CN101972252B - 四氢小檗红碱制备用于抗焦虑、抗抑郁用途的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然药物领域，具体涉及以四氢原小檗红碱用于制备抗焦虑、抗抑郁药物的用途。临床前动物研究显示四氢小檗红碱具有明确的治疗焦虑和抑郁的效能。

Description

四氢小檗红碱制备用于抗焦虑、抗抑郁用途的药物

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及四氢原小檗红碱用于制备系列抗焦虑、抗抑郁用途的精神障碍药物。

背景技术

精神障碍又称为精神疾病，是指在生物、社会、心理因素的作用下，造成大脑功能失调，而出现感知、思维、情感、行为、意志以及智力等精神运动方面的异常。随着社会的发展，精神障碍越来越受到人们的重视，在10种造成社会最沉重负担的疾病中，精神疾病占了4种。精神医学正在逐步受到医学同行及社会的关注并被赋予新的认识，而焦虑症(Anxiety Disorder)是精神障碍的常见类型，应用抗焦虑药是治疗焦虑症的主要方法。

焦虑症是一种以焦虑情绪为主的神经病症，主要表现为发作性或持续性的焦虑、紧张、惊恐不安等焦虑情绪，并伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动不安等症状。自从弗洛伊德将焦虑症从神经衰弱中分离出来以后，各国学者对焦虑症展开了大规模的研究工作，积累了大量的资料。现代医学研究认为焦虑症的发生发展与神经解剖、神经递质调质-受体、神经内分泌系统等多方面均有关系。

焦虑症是一类危害人们健康生活的精神疾病。焦虑症主要包括惊恐障碍；场所恐惧症；创伤后神经紧张性精神障碍；广泛性焦虑症；社会焦虑障碍；强迫障碍；特殊恐惧。随着经济发展和社会竞争的日渐加剧，焦虑症患者明显增加。据统计，我国城市人口中发病率约1％～2％，而发达国家近10％，且仍呈增长趋势。临床应用的抗焦虑药如安定、丁螺环酮、氟西汀等由于有不同程度的副作用，迫切需要研发疗效高、毒副作用少的抗焦虑新药。

现有技术中，抗焦虑药物以苯二氮卓(Benzodiazepine)类抗焦虑药为主，其作用机制是调整一种抑制性的神经传导物质GABA的活性以缓解焦虑症状。但却会产生诸如失眠、过敏、肌肉疼痛、虚弱、恶心、动失调、视力模糊、疲倦、混乱、妄想等副作用。

目前主要用于治疗焦虑症的药物包括：

1.作用于苯二氮卓受体的药物，代表药物有地西泮、氯氮卓、硝西泮、劳拉西泮、阿普唑仑等。作用于苯二氮卓受体的药物其起效作用较快，但是毒副作用较大，如嗜睡，头昏，乏力，镇静，肌肉松弛，记忆力减退，并且长期使用会形成耐受和成瘾性。停药后会出现戒断症状。

2.新型抗焦虑药(5HT部分激动剂)，代表药物有丁螺环酮、坦度螺酮等。它们是无镇静作用的非苯二氮卓受体的药物，优点在于没有苯二氮卓受体药物的镇静作用，成瘾性，共济失调，耐受性，成瘾性及戒断症状，但其起效较为缓慢。

3.常用的抗抑郁药，长期给药后也可以起到治疗抗焦虑的作用，主要有：

1)三环类，代表药物为阿米替林、地西帕明、丙咪嗪等。这类药物可以缓解焦虑症状，但是起效较为缓慢，需要长期给药后才能产生抗焦虑作用，大约需要2-3周。毒副作用较大，主要包括中枢神经系统，如嗜睡，少语及乏力；胆碱能系统，如口干，便秘，视力模糊及排尿困难；抗组胺系统，如镇静，食欲增强和体重增加及心血管系统的毒副作用。

2)四环类，代表药物为马普替林等。这类药物可以缓解焦虑症状，但是起效较为缓慢，需要长期给药后才能产生抗焦虑作用。毒副较三环类略轻。

3)SSRIs，这是一类具有选择性5-HT再摄取抑制作用的药物，如帕罗西汀，西酞普兰，氟伏沙明等。这类药物疗效与三环类药物相当，起效较为缓慢大约要10天才能发挥作用，治疗剂量范围相对狭窄，过高剂量可导致不良反应，如5-HT综合症。

4)SNRIs，这是最新上市的典型的抗抑郁/抗焦虑药中的一类，为5-HT和NE再摄取抑制剂，代表药物为文拉法辛。药物起效与SSRIs相比较较快大约在4-5天。在毒副作用方面要优于三环类，与SSRIs相似。不良反应主要为恶心，眩晕，嗜睡和性功能障碍。

5)NaSSA，为特异性5-HT和NE再摄取抑制剂，代表药物为米氮平。疗效与三环类药物相当，毒副作用明显优于三环类药物。其主要不良反应包括：嗜睡，食欲增加，体重增加和口干。

生物碱普遍存在于植物之中，而常用的四百多味中药至少有四十多味药含有生物碱，且大多为主要活性成分。其中，由黄连中萃取出的小檗碱(berberine)近来被发现具有抗发炎、抑制细菌、抗癌症等作用，引起多方研究。

人们还发现了小檗碱衍生物的多种多样的药理作用。US4761417公开了原小檗碱增强哺乳动物心脏收缩性的作用。US5470852和CN1403456A分别公开了四氢原小檗碱季铵化合物和N-取代四氢小檗碱的心血管作用。US20040091556A1公开了一种包含小檗碱类物质的冲鼻溶液剂。CN1045785A公开了原小檗碱衍生物治疗心血管疾病的作用。CN1071666A公开了四氢小檗碱的抗心律失常作用。GB2271059A和US5547956公开了四氢原小檗碱可用于治疗药物戒断症状。CN1726990A公开了原小檗碱和四氢原小檗碱类物质用于制备戒毒药物的用途。US20080176887A1公开了四氢小檗碱及其类似物四氢巴马汀、四氢斯替利啶减少物质滥用的作用。WO2008112278A2公开了四氢小檗碱用于治疗糖尿病的作用。

发明内容

本发明公开了四氢小檗红碱的抗焦虑作用、抗抑郁作用。

四氢小檗红碱的结构式如下：

四氢小檗红碱的制备方法可以参照文献，也可以用如下方法制备：氯化小檗碱(1g)和脲(2.5g)加热到205℃30分钟，所获得的红色熔融体溶于乙酸水溶液中，且该热溶液用Zn和HCl还原直至无色。过滤后，滤液用NaOH水溶液调节至强碱性，残留的非酚性碱通过用乙醚萃取除去。然后水层用乙酸酸化，用NH₃水溶液调节至碱性，并用乙醚进行萃取。萃取液蒸发干燥，残留的固体由甲醇重结晶两次以获得0.19g的四氢小檗红碱：mp 180-181℃，IR v_max3520cm^-1(OH)。

下面是部分药效学试验及结果：

一、抗焦虑药效学试验及结果

1实验材料：

1.1实验动物：ICR雄性小鼠，动物随机分组，入组时体重18-20g。室温22℃±1℃，光照时间：8:00-20:00，食水不限。适应新饲养5天。

1.2药物：四氢小檗红碱用蒸馏水完全溶解后稀释至所需浓度。

1.3实验方法：

1.3.1四氢小檗红碱对小鼠高架十字迷宫的影响：将70只雄性小鼠随机分为7组，每组10只，单次灌胃溶媒(Vehicle(VEH)空白蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药地西泮(DZP)(2mg/kg)30min后，将其放入自发活动箱中，自由活动5min，再放于高架十字迷宫中央，分别记录实验期(5min)内小鼠进人开臂的次数和时间及总入臂次数和总入臂时间，以开臂次数百分率和开臂时间百分率作为抗焦虑药物的评定指标。实验结果如图1、图2所示，在小鼠的十字迷宫试验中，四氢小檗红碱在10mg/kg下就可以增加小鼠的入开臂次数，并且随着剂量的增加小鼠入开臂次数百分率逐渐增加。在80mg/kg剂量下，小鼠的入开臂次数百分率出现下降，可能与药物的作用靶标受体相关，高剂量出现抑制情况。在入开臂时间百分率中也同样具有较好的量效关系。

1.3.2四氢小檗红碱对小鼠孔板的影响：将70只雄性小鼠随机分为7组，每组10只，单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药地西泮(0.5mg/kg)30min后，放入孔板试验箱中，记录小鼠的总探头次数、总探头时间作为抗焦虑药物的评定指标。实验结果如图3、图4所示，四氢小檗红碱在10mg/kg的剂量下可以增加小鼠探头次数，并且随着剂量的增加小鼠的探头次数显著增加，在80mg/kg剂量下，小鼠的入开臂次数百分率出现下降，可能与药物的作用靶标受体相关，在探头时间中也同样具有较好的量效关系总探头时间显著长于阳性对照药DZP。

1.3.3四氢小檗红碱对小鼠新奇抑制摄食的影响：将70只雄性小鼠随机分为7组，每组10只，实验前要将动物禁食24h。实验时单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药地西泮(1mg/kg)30min后，放入空白箱体中，记录小鼠吃食的潜伏期作为抗焦虑药物的评定指标。实验结果如图5所示，四氢小檗红碱对新奇抑制实验的影响，从图中可以看出，四氢小檗红碱随着剂量的增加，显著降低了小鼠吃食的潜伏期。

1.3.4四氢小檗红碱对小鼠明暗箱穿梭的影响：将70只雄性小鼠随机分为7组，每组10只，单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药地西泮(1mg/kg)30min后，放入明暗穿梭箱中，记录小鼠的明箱跨越到暗箱的次数、在明箱和暗箱停留的时间以及首次离开明箱以前的潜伏期，作为抗焦虑药物的评定指标。实验结果如图6、图7、图8所示，四氢小檗红碱对小鼠明暗箱穿梭的影响，从图中可以看出给予药物四氢小檗红碱后，与空白组相比较可以显著减少小鼠初次进入暗箱的时间(潜伏期)，并且可以显著增加小鼠在明暗两箱间的穿梭次数，提高小鼠在明箱中的滞留时间。

1.3.5四氢小檗红碱对自发活动的影响：将60只雄性小鼠随机分为6组，每组10只，单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药地西泮(1mg/kg)30min后，放入自发活动测试仪中，记录小鼠的跨格次数，并作为药物对小鼠自发活动影响的评定指标。实验结果如图9所显，四氢小檗红碱在不同剂量下与DZP及空白组相比较，都不会增加小鼠的活动性，说明在该剂量下四氢小檗红碱对中枢无兴奋和抑制作用。

二、抗抑郁药效学试验及结果

1实验材料：

1.1实验动物：ICR雄性小鼠，动物随机分组，入组时体重18-20g。室温22℃±1℃，光照时间：8:00-20:00，食水不限。适应新饲养5天。

1.2药物：四氢小檗红碱用蒸馏水完全溶解后稀释至所需浓度。

1.3实验方法：

1.3.1四氢小檗红碱对小鼠强迫游泳的影响：将60只雄性小鼠随机分为6组，每组10只，单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药30mg/kg去甲丙咪嗪30min后。将小鼠放入玻璃缸内，观察6分钟，记录后4分钟内不动时间。作为抗抑郁药物的评定指标。实验结果如图10所示，四氢小檗红碱对强迫游泳的影响，显示在20mg/kg及30mg/kg剂量下，可以显著降低小鼠的不动时间。1.3.2四氢小檗红碱对小鼠悬尾实验的影响：将60只雄性小鼠随机分为6组，每组10只，单次灌胃溶媒(溶媒为蒸馏水)或四氢小檗红碱(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg)1h后，或腹腔注射阳性药30mg/kg去甲丙咪嗪30min后。将尾部2cm处固定在处于同一水平的木棍上，使小鼠倒悬在实验小室内，其头部离台面大约5cm，悬挂两端用挡板隔开动物的视线，观察6分钟内后4分钟的小鼠不动时间。作为抗抑郁药物的评定指标。实验结果如图11显所，四氢小檗红碱对悬尾实验的影响，显示在20mg/kg及30mg/kg剂量下，可以显著降低小鼠的不动时间。

2.统计学分析

实验采用prism5.0统计软件进行统计学处理，实验数据均以

表示，统计方法采用单因素方差分析，P＜0.05为有统计学差异。

上述试验可见，四氢小檗红碱有抗焦虑和抗抑郁效能，具有发展成为新型抗焦虑、抗抑郁新药的前景。

附图说明

图1：四氢小檗红碱四氢小檗红碱对小鼠高架十字迷宫(入开臂次数)的影响(

n＝10，^*p＜0.05^**p＜0.01^***P＜0.001)。

图2：四氢小檗红碱四氢小檗红碱对小鼠高架十字迷宫(入开臂时间)的影响(

n＝10，^*p＜0.05^**p＜0.01^***P＜0.001)

图3：四氢小檗红碱四氢小檗红碱对小鼠孔板实验(探头次数)的影响(n＝10，^*p＜0.05^**p＜0.01)。

图4：四氢小檗红碱四氢小檗红碱对小鼠孔板实验(探头时间)的影响(

n＝10，^*p＜0.05^**p＜0.01^***P＜0.001)。

图5：四氢小檗红碱对小鼠新奇抑制摄食的影响(

n＝10，^**p＜0.01^***P＜0.001)

图6：四氢小檗红碱对小鼠明暗箱穿梭实验(穿梭次数)的影响(

n＝10，^*p＜0.05^**p＜0.01)

图7：四氢小檗红碱对小鼠明暗箱穿梭实验(潜伏时间)的影响(

n＝10，^**p＜0.01^***P＜0.001)

图8：四氢小檗红碱对小鼠明暗箱穿梭实验(明箱时间)的影响(

n＝10，^**p＜0.01^***P＜0.001)

图9：四氢小檗红碱对小鼠自发活动的影响(

n＝10)。

图10：四氢小檗红碱对小鼠强迫游泳的影响(

n＝10^#P＜0.01)

图11：四氢小檗红碱对小鼠悬尾实验的影响(

n＝10^*p＜0.05^#P＜0.01)

Claims (2)

1.四氢小檗红碱用于制备治疗焦虑症的药物的用途。

2.四氢小檗红碱用于制备治疗抑郁症的药物的用途。

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