4-(1-Hydroxy-2-propyl)benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,98 g 13-(4-(1-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 112°C)
  • Beispiel 58: Herstellung von 13-(3-Phenoxybenzyl)berberinchlorid Verbindung Nr. 58)
  • 3-Phenoxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,98 g 13-(3-Phenoxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 231°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,30–3,34 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,18–5,22 (br., t, J = 5.7 Hz, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,81–7,01 (m, 7H), 7,09–7,14 (br., t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,3–7,35 (m, 3H), 7,63–7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72–7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H)
  • Beispiel 59: Herstellung von 13-(4-Benzyloxybenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 59)
  • 4-Benzyloxybenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 4,05 g 13-(4-Benzyloxybenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 176–178°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,28–3,32 (br. t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,06–5,10 (br. t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,80–7,43 (m, 10H), 7,67–7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72–7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Beispiel 60: Herstellung von 13-(4-Vinylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 60)
  • 4-Vinylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,81 g 13-(4-Vinylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 144°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,31–3,35 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,17–5,21 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,25–5,30 (dd, J = 3,0, 10,8 Hz, 1H), 5,70–5,79 (dd, J = 10,8, 17,1 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,08–7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40–7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58–7,72 (m, 3H), 10,42 (s, 1H)
  • Beispiel 61: Herstellung von 13-(4-Methoxycarbonylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 61)
  • 4-Methoxycarbonylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,81 g 13-(4-Methoxycarbonylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 198°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,27–3,31 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,16–5,20 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,23–7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56–7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,71–7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04–8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,34 (s, 1H)
  • Beispiel 62: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr 62)
  • 4-t-Butylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,3 g 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben, oder 4-t-Butylbenzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,81 g 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 144°C)
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,26 (s, 9H), 3,21 (t, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,17 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 63: Herstellung von 13-(4-i-Propylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 63)
  • 4-i-Propylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 2 gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,3 g 13-(4-i-Propylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben, oder 4-Benzylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,40 g 13-(4-i-Propylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 142°C)
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,41 (d, 6H), 3,18 (t, 2H), 3,40 (q, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 4,820 (s, 2H), 4,90 (br. t, 2H), 6,21 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 64: Herstellung von 8-Hydroxy-13-(4-t-butylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 64)
  • Zu einer Suspension von 1,0 g (2 mmol) der Verbindung Nr. 62 in 10 ml destilliertem Wasser wurden tropfenweise 0,23 g 30%-iges wässriges Wasserstoffperoxid und 0,18 g 45%-ige wässrige NaOH-Lösung nacheinander zugegeben und dann bei Raumtemperatur für 1 h umgesetzt. Der auf diese Weise präzipitierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 0,75 g 8-Hydroxy-13-(4-t-butylbenzyl)berberinchlorid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (s, 9H), 3,29–3,33 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 4,97–5,01 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,06–7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35–7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70–7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75–7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H)
  • Beispiel 65: Herstellung von 13-(2-Picolyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 65)
  • 2-Picolylchlorid wurde anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid von Beispiel 8 gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,81 g 13-(2-Picolyl)berberinchlorid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 122–124°C)
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,30–3,34 (br. t, J = 5,7Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 5,12–5,16 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,24–7,26 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45–7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55–7,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,67–7,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,76–7,83 (m, 1H), 8,50–8,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H)
  • Beispiel 66: Herstellung von 13-Benzylpalmatiniodid (Verbindung Nr. 66)
  • Eine Mischung aus 10 g Palmatinhydrochlorid, 40 ml Wasser, 15 ml einer 50%-igen wässrigen NaON-Lösung wurde für 30 min kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde zwei Mal mit 20 ml Methanol gewaschen und getrocknet, um 7,0 g 8-Acetonyldihydropalmatin zu ergeben. Zu einer Lösung von 5 g 8-Acetonyldihydropalmatin in 30 ml Acetonitril wurden 15 ml Benzylchlorid und 10 g Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde dann für 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und chromatographisch an Silicagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 75) als Elutionsmittel aufgereinigt, um 3,0 g 13-Benzylpalmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,25 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (t, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,11 (s, 1H)
  • Beispiel 67: Herstellung von 13-(4-Chlorbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 67)
  • Eine Mischung von 5 g 8-Acetonyldihydropalmatin wurde in 30 ml Acetonitril gelöst, und es wurden 15 ml Benzylchlorid und 10 g Natriumiodid hinzugegeben und dann für 3 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und an Celite adsorbiert und dann über 60 g Silicagel flüssigchromatographisch aufgereinigt und mit Methanol/Dichlormethan (1 : 75) eluiert, um 2,7 g 13-(4-Chlorbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,21 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,10 (s, 1H)
  • Beispiel 68: Herstellung von 13-(3-Chlorbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 68)
  • 3-Chlorbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,8 g 13-(3-Chlorbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,85 (br. t, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,15 (s, 1H)
  • Beispiel 69: Herstellung von 13-(2-Chlorbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 69)
  • 2-Chlorbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,3 g 13-(2-Chlorbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,12 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,15 (s, 1H)
  • Beispiel 70: Herstellung von 13-(4-Brombenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 70)
  • 4-Brombenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,5 g 13-(4-Brombenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,21 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 71: Herstellung von 13-(3-Brombenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 71)
  • 3-Brombenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,8 g 13-(3-Brombenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,20 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,14 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 4,85 (br. t, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,02 (s, 1H)
  • Beispiel 72: Herstellung von 13-(4-Methylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 72)
  • 4-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,2 g 13-(4-Methylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,82 (br. t, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 73: Herstellung von 13-(3-Methylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 73)
  • 3-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,1 g 13-(3-Methylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,95 (br. t, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 74: Herstellung von 13-(2-Methylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 74)
  • 2-Methylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,5 g 13-(2-Methylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (br. t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 75: Herstellung von 13-(3,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 75)
  • 3,4-Dimethylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,7 g 13-(3,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,18 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,91 (br. t, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 76: Herstellung von 13-(2,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 76)
  • 2,4-Dimethylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,4 g 13-(2,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,90 (br. t, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 77: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 77)
  • 4-t-Butylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,9 g 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,26 (s, 9H), 3,21 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,91 (br. t, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)
  • Beispiel 78: Herstellung von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 78)
  • 4-(N,N-Dimethylamino)benzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,8 g 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)palmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 149°C)
  • Beispiel 79: Herstellung des N'-Methylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 79)
  • 4-Chlormethylphenyltrimethylammoniumiodid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,7 g des N'-Methylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzylpalmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 151°C)
  • Beispiel 80: Herstellung des N'-Ethylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 80)
  • (4-Chlormethylphenyl)dimethylethylammoniumiodid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 3,0 g des N'-Ethylammoniumiodids von 13-(4-(N,N-Dimethylamino)benzylpalmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 153°C)
  • Beispiel 81: Herstellung von 13-(2-Fluor-4-t-butylbenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 81)
  • 2-Fluor-4-t-butylbenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,7 g 13-(2-Fluor-4-t-butylbenzyl)palmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 157°C)
  • Beispiel 82: Herstellung von 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 82)
  • 4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,6 g 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)palmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 112°C)
  • Beispiel 83: Herstellung von 13-(4-(2-Methyl-2-butyl)benzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 83)
  • 4-(2-Methyl-2-butyl)benzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,3 g 13-(4-(2-Methyl-2-butyl)benzyl)palmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 110°C)
  • Beispiel 84: Herstellung von 13-(4-Methylthiobenzyl)palmatiniodid (Verbindung Nr. 84)
  • 4-Methylthiobenzylchlorid wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid von Beispiel 67 gemäß dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,7 g 13-(4-(Methylthiobenzyl)palmatiniodid zu ergeben. (Schmelzpunkt: 110°C)
  • Beispiel 85: Herstellung von 2,3,9,10-Tetrapropoxyprotoberberiniodid Verbindung Nr. 85)
  • Berberinhydrochlorid (2,5 g) wurde mit 12,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid unter Rühren bei 150°C für 1 h umgesetzt, und zu der Reaktionsmischung wurden 250 ml verdünnte 5%-ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, um ein vollständiges Auflösen zu ermöglichen und dann auf 4°C abgekühlt, um ein festes Produkt auszufällen. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, um 1,5 g 2,3,9,10-Tetrahydroxyprotoberberin zu ergeben. Zu einer Lösung von 5,0 g 2,3,9,10-Tetrahydroxyprotoberberin in 200 ml Acetonitril wurden 12,5 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, und es wurden 11,7 ml n-Propyliodid unter Rückfluss für 5 h tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und dann an Celite adsorbiert und über 60 g Silicagel flüssigchromatographisch aufgereinigt und mit Methanol/Dichlormethan (1 : 25) eluiert, um 2,87 g 2,3,9,10-Tetrapropoxyprotoberberiniodid zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,10 (m, 12H), 1,90 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,10 (m, 6H), 4,47 (t, 2H), 5,15 (t, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,92 (s, 1H)
  • Beispiel 86: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinsulfat (Verbindung Nr. 86)
  • Zu einer Lösung von 5 g 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinchlorid (Verbindung Nr. 62) in 25 ml Aceton wurden tropfenweise 5 g 45%-iger wässriger NaOH-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und alle 2 h wurden 20 ml destilliertes Wasser zugegeben, und nach 5 h wurden 30 ml destilliertes Wasser zugegeben. Der auf diese Weise präzipitierte Feststoff wurde abfiltriert, um 5,1 g 8-Acetonyl-13-(4-t-butylbenzyl)berberin zu ergeben. Zu 1 g 8-Acetonyl-13-(4-t-butylbenzyl)berberin wurden 4 ml 1,0 M H2SO4 zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h fortgesetzt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,8 g 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinsulfat zu ergeben. (Schmelzpunkt: 152°C)
  • Beispiel 87: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinacetat (Verbindung Nr. 87)
  • Essigsäure (3 ml) wurde anstelle von 1,0 M H2SO4 von Beispiel 86 in dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren verwendet, um 0,5 g 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinacetat zu ergeben. (Schmelzpunkt: 171°C)
  • Beispiel 88: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatinnitrat (Verbindung Nr. 88)
  • In Beispiel 77 erhaltenes 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatiniodid wurde anstelle von 13-(4-t-Butylbenzyl)berberinchlorid von Beispiel 86 gemäß dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren behandelt, um 8-Acetonyl-13-(4-t-butylbenzyl)palmatin zu ergeben. Dann wurde 1,3 M HNO3 anstelle von 1,0 M H2SO4 von Beispiel 57 verwendet, um 0,8 g 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatinnitrat zu ergeben. (Schmelzpunkt: 146°C)
  • Beispiel 89: Herstellung von 13-Benzyldihydroberberin (Verbindung Nr. 89)
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung von 13-Benzylberberiniodid in 50 ml THF, welches in Beispiel 1 erhalten wurde, wurden 5 ml 1,0 M LiAlH4 auf einmal zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung für 1 h gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und dann zwei Mal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Das organische Extrakt wurde aufkonzentriert und dann aus Methanol umkristallisiert, um 1,7 g 13-Benzyldihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,03 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,83–7,06 (m, 5H)
  • Beispiel 90: Herstellung von 13-(4-Chlorbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 90)
  • 13-(4-Chlorbenzyl)berberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,67 g 13-(4-Chlorbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,14 (d, 2H)
  • Beispiel 91: Herstellung von 13-(3-Chlorbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 91)
  • 13-(3-Chlorbenzyl)berberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 3 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,61 g 13-(3-Chlorbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,80–3,20 (m, 4H), 3,60 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 4H), 7,15 (s, 1H)
  • Beispiel 92: Herstellung von 13-(2-Chlorbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 92)
  • 13-(2-Chlorbenzyl)berberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,50 g 13-(2-Chlorbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,80 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,57 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,14 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,21 (d, 1H)
  • Beispiel 93: Herstellung von 13-(4-Brombenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 93)
  • 13-(4-Brombenzyl)berberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,61 g 13-(4-Brombenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H)
  • Beispiel 94: Herstellung von 13-(3-Brombenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 94)
  • 13-(3-Brombenzyl)berberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 6 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,57 g 13-(3-Brombenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,70 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90–7,05 (m, 4H), 7,12 (s, 1H)
  • Beispiel 95: Herstellung von 13-(4-Methylbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 95)
  • 13-(4-Methylbenzyl)berberinchlorid (2,0 g), das in Beispiel 15 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,43 g 13-(4-Methylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,26 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,21 (d, 2H)
  • Beispiel 96: Herstellung von 13-(3-Methylbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 96)
  • 13-(3-Methylbenzyl)berberinchlorid (2,0 g), das in Beispiel 16 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,61 g 13-(3-Methylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (s, 3H), 2,80–3,20 (m, 4H), 3,66 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 4H), 7,15 (s, 1H)
  • Beispiel 97: Herstellung von 13-(2-Methylbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 97)
  • 13-(2-Methylbenzyl)berberinchlorid (2,0 g), das in Beispiel 17 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,67 g 13-(2-Methylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (d, 1H)
  • Beispiel 98: Herstellung von 13-(3,4-Dimethylbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 98)
  • 13-(3,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid (2,0 g), das in Beispiel 18 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,53 g 13-(3,4-Dimethylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,67 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (s, 1H)
  • Beispiel 99: Herstellung von 13-(2,4-Dimethylbenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 99)
  • 13-(2,4-Dimethylbenzyl)berberinchlorid (2,0 g), das in Beispiel 19 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,47 g 13-(2,4-Dimethylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,25 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,21 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (d, 1H)
  • Beispiel 100: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)dihydroberberin Verbindung Nr. 100)
  • Zu einer Lösung von 4-t-Butylbenzylchlorid (1,20 g, 6,6 mmol) in 50 ml Acetonitril wurden 0,998 (6,6 mmol) Nal zugegeben. Nachdem die Reaktion für 1 h bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurden 2,02 g (6,0 mmol) 8-Hydroberberin zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter N2-Atmosphäre für 5 h unter Rückfluss gehalten. Die resultierende Mischung wurde aufkonzentriert und dann in 100 ml Chloroform gelöst und mit 10%-iger wässriger K2CO3-Lösung gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in 20 ml Diethylether trituriert und filtriert, um 2,60 g 13-(4-t-Butylbenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (s, 9H), 2,80–2,84 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,15–3,19 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,65–6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78–6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22–7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30–7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H)
  • Beispiel 101: Herstellung von 13-(4-Picolyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 101)
  • 4-Picolylchlorid (0,84 g) wurde anstelle von 4-t-Butylbenzylchlorid von Beispiel 100 gemäß dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,01 g 13-(4-Picolyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,73–2,77 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,07–3,11 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,56–6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,74–6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,28–7,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,46–8,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H)
  • Beispiel 102: Herstellung von 13-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 102)
  • 2-Hydroxy-5-nitrobenzylbromid (1,53 g) wurde anstelle von 4-t-Butylbenzylchlorid von Beispiel 100 gemäß dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,60 g 13-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,09–3,13 (m, 4H), 3,34–3,38 (br. t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,84–6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99–7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15–7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61–7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,93–7,96 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 11,38 (s, 1H)
  • Beispiel 103: Herstellung von 13-Benzylhydropalmatin (Verbindung Nr. 103)
  • 13-Benzylpalmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 66 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,75 g 13-Benzyldihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,60 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,67 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,16 (s, 1H)
  • Beispiel 104: Herstellung von 13-(4-Chlorbenzyl)dihydropalmatin Verbindung Nr. 104)
  • 13-(4-Chlorbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 67 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,61 g 13-(4-Chlorbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,25 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (d, 2H)
  • Beispiel 105: Herstellung von 13-(3-Chlorbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 105)
  • 13-(3-Chlorbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 68 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,63 g 13-(3-Chlorbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,80–3,10 (m, 4H), 3,58 (d, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,21 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 4H), 7,14 (s, 1H)
  • Beispiel 106: Herstellung von 13-(2-Chlorbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 106)
  • 13-(2-Chlorbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 69 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid (2,0 g) von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,57 g 13-(2-Chlorbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,65 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (br. s, 9H), 4,15 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H)
  • Beispiel 107: Herstellung von 13-(4-Brombenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 107)
  • 13-(4-Brombenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 70 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,63 g 13-(3-Brombenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,17 (d, 2H)
  • Beispiel 108: Herstellung von 13-(3-Brombenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 108)
  • 13-(3-Brombenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 71 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,62 g 13-(3-Brombenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,70 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,02–7,02 (m, 2H), 7,12 (s, 1H)
  • Beispiel 109: Herstellung von 13-(4-Methylbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 109)
  • 13-(4-Methylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 72 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,59 g 13-(4-Methylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,25 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,15 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,11 (d, 2H)
  • Beispiel 110: Herstellung von 13-(3-Methylbenzyl)dihydropalmatin Verbindung Nr. 110)
  • 13-(3-Methylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 73 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberin von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,51 g 13-(3-Methylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,17 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,04–7,10 (m, 4H), 7,12 (s, 1H)
  • Beispiel 111: Herstellung von 13-(2-Methylbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 111)
  • 13-(2-Methylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 74 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,49 g 13-(2-Methylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,26 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,59 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 1H)
  • Beispiel 112: Herstellung von 13-(3,4-Dimethylbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 112)
  • 13-(3,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 75 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,53 g 13-(3,4-Dimethylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,17 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,15 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,16 (s, 1H)
  • Beispiel 113: Herstellung von 13-(2,4-Dimethylbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 113)
  • 13-(2,4-Dimethylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 76 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,47 g 13-(2,4-Dimethylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,21 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (d, 1H)
  • Beispiel 114: Herstellung von 13-(4-t-Butylbenzyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 114)
  • 13-(4-t-Butylbenzyl)palmatiniodid (2,0 g), das in Beispiel 77 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,77 g 13-(4-t-Butylbenzyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (s, 9H), 2,48 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (br. s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,19 (d, 2H)
  • Beispiel 115: Herstellung von 2,3,9,10-Tetrapropoxydihydroprotoberberin (Verbindung Nr. 115)
  • 2,3,9,10-Tetrapropoxyprotoberberiniodid (2,0 g), das in Beispiel 78 erhalten wurde, wurde anstelle von 13-Benzylberberiniodid von Beispiel 89 gemäß dem in Beispiel 89 beschriebenen Verfahren behandelt, um 1,65 g 2,3,9,10-Tetrapropoxydihydroprotoberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (m, 12H), 1,90 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,90 (br. s, 2H), 4,10 (m, 6H), 4,47 (t, 2H), 5,15 (t, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,16 (s, 1H)
  • Beispiel 116: Herstellung von 8-(n-Octyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 116)
  • Mg (0,45 g) wurde zu 50 ml wasserfreiem Ether zugegeben, und n-Octylbromid wurde hierzu langsam tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h unter Rückfluss gehalten und Berberinchlorid, welches vollständig getrocknet worden war, wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weiter für 2 h unter Rückfluss gehalten. Die resultierende Mischung wurde aufkonzentriert und getrocknet, und dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Der auf diese Weise präzipitierte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, und dann wurde die wässrige Phase zwei Mal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert und aufkonzentriert, um 2,12 g 8-(n-Octyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,80 (t, 3H), 1,10–1,40 (m, 12H), 1,82 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,22 (s, 1H)
  • Beispiel 117: Herstellung von 8-(3-Cyclohexylpropyl)dihydroberberin (Verbindung Nr. 117)
  • 3-Cyclohexylpropylbromid wurde anstelle von n-Octylbromid von Beispiel 116 gemäß dem in Beispiel 116 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,07 g 8-(3-Cyclohexylpropyl)dihydroberberin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,80 (m, 2H), 0,90–1,20 (m, 12H), 1,80 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (s, 1H)
  • Beispiel 118: Herstellung von 8-(n-Octyl)dihydropalmatin (Verbindung Nr. 118)
  • Palmatinchlorid wurde anstelle von Berberinchlorid von Beispiel 116 gemäß dem in Beispiel 116 beschriebenen Verfahren behandelt, um 2,15 g 8-(n-Octyl)dihydropalmatin zu ergeben.
    NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,80 (t, 3H), 1,10–1,40 (m, 12H), 1,86 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,58 (br. s, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,93 (s, 1H)
  • Beispiel 119: Herstellung einer 0,5%-igen Creme-Formulierung von Verbindung Nr. 62
  • Tefose 63 (80 g), hergestellt von GATTEFOSSE in Frankreich, 15,32 g Labrafil M 1944 CS, hergestellt von GATTEFOSSE in Frankreich, und 14,4 g flüssiges Paraffin wurden auf 70°C erhitzt, und 2 g der Verbindung Nr. 62 wurden zugegeben und dann durch Rühren (8000 U/min) für 10 min suspendiert. Die so erhaltene Suspension wurde zu einer Wasserlösung bei 70°C zugegeben, worin 2,0 g Dinatriumhydrogenphosphat (Na2HPO4) in 300 g gereinigtem Wasser gelöst waren, und unter Rühren (8000 U/min) für 20 min emulgiert. Die so erhaltene Emulsion wurde auf 35°C unter Rühren abgekühlt und in geeigneter Menge in Schläuche abgefüllt.
  • Beispiel 120: Herstellung einer 0,5%-igen Creme-Formulierung von Verbindung Nr. 85
  • Tefose 63 (80 g), hergestellt von GATTEFOSSE in Frankreich, 15,32 g Labrafil M 1944 CS und 14,4 g flüssiges Paraffin wurden auf 70°C erhitzt, und die Verbindung Nr. 85 wurde zugegeben und dann durch Rühren (8000 U/min) für 10 min suspendiert. Die so erhaltene Suspension wurde zu einer Wasserlösung bei 70°C zugegeben, worin 2,0 g Dinatriumhydrogenphosphat (Na2HPO4) in 300 g gereinigtem Wasser gelöst waren, und unter Rühren (8000 U/min) für 20 min emulgiert. Die so erhaltene Emulsion wurde auf 35°C abgekühlt und in geeigneter Menge in Schläuche abgefüllt.
  • Beispiel 121: Herstellung eines Vaginalzäpfchens der Verbindung Nr. 62
  • Verbindung Nr. 62 (10 g), 50 g Succinsäure, 100 g Kaliumsulfat, 20 g Siliciumdioxid (SiO2) und 180 g Lactose #100 (100 Mesh) wurden in einem Mischer für 5 min gemischt und 8560 g Lactose #100 (100 Mesh) und 1000 g Ludipress, hergestellt von der BASF in Deutschland, wurden hinzugegeben und dann für 10 min gemischt. Zu der Mischung wurde Magnesiumstearat (80 g) zugegeben, und es wurde für weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines Stempels in Tabletten geformt, um 10000 Tabletten mit einer Dicke von 6,0 mm und einem Gewicht von 1000 mg herzustellen. (Härte: 8 KP, Reibungsverlust: 0,2%, Desintegrationsrate: 120 sek)
  • Beispiel 122: Herstellung eines Vaginalzäpfchens der Verbindung Nr. 85
  • Verbindung Nr. 85 (10 g), 50 g Succinsäure, 100 g Kaliumsulfat, 20 g Siliciumdioxid (SiO2) und 180 g Lactose #100 (100 Mesh) wurden in einem Mischer für 5 min gemischt und 8560 g Lactose #100 (100 Mesh) und 1000 g Ludipress wurden hinzugegeben und dann für 10 min gemischt. Zu der Mischung wurde Magnesiumstearat (80 g) zugegeben, und es wurde für weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung eines Stempels in Tabletten geformt, um 10000 Tabletten mit einer Dicke von 6,0 mm und einem Gewicht von 1000 mg herzustellen. (Härte: 8 KP, Reibungsverlust: 0,2%, Desintegrationsrate: 110 sek)
  • Beispiel 123: Fungizide Wirksamkeit einer Creme-Formulierung gegen eine lokale Pilzinfektion auf der Haut
  • Eine männliche SKH/1-Maus (unbehaart), frei von speziellen Pathogenen, mit einem Gewicht von 30–35 g und 5 Wochen alt, wurde mit sterilisiertem Wasser versorgt und für 12 Nächte/Tage bei Bedingungen von 21–23°C und einer 50%-igen relativen Feuchtigkeit gefüttert. Jeder Gruppe wurden 5 Mäuse zugeordnet. Nach einer Hautinfektion wurde jede Maus in einem separaten Käfig gehalten. Der Mikroorganismusstamm für die Infektion (Epidermophyton floccosum) wurde auf einem flachen SDA-Medium (Sabouraud Dextrose Agar) für 5–7 Tage kultiviert, und nach Bestätigung einer Makrocornidia wurden 3 ml RPMI (Rosewell Park Memorial Institute) 1640-Medium pro flachem Medium hinzugegeben, und dann wurde unter Verwendung einer Öse geschabt, um Hyphen von dem Medium zu entfernen. Die flotierende Flüssigkeit wurde kurz suspendiert und dann mit RPMI 1640-Medium verdünnt, um die Konzentration an Hyphen auf 2 × 106 CFU/ml einzustellen. Die Maus wurde betäubt und auf der Rückseite (lumbosakraler Bereich) kreisförmig mit einem Durchmesser von 1,5 cm markiert. Dann wurde der innere Teil der markierten Haut mit Sandpapier aufgekratzt. Der aufgekratzte Teil wurde mit einem Filterpapier bedeckt, um die inokulierten Mikroorganismen für lange Zeit zu erhalten und dabei die Haut kontinuierlich zu stimulieren. 0,2 ml Pilzlösung, deren Konzentration wie oben beschrieben eingestellt wurde, wurde zwischen Haut und Filterpapier inokuliert. 5 Tage nach der Inokulation wurde das Filterpapier entfernt und die Hautinfektion untersucht. Die Testformulierungen, 0,5%-ige Creme-Formulierungen der Verbindungen Nr. 62 und 85, 1%-ige Creme-Formulierung von Terbinafine (Lamisil®-Creme) und ein Placebo wurden auf die infizierten Bereiche in gleicher Menge einmal am Tag für 5 Tage aufgebracht. Die klinische Beurteilung der Veränderung des infizierten Bereichs in 5 Tagen nach der Inokulation wurde durchgeführt und in Zahlen von 0 bis 4 ausgedrückt. Die tägliche Veränderung des infizierten Bereichs wurde jeden Tag überprüft. Die Ergebnis aller Gruppen wurden miteinander verglichen.
    • 0: Normaler Zustand
    • 1: Schwaches Erythem oder geringer Hautausschlag
    • 2: Gut abgegrenztes Erythem mit Schuppen oder schwacher Hautausschlag im infizierten Bereich
    • 3. Großer Bereich mit Hautausschlag, Schuppen, Schwellung oder starker Hautausschlag mit teilweise Schwellung und Schuppen
    • 4: Genauso wie bei der Kontrollgruppe oder ernster Hautausschlag in der gesamten Läsion
  • Das Ergebnis wurde wie folgt berechnet: Wirksamkeit (%) = 100 – (T × 100 ÷ K)T: mittleres Ergebnis der klinischen Beurteilung im Wirkstoff behandelten Bereich
    K: mittleres Ergebnis der klinischen Beurteilung in der Placebo-Kontrollgruppe
  • Unterdessen werden die neuen Verbindungen mit den obigen chemischen Formeln Nr. 1 und 2 und die relativen Wirksamkeiten davon gegenüber Candida albicans (KCTC 1940), Aspergillus niger (ATCC 9642) und Saccharomyces cerevisiae gemäß der Agar-Verdünnungsmethode in Sabouraud-Dextrose-Agar-Medium, Czapek-Agar-Medium und Hefeextrakt-Pepton-Dextrose-Agar-Medium in den nachfolgenden Tabellen 1a–1e bzw. 2a–2c beschrieben. Die relativen Wirksamkeiten der neuen Verbindungen werden beurteilt und werden wie folgt ausgedrückt: Die relative Wirksamkeit ist 4, wenn der Kontroll-Wirkstoff, d. h. Miconazol, die fungistatische Wirksamkeit in Agarmedium bei einer bestimmten Konzentration zeigt; die relative Wirksamkeit der neuen Verbindung ist 4 für den Fall, dass die neue Verbindung die fungizide Wirksamkeit bei der gleichen Konzentration aufweist wie Miconazol; die relativen Wirksamkeiten der neuen Verbindung sind 3, 2 bzw. 1 für den Fall, dass die neue Verbindung eine fungizide Wirksamkeit bei 2, 4, 8 × höherer Konzentration als der von Miconazol aufweist; die relativen Wirksamkeiten der neuen Verbindung sind 5, 6 bzw. 7 für den Fall, dass die neue Verbindung die fungizide Wirksamkeit bei 1/2, 1/4, 1/8 × geringerer Konzentration als der von Miconazol aufweist.
  • Tabelle 1a Protoberberinsalz-Derivat (chemische Formel I)
    Figure 00580001
  • Tabelle 1b
    Figure 00590001
  • Tabelle 1c
    Figure 00600001
  • Tabelle 1d
    Figure 00610001
  • Tabelle 1e
    Figure 00620001
  • Tabelle 1f
    Figure 00630001
  • Tabelle 1g
    Figure 00640001
  • Tabelle 1h
    Figure 00650001
  • Tabelle 1i
    Figure 00660001
  • Tabelle 1j
    Figure 00670001
  • Tabelle 2a. Protoberberinsalz-Derivat (chemische Formel II)
    Figure 00680001
  • Tabelle 2b
    Figure 00690001
  • Tabelle 2c
    Figure 00700001
  • Verbindungen der obigen Tabelle 1. sind die ersten Verbindungen, welche gleichzeitig Chitin-Synthetase, welche bei der Biosynthese von Chitin, d. h. dem Bestandteil der Zellwand von Pilzen, teilnimmt, und Sterol 24-Methyltransferase, einem der Hauptenzyme des distalen Biosyntheseweges von Ergosterol, welches eine Komponente der Zellmembran ist, inhibieren. Die MIC-Daten der Verbindungen Nr. 18, 29, 31, 35, 58, 60, 63, 64, 67 und 85 und die Wirkstoffe zur Kontrolle, Azol-Verbindung, d. h. Miconazol, Itraconazol und Amphotericin B gegen Candida und Epidermophyton sind in den nachfolgenden Tabellen 3a und 3b beschrieben.
  • Tabelle 3a. MIC-Daten der Verbindungen
    Figure 00710001
  • Tabelle 3b
    Figure 00710002
  • Darüber hinaus sind die fungiziden Wirksamkeiten der 0,5%-igen Creme-Formulierung der Verbindungen Nr. 29, 35, 60, 62, 63 und 85 und der 1%-igen Creme-Formulierung von Terbinafin (Lamisil-Creme) in der nachfolgenden Tabelle 4 beschrieben, welche gemessen wurden, indem die obigen Formulierungen auf die mit Epidermophyton floccosum infizierte Haut der Maus aufgebracht wurden, wobei die Maus das standardgemäße Tier für den Test der lokalen Pilzinfektion auf der Haut ist, d. h. die von spezifischem Pathogen freie SKH/1.
  • Tabelle 4. Fungizide Wirksamkeit gegen eine lokale Pilzinfektion auf der Haut
    Figure 00720001
  • Die obige 0,5%-ige Creme-Formulierung der Verbindung Nr. 62 wurde auf einen infizierten Bereich von 10 männlichen Patienten mit einer Fußpilzinfektion in geeigneter Menge einmal am Tag für 5 Tage aufgebracht. 8 Patienten wiesen einen Heileffekt von mehr als 98% auf.
  • Unterdessen wurde der Toxizitätstest der Verbindung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Mäusen durchgeführt. Die Verbindung wurde in Propylenglykol suspendiert. Die resultierende Suspension wurde 5 weiblichen Ratten bzw. 5 männlichen Ratten (SD), die 5 Wochen alt waren, nach 12 h Hungern oral verabreicht. Es wurden die allgemeinen Symptome, Gewichtsveränderungen und Letalität der obigen Ratten untersucht. Im Falle der Tests der Verbindungen Nr. 25, 62, 63 und 85 (Verabreichung von 2000 mg/kg) waren die allgemeinen Symptome und Gewichtsveränderungen normal und es wurde keine Letalität beobachtet. Darüber hinaus zeigten der Test der bakteriellen reversen Mutation (Ames-Test) unter Verwendung von Salmonella typhimurium, der Chromosomenaberrationstest unter Verwendung von kultivierten Lungenzellen, die vom chinesischen Hamster abgeleitet sind, und der Mikronukleus-Test unter Verwendung von männlichen ICR-Mäusen bei den Verbindungen Nr. 25, 62, 63 und 85 ausnahmslos negative Ergebnisse. Die Toxizitätsdaten der Verbindungen Nr. 25, 62, 63 und 85 sind in der nachfolgenden Tabelle 5 beschrieben. In Anbetracht der obigen Ausführungen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sicher hinsichtlich der Toxizität und weisen eine ausgezeichnete letale Wirkung und wachstumsinhibierende Wirkung gegenüber Pilzen auf.
  • Tabelle 5. Toxizitätsdaten der Verbindungen Nr. 25, 62, 63 und 85
    Figure 00730001
  • Die wichtigsten Merkmale der vorliegenden Erfindung wurden oben dargelegt, so dass die detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung besser verstanden und der vorliegende Beitrag zum Fachgebiet vollständig gewürdigt werden kann. Der Fachmann wird erkennen, dass das Konzept und die hierin offenbarten spezifischen Ausführungsformen leicht als Basis zur Modifizierung oder zum Entwerfen weiterer Strukturen verwendet werden können, um die gleichen Ziele wie bei der vorliegenden Erfindung auszuführen. Ferner wird der Fachmann erkennen, dass solche äquivalenten Konstruktionen nicht vom Umfang der Erfindung, wie sie in den Ansprüchen dargelegt ist, abweichen.

Claims (18)

  1. Verbindung der nachfolgenden chemischen Formel (I):
    Figure 00740001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C1-C5 Alkoxy oder Methylendioxy (-O-CH2-O-) darstellen, R3 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl darstellt, A– ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder Halogenid darstellt, R4 C1-C5 Alkoxy darstellt, und R5 Pyridylmethyl, substituiertes Pyridylmethyl oder eine Gruppe mit der nachfolgenden chemischen Formel (XI):
    Figure 00740002
    darstellt, worin Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich oder verschieden sein können, und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C5 Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Nitro, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylamino, Acetylamino, C1-C8 Trialkylammonium, Guanidinyl, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy, Phenoxy, Vinyl, Carboxyl und C1-C2 Alkoxycarbonylgruppen darstellen, mit Ausnahme von 13-Benzylberberin.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A– eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitrat, Sulfat, Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Fumarat, Aspartat, Salicylat, Glycerat, Ascorbat, Fluorid, Chlorid, Jodid oder Bromid.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Methoxy ist, R5 3,4-Dimethylbenzyl ist und A– Chlorid ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Methoxy ist, R5 4-(tert.-Butyl)benzyl ist und A– Chlorid ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Methoxy ist, R5 4-Phenylbenzyl ist und A– Chlorid ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Methoxy ist, R5 4-Isopropylbenzyl ist und A– Chlorid ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Methoxy ist, R5 4-(tert.-Butyl)benzyl ist und A– Jodid ist.
  8. Verbindung, ausgewählt aus: 13-(4-(N,N-dimethylamino)benzyl)berberinchlorid, 13-(4-(N-benzyl-N,N-dimethylamino)benzyl)berberindichlorid, 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid, 13-(4-Pyrrolidinylbenzyl)berberinchlorid, 13-(4-(3-pentoxy)benzyl)berberinchlorid, 13-(4-(1-Hydroxy-2-propyl)benzyl)berberinchlorid, 13-(4-Benzyloxybenzyl)berberinchlorid, 8-Hydroxy-13-(4-t-butylbenzyl)berberinchlorid, 13-(4-(N,N-dimethylamino)benzyl)palmatinjodid, 13-(4-(2-Hydroxy-2-propyl)benzyl)palmatinjodid und 2,3,9,10-Tetrapropoxyprotoberberinjodid.
  9. Verbindungen der nachfolgenden chemischen Formel (II) und Salze davon:
    Figure 00760001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C1-C5 Alkoxy oder Methylendioxy (-O-CH2-O-) darstellen, R3 Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl darstellt, R4 C1-C5 Alkoxy darstellt, und R5 Pyridylmethyl, substituiertes Pyridylmethyl oder eine Gruppe mit der nachfolgenden chemischen Formel (XI):
    Figure 00760002
    darstellt, worin Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich oder verschieden sein können, und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C5 Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Nitro, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylamino, Acetylamino, C1-C8 Trialkylammonium, Guanidinyl, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Hydroxy, Phenoxy, Vinyl, Carboxyl und C1-C2 Alkoxycarbonylgruppen darstellen.
  10. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 9, wobei R1-R2 Methylendioxy (-O-CH2-O-) ist, R3 Octyl (-C8H17) ist, R4 Methoxy ist und R5 Wasserstoff ist.
  11. Die nachfolgenden Verbindungen und Salze davon: 2,3,9,10-Tetrapropoxydihydroprotoberberin 8-(n-Octyl)dihydroberberin 8-(3-Cyclohexylpropyl)dihydroberberin 8-(n-Octyl)dihydropalmatin.
  12. Fungizide Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträger oder ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel.
  13. Fungizide Formulierung, enthaltend eine Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 9 bis 11 und einen pharmazeutisch zulässigen Arzneimittelträger oder ein pharmazeutisch zulässiges Vehikel.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder von 13-Benzylberberin bei der Herstellung einer fungiziden Formulierung.
  15. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 9 bis 11 bei der Herstellung einer fungiziden Formulierung.
  16. Verfahren zur Herstellung eines 13-substituierten Berberin- oder Palmatinsalzes der chemischen Formel (V), wobei: ein Berberin- oder Palmatinsalz der chemischen Formel (III) mit NaBH4 und Kaliumcarbonat reagiert wird, wobei Dihydroberberin oder -palmatin der chemischen Formel (VI) hergestellt wird; die derart erhaltene Verbindung mit einem Alkylsubstituenten (R5-X) reagiert wird, wobei 13-Alkyldihydroberberin oder -palmatin der nachfolgenden chemischen Formel (VII) hergestellt wird; und die derart erhaltene Verbindung mit N-chlorsuccinimid (NCS) bzw. N-bromsuccinimid (NBS) oxidiert wird
    Figure 00780001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und C1-C5 Alkoxy oder Methylendioxy (-O-CH2-O-) darstellen, X– ein anorganisches Säureion, ein organisches Säureion oder Halogenid darstellt, R5 Pyridylmethyl, substituiertes Pyridylmethyl oder eine Gruppe mit der nachfolgenden chemischen Formel (XI):
    Figure 00790001
    darstellt, worin Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Halogen, C1-C5 Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Nitro, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, Phenoxy, Vinyl, Methoxycarbonylgruppen darstellen.
  17. Verfahren zur Herstellung eines 13-substituierten Berberin- oder Palmatinsalzes der chemischen Formel (V) nach Anspruch 16, wobei 1,0 Mol Berberin- oder Palmatinsalz der chemischen Formel (III) mit 1,0 bis 3,0 Mol NaBH4 und 2,0 bis 4,0 Mol Kaliumkarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel reagiert werden, wobei Dihydroberberin oder -palmatin der chemischen Formel (VI) hergestellt wird.
  18. Verfahren zur Herstellung eines 13-substituierten Berberin- oder Palmatinsalzes der chemischen Formel (V) nach Anspruch 16, wobei 1,0 Mol Dihydroberberin oder -palmatin der chemischen Formel (VI) mit 1,0 bis 3,0 Mol eines Alkylsubstituenten (R5-X) in einem organischen Lösungsmittel reagiert werden, wobei eine 13-Alkyldihydroberberin- oder -palmatinverbindung der chemischen Formel (VII) hergestellt wird.
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