CN103622958B - 四氢原小檗碱类化合物在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四氢原小檗碱类化合物在制备抗抑郁药物中的应用，实验证实，四氢原小檗碱类化合物可有效缩短抑郁症模型小鼠游泳不动时间，明显缩短抑郁症模型小鼠悬尾累计不动时间，对利血平所致的小鼠抑郁状态有明显的改善作用，显示有一定的抗抑郁作用。

Description

四氢原小檗碱类化合物在制备抗抑郁药物中的应用

技术领域

本发明涉及四氢原小檗碱类化合物的新用途，具体地，涉及四氢原小檗碱类化合物在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的情感性精神疾病，是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征并伴有食欲减退、性功能减退、睡眠障碍等躯体性症状综合征。随着生活节奏的加快，社会竞争的加剧，生活和工作压力增大，抑郁症已成为现代社会严重危害人类健康的常见病、多发病。

据统计，2005年，抑郁症的发病率达到世界总人口的10%【Holden C. Globalsurvey examines impact of depression[J].Science, 2000, 288(5463):39-40】。预计到2020年，抑郁症将可能上升成为仅次于心脏病的第二大疾病，且女性抑郁症患者是男性的2倍。据报道，中国20%的人有抑郁症状，7%患有抑郁症【龚珍奇,陈红兰. 抗抑郁功能食品的研究进展[J]. 食品科学, 2007, 28(8): 532 -535】。抑郁症严重困扰着人们正常的工作、学习和生活，其高自杀率倾向还直接影响社会安定【Kennedy SH．A review ofantidepressant treatments today[J]. Eur Neuropsycho-Pharmacol, 2006, 16(8):S619】，因此，对抑郁症的研究、预防及治疗工作日益迫切，应当引起社会重视。

目前抑郁症的治疗方法有药物、电抽搐、心理治疗3种，但药物治疗仍占有重要的位置。目前临床上抗抑郁药主要包括三环类、5-羟色胺再吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等化学药物，虽然对各种程度的抑郁症具有一定的治疗作用，但是也存在着不良反应和较大的弊端，在一定程度上影响了长期应用。为了寻找更有效的抗抑郁剂，人们把目光投向有着广阔前景的植物研究领域，寻找安全有效的抗抑郁中药已成为当前医学界的热点问题。

四氢原小檗碱类化合物(THPBs)是一类具有四环结构的异喹啉类生物碱。我们对传统中草药进行生物碱的系统筛选和深入研究中，从延胡索(Corydalis yanhusuo )中分离出生物碱-延胡索甲素(Corydaline)和四氢小檗碱(Tetrahydroberberine，THB)。通过半合成方法制备出四氢小檗碱及结构类似物四氢巴马亭红碱、2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因。其中延胡索甲素、四氢小檗碱和四氢巴马亭红碱为已知化合物，其结构式如下：

2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因为发明人发现的一个全新化合物。

四氢小檗碱具有苄基异喹啉结构。现有技术对四氢小檗碱进行了许多药理活性研究，主要为镇痛、镇静和安定作用【金国章, 竺心影, 唐希燦, 胥彬. 四氢小檗碱(N-l)的神经药理学的研究[J]. 生理学报, 1962, 25(3):182-189】；心脑血管作用，如抗心率失常，抗高血压【卞春甫, 邢淑华, 秦伟, 姚兵, 金国章. L-四氢巴马亭、L-千金藤立定和四氢小檗碱对心肌血流量和耗氧量的影响[J]. 徐州医学院学报, 1989, 8: 79-82】，抗血小板聚集，心肌缺血保护【周军, 宣波, 李德兴. 四氢小檗碱对大鼠缺血及再灌注心肌的作用[J]. 中国药理学报, 1993; 14 (2): 130-133】，脑缺血保护【张群英, 王红兰, 贺广远. 四氢小檗碱对大鼠全脑缺血再灌注损伤的保护作用[J]. 南京铁道医学院学报,1996, 15(2):76-79.】；抗老年痴呆作用【许长庆. 阿尔采末病神经元凋亡发生机制的研究及四氢小檗碱的抗凋亡作用[J]. 生理科学研究进展, 1999, 30 (3): 224-226.】α、β-肾上腺素能受体作用；抗过敏作用【王瑜, 李德兴. 四氢小檗碱和四氢巴马亭左旋体对过敏反应的影响[J]. 南京医学院学报, 1992, 12(4): 339-341.】；多巴胺受体阻滞作用【金国章, 汪晓立, 施卫星. 新化学类型的脑内多巴胺受体阻滞剂-四氢原小璧碱同类物[J].中国科学, 1985, B辑(10): 925-930.】；M-胆碱受体亲和作用【侯羽飞,刘国卿. 粉防己碱, 小檗胺等四氢异喹啉类生物碱对大鼠脑内M-胆碱受体的作用[J]. 药学学报, 1988,23(12):801-808】等。

另外，WO2008112278A2公开了四氢小檗碱用于治疗糖尿病方面的应用。US20080176887A1公开了四氢小檗碱及其类似物减少尼古丁和其他物质滥用的作用。

该化合物可以从延胡索、黄柏、黄连、十大功劳等中药中分离得到，也可以实现化学合成。

延胡索甲素、四氢巴马亭红碱也有诸多药效学报道，但是到目前为止，没有发现涉及这些四氢原小檗碱类化合物抗抑郁作用的报道。

发明内容

本发明目的是提供四氢原小檗碱类化合物在制备抗抑郁药物中的应用。

为了实现本发明的目的，四氢原小檗碱类化合物可制成适宜的药物剂型，优选的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

优选地，四氢原小檗碱类化合物为延胡索甲素、四氢小檗碱、四氢巴马亭红碱或者2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因中的一种。

本发明的另一个目的是提供四氢巴马亭红碱的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

将干燥的盐酸巴马亭置于真空干燥箱中，升温至190℃，在10-15 mmHg压力下反应7 h，得暗红色粉末，粗品用氯仿/甲醇柱色谱洗脱，得鲜红色固体粉末巴马亭红碱，将巴马亭红碱，置于圆底烧瓶中，先后加入硼氢化钠， 95%乙醇，搅拌，加热回流反应18 h，旋转蒸发蒸除溶剂，残渣加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱色谱纯化，得四氢巴马亭红碱。

本发明的另一个目的是提供一个新的四氢原小檗碱类化合物，该化合物为2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因，结构式如下：

该化合物为全新化合物，具有抗抑郁的作用。

本发明的另一个目的是提供四氢原小檗碱类化合物中的一个新化合物的合成方法，即：2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因的合成方法，该方法包括如下步骤：

取去氢延胡索甲素，置于圆底烧瓶中，加入40%甲胺醇溶液，封口密闭，加热至100℃，反应9 h，经薄层色谱检测，有新产物生成，停止反应，经硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四去氢小檗因，取2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四去氢小檗因，置于圆底烧瓶中，加入甲醇，磁力搅拌溶解，分批加入NaBH₄，加毕，磁力搅拌反应，反应3 h，经TLC检测，有新产物生成，经硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物。

四氢小檗碱来源可以是化学合成，也可以是从中药中分离得到，并不影响其治疗效果，例如，化学合成方法可以为如下步骤：

在500 ml三颈瓶中加入盐酸小檗碱(黄连素)15 g(0.045mol)，甲醇300 ml，缓慢加热至回流，小檗碱全部溶解。分批加入硼氢化钾4.5 g(0.085 mol)，保温1 h，然后于室温下反应3-4 h，有大量淡黄色固体产生，滤出，水洗，烘干，得淡黄色粉末12.5 g。95%乙醇重结晶，得近白色晶体9.5 g，产率63%。

再例如，从中药中分离可以为如下步骤：

延胡索干燥块茎100 kg，用体积分数为60%的乙醇回流提取3次，每次1.5 h，溶剂用量为8倍。合并提取液，浓缩后，上处理好的中试级别的D141大孔吸附树脂柱，8倍柱体积的纯化水除去糖、氨基酸、无机盐等杂质(Molish反应阴性，茚三酮反应阴性)，用8倍柱体积的体积分数为90%的乙醇洗脱，浓缩，得总生物碱部位浸膏1.4 kg。经硅胶柱干柱色谱[(色谱溶剂为乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水(3:9:2.5:0.5)］分离，结合可见光下色带和紫外光下荧光情况，将硅胶自上而下切成15段。用体积分数为95%的乙醇洗脱吸附样品的硅胶，浓缩，得到15个流份。取第2流份，采用反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱等多种色谱学方法，从中分离得到化合物1(2.2 g)。

为了证实四氢原小檗碱类化合物的功效，发明人进行了如下实验：

1、实验材料

1.1供试品：

延胡索甲素、四氢小檗碱、四氢巴马亭红碱、2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因（以下简称四氢小檗因）。石家庄以岭药业股份有限公司提供，室温保存。

1.2阳性对照药及主要试剂

百忧解（盐酸氟西汀胶囊），西安杨森制药有限公司，规格：20mg/粒。

1.3实验动物

动物种系：ICR小鼠，SPF级，雄性，体重：20~22g；购于维通利华实验动物技术有限公司。合格证编号：0247543；许可证号：SCXK（京）2006-0009；标识：5%苦味酸标记。

2实验方法

2.1 实验设计依据

采用标准：国家食品药品监督管理局颁布的《中药注册管理补充规定》、《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》和《药物非临床研究质量管理规范》。

3实验结果

3.1对获得性绝望抑郁模型小鼠的影响

选取上述化合物进行抗抑郁作用观察，采用小鼠强迫游泳和悬尾法分别得到获得性绝望抑郁模型，观察抑郁小鼠行为学的改变，评价各化合物的抗抑郁作用。首先将240只ICR小鼠分成两批，分别进行悬尾和强迫游泳实验，再将其按体重随机分为6组，每组20只。延胡索甲素、四氢小檗碱、四氢巴马亭红碱、2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因（简称四氢小檗因）剂量均设置为7.5 mg /kg，另设模型对照组和阳性药组，阳性药为百忧解胶囊，给药剂量为20mg/kg。连续给药6d，末次给药后1h，分别测定小鼠悬尾累计不动时间、挣扎次数以及强迫游泳累计不动时间。从表1的结果来看，四氢原小檗碱类系列化合物可明显减少小鼠悬尾累计不动时间和强迫游泳累计不动时间，增加小鼠悬尾挣扎次数，具有较好的抗抑郁作用。

3.2对利血平所致小鼠抑郁模型的影响

采用腹腔注射利血平模拟小鼠抑郁状态，以眼睑下垂程度、运动功能及体温变化为观察指标，评价四氢原小檗碱类化合物的抗抑郁作用。首先将98只ICR小鼠按体重随机分为7组，每组14只。延胡索甲素、四氢小檗碱、四氢巴马亭红碱、2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因（简称四氢小檗因）的剂量均设置为7.5 mg /kg，另设正常对照组、模型对照组和阳性药组，阳性药为阿米替林片，给药剂量为10mg/kg。连续给药6d，末次给药后1h，腹腔注射利血平注射液1.5mg/kg造模，观察造模后1h小鼠15s内眼睑下垂的程度及运动功能，使用电子体温计测定小鼠造模后2h、4h、6h的肛温变化。从表2、3、4的结果可见，模型组小鼠出现明显的眼睑下垂、运动障碍、体温下降，四氢原小檗碱类系列化合物对眼睑下垂有良好的改善作用，眼睑下垂程度亦有不同程度的减轻，2h、4h体温明显升高，对利血平所致的小鼠抑郁状态有明显的改善作用。

表1 四氢原小檗碱类化合物对小鼠悬尾实验和强迫游泳实验的影响

注：与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01

表2 四氢原小檗碱类化合物对利血平所致抑郁小鼠眼睑下垂程度的影响

注：与正常组比较： **P<0.05；与模型组比较：^△P<0.05，^△△P<0.01

表3 四氢原小檗碱类化合物对利血平所致抑郁小鼠运动功能的影响

组别	N	出圈动物数	不出圈动物数	出圈百分比%
					正常组	14	14	0	100
模型组	14	4	10	28.57**
					阿米替林组	14	6	8	42.86
延胡索甲素	13	5	8	38.46
					四氢小檗碱	14	6	8	42.86
四氢巴马亭红碱	14	5	9	35.71
					四氢小檗因	14	7	7	50.00

注：与正常组比较：**P<0.05；

表4 四氢原小檗碱类化合物对利血平所致抑郁小鼠肛温的影响（℃）

组别	N	2h肛温	4h肛温	6h肛温
					正常组	14	36.94±0.47	37.41±0.75	36.96±0.53
模型组	14	36.06±0.56*	34.46±1.55**	34.75±1.64**
					阿米替林组	14	36.79±0.99△△	35.58±1.08△△	34.84±1.07
延胡索甲素	13	37.33±0.51△△	35.72±1.01△△	34.45±1.07
					四氢小檗碱	14	36.64±0.62△	35.60±0.94△△	35.02±1.63
四氢巴马亭红碱	14	36.83±0.42△△	35.56±0.62△△	35.09±1.20
					四氢小檗因	14	37.44±0.69△△	35.73±0.89△△	35.46±1.11

注：与正常组比较：*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较：^△P<0.05，^△△P<0.01

具体实施方式

制备例1：

从延胡索中提取分离延胡索甲素、四氢小檗碱

延胡索干燥块茎100 kg，用体积分数为60%的乙醇回流提取3次，每次1.5 h，溶剂用量为8倍。合并提取液，浓缩后，上处理好的中试级别的D141大孔吸附树脂柱，8倍柱体积的纯化水除去糖、氨基酸、无机盐等杂质(Molish反应阴性，茚三酮反应阴性)，用8倍柱体积的体积分数为90%的乙醇洗脱，浓缩，得总生物碱部位浸膏1.4 kg。经硅胶柱干柱色谱[(色谱溶剂为乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水(3:9:2.5:0.5)］分离，结合可见光下色带和紫外光下荧光情况，将硅胶自上而下切成15段。用体积分数为95%的乙醇洗脱吸附样品的硅胶，浓缩，得到15个流份。取第2流份，采用反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱等多种色谱学方法，从中分离得到化合物1(1.8 g)、 2 (0.2 g)。通过理化方法，谱学方法进行分析，与文献[许翔鸿, 王峥涛, 余国奠, 阮碧芳, 李军. 延胡索中生物碱成分的研究. 中国药科大学学报, 2002,33(6):483-486]比较，鉴定化合物1和2分别为延胡索甲素、四氢小檗碱。

延胡索甲素为淡黄色粉末。EI-MS m/z (%): 178(100)，369[M]⁺(50)。Dragendorff反应阳性。¹H-NMR(CD₃COCD₃，600 MHz)：δ 6.88 (2H，brs，H-11，H-12)，6.84(1H，s，H-1)，6.68(1H，s，H-4)，4.11(1H，d，J = 15.6 Hz，He-8)，3.82，3.79，3.78，3.78(3Heach，4×CH₃O)， 3.58(1H，m，H-14)，3.41(1H， d，J=15.6 Hz，Ha-8)，3.30(1H，m，H-13)，3.12(1H，m，He-6)，2.98(1H，m，Ha-6)，2.59(1H， m，Ha-5)，2.58(1H，d，J=15.0 Hz，He-5)，0.88(3H，d，J=6.6 Hz，CH₃)。

制备例2：

四氢小檗碱的半合成制备

在500 ml三颈瓶中加入盐酸小檗碱(黄连素)15 g(0.045mol)，甲醇300 ml，缓慢加热至回流，小檗碱全部溶解。分批加入硼氢化钾4.5 g(0.085 mol)，保温1 h，然后于室温下反应3-4 h，有大量淡黄色固体产生，滤出，水洗，烘干，得淡黄色粉末12.5 g。95%乙醇重结晶，得近白色晶体9.5 g，产率63%。四氢小檗碱的理化和波谱数据：白色块状结晶(95%)。ESI-MS m/z：340[M+H^]+。¹H-NMR (CDCl₃) δ：6.86(1H，d，J = 8.4 Hz)，6.79(1H，d，J = 8.4Hz)，6.73(1H，s)， 6.59(1H，s)，5.92(2H，s，O-CH₂-O)，4.24(1H，d，J = 15.6 Hz)，3.85(6H，s，2×OCH₃)，3.38(2H，m)，3.19(3H，m)，2.82(1H，m)，2.64(2H，m)。¹³C-NMR(CDCl₃) δ：50.4(C-9)，146.3，(C-2)，146.2 (C-3)，145.1(C-10)，130.9(C-14a)，128. 4 (C-12a)，127.9(C-4a)，17.8(C-8a)，123.8(C-12)，111.1(C-11)，108.5(C-4)，105.6(C-1)，100.9(O-CH₂-O)，60.3(C-14)，59.3(-OCH₃)，55.8(-OCH₃)，53.8(C-8)，51.5(C-6)，36.3(C-13)，29.6(C-5)。

制备例3：

四氢巴马亭红碱的半合成制备

将11.2 g(2.9×10^-2mol)干燥的盐酸巴马亭置于真空干燥箱中，升温至190℃，在10-15 mmHg压力下反应7 h，得暗红色粉末，粗品用氯仿/甲醇(V/V = 8:1)柱色谱洗脱，得鲜红色固体粉末巴马亭红碱(5.7 g，1.7×10^-2mol，得率59%)。巴马亭红碱的谱学数据：¹H-NMR(DMSO-d ₆，500 MHz)：δ 9.09(1H，s，H-8)，8.05(1H，s，H-13)，7.50(1H，s，H-1)，7.21(1H，d，J=8.0 Hz，H-11)，6.96(1H，s，H-4)，6.38(1H，d，J=8.0 Hz，H-12)， 4.49(2H，t，J=6.0 Hz，H-6)，3.88 (3H，s，-OCH₃)，3.81(3H，s，-OCH₃)，3.72(3H，s，-OCH₃)，3.05(2H，t，J=6.0 Hz，H-5)。称取巴马亭红碱(原料)5 g(1.5×10^-2 mol)，置于500 mL圆底烧瓶中，先后加入硼氢化钠1.5 g， 95%乙醇 200 mL，磁力搅拌，加热回流反应18 h，经TLC检测，有新产物生成[GF254板，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(2.5:1)］，停止反应。旋转蒸发蒸除溶剂。残渣加水200 mL溶解，乙酸乙酯萃取(200 mL×3)。合并有机相。无水Na₂SO₄干燥。硅胶柱色谱[洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(2:1)]，得到纯化合物四氢巴马亭红碱1.05 g(3.0×10^-3 mol)，得率20%。四氢巴马亭红碱的谱学数据：¹H-NMR(DMSO-d ₆，500 MHz): δ 6.74(1H，s)， 6.72(1H，d，J=8.5Hz)，6.68(1H，d，J=8.5Hz)， 6.62(1H，s)， 4.24(1H，d，J=16.0Hz)，3.89，3.87，3.85(9H，each3H)，3.56(2H，m)，3.25(3H，m) ， 2.86(1H，m)，2.65(2H，m)。

制备例4：

2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因的合成：

称取去氢延胡索甲素(原料)10.982 g(5.4×10^-3mol)，置于500 mL圆底烧瓶中，加入30 mL 的40%甲胺醇溶液，封口密闭，加热至100℃，反应9 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇:氨水(3:9:2.5:0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱(洗脱剂同展开剂)分离纯化得到，经氢谱鉴定，是目标化合物2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四去氢小檗因，7.3 g(2.0×10^-3mol，得率37%)。其谱学数据：¹H-NMR(DMSO-d ₆，500 MHz): δ 9.71(1H，s，H-8)，7.81(1H，d，J=7.0Hz，H-13)，7.50(1H，d，J=7.0Hz，H-11)，7.28(1H，s，H-1)，7.10(1H，s，H-4)，6.60(1H，q，J=4.5Hz，-NHCH₃)，4.66(2H，t，J=4.5Hz，H-6)， 3.97(3H，s，-OCH₃)，3.86(3H，s，-OCH₃)，3.82(3H，s，-OCH₃)，3.27(3H，d，J=4.5Hz，-NHCH₃ )，3.10(2H，t，J=4.5Hz，H-5)，2.84(3H，s，13-CH₃)。称取2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四去氢小檗因6.5 g(1.8×10^-2 mol)，置于500 mL圆底烧瓶中，加入250 mL甲醇。磁力搅拌溶解。分批加入NaBH₄ 1.35g(0.4×10^-2 mol)。加毕，磁力搅拌反应。反应3 h。经TLC检测，有新产物生成[GF₂₅₄板，展开剂为石油醚:丙酮(4:1)］。经硅胶柱色谱(洗脱剂同展开剂)分离纯化得到，经氢谱鉴定，是目标化合物2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因(1.0 g，2.7×10^-3 mol，得率15%)，是新化合物。¹H-NMR(CDCl₃，500 MHz): δ 6.80(1H，d，J=8.5Hz，H-11)，6.77(1H，d，J=8.5 Hz，H-12)，6.69(1H，s，H-1)，6.69(1H，s，H-4)，4.12(1H，d，J=15.0 Hz，H-8a)，3.52(1H，d，J=15.0 Hz，H-8b)， 3.88(6H，s， -OCH₃×2)，3.83(3H，s，-OCH₃)，3.73(1H，m)，3.24(1H，m)，3.19(1H，m)，3.09(1H，m)，2.80(3H，s，-NHCH₃ )，2.59(2H，m)，0.95(3H，d，J=7.0 Hz，13-CH₃ )。是新化合物。

本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但本发明并不受限于此。

实施例1：四氢小檗碱片剂制备

称取90g四氢小檗碱原料，加入微晶纤维素30g，乳糖90g，充分混匀，加入5%聚维酮K30水溶液30ml，再加水10ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片片剂。

实施例2：四氢小檗碱胶囊剂制备

称取90g四氢小檗碱原料，加入微晶纤维素20g，加入交联聚维酮10g，乳糖130g，充分混匀，加入5%聚维酮K30水溶液30ml，再加水15ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀，装入胶囊得1000粒胶囊。

实施例3：四氢小檗碱滴丸剂制备

称取1000g聚乙醇6000，70℃水浴熔化，加入30g四氢小檗碱原料，边加边搅拌，加完充分搅拌，滴制成丸，制成3000粒滴丸。

实施例4：四氢小檗碱颗粒剂制备

称取45g四氢小檗碱原料，加入蔗糖500g，糊精2500g，充分混匀，加水180ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，分装成500袋。

实施例5：四氢小檗碱喷雾剂制备

称取90g四氢小檗碱原料与1g苯甲酸钠，加入10ml乙醇溶解，再加水稀释至1000ml，充分搅拌均匀，分装到10瓶喷雾瓶。

实施例6：注射液的制备

称取90g四氢小檗碱原料，加入注射用水充分溶解，调节PH值至7.4，0.2μm微孔滤膜滤过，封装至1000支安瓿。

实施例7：延胡索甲素片剂制备

称取90g延胡索甲素原料，加入微晶纤维素45g，乳糖70g，充分混匀，加入5%聚维酮K30水溶液30ml，再加水10ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片片剂。

实施例8：四氢巴马亭红碱胶囊剂制备

称取90g四氢巴马亭红碱原料，加入微晶纤维素30g，加入交联聚维酮5g，乳糖120g，充分混匀，加入5%聚维酮K30水溶液30ml，再加水15ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀，装入胶囊得1000粒胶囊。

实施例9：2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因滴丸剂制备

称取1000g聚乙醇6000，70℃水浴熔化，加入30g 2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因原料，边加边搅拌，加完充分搅拌，滴制成丸，制成3000粒滴丸。

实施例10：2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因颗粒剂制备

称取45g 2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氢小檗因原料，加入蔗糖500g，糊精2500g，充分混匀，加水180ml，充分搅拌，混合均匀，用24目筛制粒，70℃烘干，整粒，分装成500袋。

实施例11：四氢巴马亭红碱喷雾剂制备

称取90g四氢巴马亭红碱原料与1g苯甲酸钠，加入10ml乙醇溶解，再加水稀释至1000ml，充分搅拌均匀，分装到10瓶喷雾瓶。

实施例6：延胡索甲素注射液的制备

称取90g延胡索甲素原料，加入注射用水充分溶解，调节PH值至7.4，0.2μm微孔滤膜滤过，封装至1000支安瓿。

Claims (1)

1.一种制备治疗抑郁的四氢巴马亭红碱的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：

将干燥的盐酸巴马亭置于真空干燥箱中，升温至190℃，在10-15 mmHg压力下反应7 h，得暗红色粉末，粗品用氯仿/甲醇柱色谱洗脱，得鲜红色固体粉末巴马亭红碱，将巴马亭红碱，置于圆底烧瓶中，先后加入硼氢化钠， 95%乙醇，搅拌，加热回流反应18 h，旋转蒸发蒸除溶剂，残渣加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，硅胶柱色谱纯化，得四氢巴马亭红碱。