CN101065123B

CN101065123B - 药物依赖症治疗剂

Info

Publication number: CN101065123B
Application number: CN2005800405647A
Authority: CN
Inventors: 山本经之; 米田文郎; 森本和彦
Original assignee: Kyushu University NUC; Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Kyushu University NUC; Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 2004-11-25
Filing date: 2005-11-21
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2025-11-21
Also published as: JP5030194B2; WO2006057211A1; IL183028A; EP1815853A4; AU2005308258A1; EP1815853B1; KR20070091610A; CA2589289C; EP1815853A1; US20100298426A1; CA2589289A1; US8318799B2; IL183028A0; DK1815853T3; HK1113309A1; CN101065123A; US20080004337A1; KR101096416B1; US7825158B2; DE602005014135D1

Abstract

本发明提供了预防基于对兴奋剂、阿片类、巴比妥类麻醉剂、致幻剂、可卡因、大麻(marijuana)、大麻(cannabis)、乙醇或挥发性有机溶剂等依赖性药物等的渴望而产生的强迫性药物摄取行为的复燃、复发的药物依赖症治疗剂。(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学容许的酸加成盐作为防止基于对依赖性药物等的渴望而产生的强迫性药物摄取行为的复燃、复发的药物依赖症治疗剂是有用的。

Description

药物依赖症治疗剂

技术领域

本发明涉及含有(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学容许的酸加成盐作为有效成分的药物依赖症治疗剂。

背景技术

根据WHO的定义，药物依赖是指“机体与药物相互作用的结果产生的特定的精神状态、有时也包括身体状态的综合。特定的状态是指为体验某种药物的精神效果、以及有时为逃避因停药产生的痛苦而常常伴随有想继续或周期性服用该药物的强烈需求的行为或其他反应为特征的状态”。即，药物依赖可以分为精神依赖和身体依赖。精神依赖表现为对摄取某种药物的强烈要求(渴望)；身体依赖表现为一旦中断服药就会出现戒断症状。进而，服用呈依赖性的药物会形成耐药性、增加摄取量。出现停药综合症时，为逃避巨大的痛苦会渴求大量药物，无法停止服药，从而陷入恶性循环。这一恶性循环导致药物依赖的形成。

引起药物依赖症的药物，可列举出兴奋剂(苯丙胺、去氧麻黄碱、MDMA)、阿片类(吗啡、海洛因)、巴比妥类麻醉剂、致幻剂(LSD)、可卡因、大麻(marijuana)、大麻(cannabis)、苯并二氮

Figure S05840564720070529D00001111125QIETU

类化合物(镇静剂、安眠药、抗焦虑药)、乙醇、挥发性有机溶剂等。兴奋剂因具有抑制食欲的作用，也可用于控制减肥。另外，也有指出其被混入“减肥药物”中。因其危险性和流行性，这些药物已成为日本的药物滥用对策中最受重视的药物。与药物依赖相关的诸多问题不仅停留在医学问题上，同时也是重大的社会问题。

一旦反复滥用药物，就会渐渐体验到作为其慢性效果的精神病症状。作为常见的症状例有，听到周围有比实际更大声音的听觉过敏，听到空调或流水声时会听到向自己说话的声音，或与这些声音根本无关、听到不知何处而来的声音的幻听等。这些声音有家属或朋友、熟人的声音，其实是根本听不到的声音，但其听出是在对自己进行责备、威胁、命令、干涉。因此，当这些声音一旦和自己的生活或心中所想相符时，就会深信在某处有窃听器等物品，而在天花板顶上或地板下仔细搜寻，甚至拆开电器等。这些幻觉使其抱有疑念，认为是否有人在责骂自己，从而对家属或朋友越来越猜忌(通称“往坏处推测”)，发展为被害妄想。而且，会出现无论走到何处都有人(如警察或暴力分子)跟踪(跟踪妄想)，或看到有人藏在暗处(幻视)等言行。这些幻觉妄想状态与综合失调症状类似。另外，也有长期滥用药物会导致情感或愿望减弱的事例，难以与综合失调症区别。

药物滥用所致精神病症状的问题在于，慢性的药物滥用后的长期持续性，和因饮酒、失眠、过度紧张等引起的复燃。前者统称为药物中毒后遗症，后者被称为闪回(flashback)现象。这种停药后仍长期持续存在的病理状态成为从药物依赖中复原者的绊索，这是药物滥用的又一可怕之处。

现在对于药物依赖症的治疗，是从停服药物开始，药物疗法根本无效。另外，如果轻易地给予安眠药或精神安定剂等，会有滥用处方药或产生依赖性的危险，事实上，据说在滥用兴奋剂时合并滥用处方药的患者不在少数。

作为药物依赖症治疗剂的已有技术，如下所示的专利文献1报道了氮杂双环衍生物或安息香酸衍生物(5-HT拮抗剂)、专利文献2报道了咯利普兰(磷酸二酯酶抑制剂)、专利文献3报道了艾芬地尔、专利文献4报道了内源性神经肽类阿片的分解抑制剂、专利文献5报道了多巴胺自身受体激动药等对药物依赖形成的预防、治疗和戒断症状的缓和、预防等。但是，所有药物依赖症治疗剂的效果都不够充分，而且至今尚未实用化。

专利文献1：日本专利第2765845号公报

专利文献2：特开平9-221423号公报

专利文献3：特开平11-29476号公报

专利文献4：国际公开WO89/03211号小册子

专利文献5：西德专利申请公开第3930282号

发明内容

发明要解决的课题

因此，我们从行为药理学及生物化学角度探求了对药物渴望的复燃、复发的机制，使用药物自主实验法，在解析其复燃、复发机制的同时，对依赖症的治疗药物进行了锐意开发。

这里，对药物自主实验法的概要所述如下。

首先，使实验动物学习按压杠杆即可获得药物的自主给药行为。此时，在给予含药物液体的同时给予声和光刺激。学习获得了自主给药行为后，将含药物液体更换为生理盐水。对于学习获得了自主给药行为的实验动物，观察其为获取药物而出现的激烈的按压杠杆行为。这一行为称为药物探寻行为。该药物探寻行为随着反复摄取生理盐水而逐渐减少，最终消失。但是，对处于此状态的该实验动物呈现在自主给药时使用的声和光刺激(药物关联刺激)或给予引起中枢兴奋作用的药物时，会再次发生药物探寻行为。使用这一实验系统研究了各种化合物的效果。

解决课题的手段

使用该药物自主实验法，从行为药理学上探求对药物渴望的复燃、复发机制的结果显示，此前作为具有影响精神活动作用、抗抑郁作用、抗帕金森症作用或抗阿尔茨海默症作用的化合物而公知的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷作为药物依赖治疗剂，具有良好的作用，完成本发明。

即，本发明提供：

(1)含有(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学容许的酸加成盐作为有效成分的药物依赖症治疗剂，

(2)抑制诱发由药物依赖症引起的药物探寻行为的、如(1)所述的药物依赖症治疗剂，

(3)药物依赖症是由兴奋剂、阿片类、巴比妥类麻醉剂、致幻剂、可卡因、大麻(marijuana)、大麻(cannabis)、乙醇或挥发性有机溶剂引起的、如(1)所述的药物依赖症治疗剂，

(4)药物依赖症是由兴奋剂引起的、如(1)所述的药物依赖症治疗剂，

(5)药物依赖症是由兴奋剂引起的、如(2)所述的药物依赖症治疗剂，

(6)对药物依赖症患者给予有效剂量的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的药物依赖症的治疗方法，

(7)对具有药物探寻行为的药物依赖症患者给予有效剂量的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷来抑制诱发药物探寻行为的方法，及

(8)以制造药物依赖症治疗剂为目的的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的应用。

本发明使用的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷(本说明书中称为“本发明化合物”)是如下式I所示化学结构的公知化合物，国际公开第WO00/26204号中记载了其制造方法、物理性质和同时具有影响精神活动的作用、抗抑郁作用、抗帕金森症作用或抗阿尔茨海默症作用。

式I

而且，本发明化合物具有由抗细胞凋亡作用产生的神经保护功能(Life Sciences，72，2785-2792(2003))、对利血平引起的自主运动量减少的改善作用，该作用暗示其介入了游离多巴胺的增加(EurJ Pharmacol.421181-189(2001))。另外，包括这些文献在内，至今为止，均未有报道本发明化合物作为药物依赖症治疗剂的用途。

作为本发明使用的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷的药理学所容许的酸加成盐中的酸加成盐，具体可举出如与盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸等的无机酸，或葡萄糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、扁桃酸等的有机酸的加成盐。

本发明使用的化合物及其药理学所容许的酸加成盐作为上述医药品使用时，可以与通常的载体、赋形剂、稀释剂、助溶剂等混合、以片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂等形式通过口服或非口服方式安全地给药。给药量随患者的症状、年龄、性别、体重等的不同而变化，通常成人每日口服量为0.1mg至1000mg左右，优选为1mg至500mg，可以1次或数次给药。不过，如果单次给药量过多，会引起药物探寻行为，优选为选择有效且尽可能低的给药量。

发明的效果

本发明涉及的药物依赖症，包括因兴奋剂(苯丙胺、去氧麻黄碱、MDMA)、阿片类(吗啡、海洛因)、巴比妥类麻醉剂、致幻剂(LSD)、可卡因、大麻(marijuana)、大麻(cannabis)、苯并二氮

Figure S05840564720070529D00005111222QIETU

类化合物(镇静剂、安眠药、抗焦虑药)、乙醇、挥发性有机溶剂等的药物或化学物质的滥用引起的病症。

附图说明

图1：单次给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果示意图。该图显示了单次给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对表示由药物关联刺激诱发的去氧麻黄碱探寻行为的、按压反应杠杆次数的观察结果。*表示相对于未处理组的统计显著性，分别表示为：*：p<0.005，**：p<0.01，***：p<0.001相对于未处理组。#表示相对于生理盐水给予组的统计显著性，分别表示为：#：p<0.05，##：p<0.01，###：p<0.001相对于生理盐水给予组。关于*和#，以下均相同。

图2：单次给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果示意图。该图显示了单次给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对由强制给予少量去氧麻黄碱诱发的按压反应杠杆次数的观察结果。

图3：反复给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果示意图。该图显示了反复给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对由药物关联刺激诱发的按压反应杠杆次数的观察结果。

图4：反复给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果示意图。该图显示了反复给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对由强制给予少量去氧麻黄碱诱发的按压反应杠杆次数的观察结果。

图5：本发明化合物对去氧麻黄碱自主给药的影响示意图。该图显示了给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对自主给予去氧麻黄碱的按压反应杠杆次数的观察结果。

图6：本发明化合物对药物探寻行为发生的影响示意图。该图显示了给予本发明化合物(1.0mg/kg、3.2mg/kg、10mg/kg，i.p.)后，在30分钟内，对按压反应杠杆次数的观察结果。

图7：与多巴胺D1、D2受体拮抗剂共存下、本发明化合物的作用示意图。该图显示了单次给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)和多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390、(R-(+)-7-氯-8-羟基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂

Figure S05840564720070529D00006111343QIETU

盐酸盐)(0.0001mg/kg，s.c.)、D2受体拮抗剂舒托必利后，在30分钟内，对由药物关联刺激诱发的按压反应杠杆次数的观察结果。

图8：与多巴胺D1、D2受体拮抗剂共存下、本发明化合物的作用示意图。该图显示了单次给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)和多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390、(R-(+)-7-氯-8-羟基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂

Figure S05840564720070529D00006111355QIETU

盐酸盐)(0.0001mg/kg，s.c.)、D2受体拮抗剂舒托必利后，在30分钟内，对由强制给予少量去氧麻黄碱诱发的按压反应杠杆次数的观察结果。+表示相对于本发明化合物1.0mg/kg的统计显著性，+：p<0.05，相对于本发明化合物1.0mg/kg的治疗组。

具体实施方式

以下举出实施例(实验例)对本发明进行具体说明。

实施例1

对依赖性药物探寻行为的作用

使用去氧麻黄碱作为依赖性药物，根据 Neuropsychopharmacology，29，1470-1478(2004)记载的方法，进行以下实验。

实验动物的准备

对Wister/ST系雄性大鼠(250-350g)，由右颈静脉插入去氧麻黄碱自主给予用导管(内径0.5mm，外径1.0mm)，导管前端到达心房入口处，留置。在实验用自发反应盒中装配两个杠杆。一个是在每按压1次时(固定比率1:FR1)，微量去氧麻黄碱(0.02mg/一次注入)在伴随有6秒钟的药物关联刺激的声音(70dB/7kHz)和光(300lux)的同时注入体内的反应杠杆，另一个是既没有药物关联刺激也没有注入去氧麻黄碱的无反应杠杆。

在为期10天的自主给药实验(1节为2小时)中获得了去氧麻黄碱自主给予行为(摄取去氧麻黄碱行为)后，将去氧麻黄碱更换为生理盐水，进行为期5天的消除过程(1节为1小时，无药物关联刺激)。

此外，实验所用的本发明化合物盐酸盐为，熔点：165.0-166.0℃，光学纯度：93％ee，比旋光度：[α]_D ²⁰＝-4.08(c＝4.0甲醇)。

药物探寻行为的指标是实验动物在30分钟内对反应杠杆和无反应杠杆的所有杠杆按压次数。

实验1：单次给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果

在消除过程的第六日，通过上述的药物关联刺激(声和光)或给予少量去氧麻黄碱(1.0mg/kg，腹腔给药)诱发药物探寻行为(“渴望”)。

在给予药物关联刺激或少量去氧麻黄碱前30分钟时，单次给予本发明化合物(0.32、1.0mg/kg，i.p.)，可见由药物关联刺激或强制给予去氧麻黄碱诱发的去氧麻黄碱探寻行为的变化，其探寻行为被显著抑制，且呈剂量依赖性(图1、图2)。

实验2：反复给予本发明化合物时对药物探寻行为的抑制效果

在为期5天的消除过程中，反复给予本发明化合物(1.0mg/kg，i.p.)，可见由药物关联刺激或强制给予去氧麻黄碱诱发的去氧麻黄碱探寻行为的变化，探寻行为被显著抑制(图3、图4)。

实验3：本发明化合物对去氧麻黄碱摄取行为的影响

为研究本发明化合物对去氧麻黄碱摄取行为的影响，经腹腔给予本发明化合物1.0mg/kg，实验动物的去氧麻黄碱自主给予(摄取)行为即按压反应杠杆的次数未增加，可知本化合物对去氧麻黄碱摄取行为本身无影响(图5)。

实验4：本发明化合物对药物探寻行为发生的影响

为研究本发明化合物对药物探寻行为发生的影响，对实验动物经腹腔给予本发明化合物1.0mg/kg，未诱发去氧麻黄碱探寻行为。但是，在高剂量(10mg/kg，i.p.)下，引起微弱的去氧麻黄碱探寻行为(图6)。

实验5：与多巴胺D1、D2受体拮抗剂共存下、单次给予本发明化合物对药物探寻行为的抑制效果

在给予药物关联刺激或少量去氧麻黄碱前30分钟时，单次给予本发明化合物(0.32、1.0mg/kg，i.p.)和多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390、(R-(+)-7-氯-8-羟基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-3-benzazepine盐酸盐)(0.0001mg/kg，s.c.)、D2受体拮抗剂舒托必利。由药物关联刺激引起的去氧麻黄碱探寻行为的变化为如下：多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390(0.0001mg/kg，s.c.)呈拮抗趋势，而多巴胺D2受体拮抗剂舒托必利(10mg/kg，i.p.)未显示拮抗作用(图7)。而且，给予少量去氧麻黄碱引起的去氧麻黄碱探寻行为的变化为如下：多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390(0.001mg/kg，s.c.)有拮抗作用，而多巴胺D2受体拮抗剂舒托必利(10mg/kg，i.p.)未显示拮抗作用(图8)。

从上述实验可知，通过药物关联刺激或强制给予去氧麻黄碱，按压杠杆次数显著增加，确认有去氧麻黄碱探寻行为。该去氧麻黄碱探寻行为可通过在消除过程的5天内反复给予和在去氧麻黄碱探寻行为测定前30分钟时单次给予本发明化合物而被显著抑制。另外，本发明化合物在对去氧麻黄碱探寻行为有抑制作用的用量下，其自身未诱发去氧麻黄碱探寻行为。这被认为是本发明化合物的作用源于多巴胺D1受体的钝化。

Claims

1.(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学容许的酸加成盐在制备药物依赖症治疗剂中的应用。

2.权利要求1所述的应用，其抑制由药物依赖症引起的药物探寻行为的诱发。

3.权利要求1所述的应用，其中，药物依赖症是由兴奋剂、阿片类、巴比妥类麻醉剂、致幻剂、可卡因、大麻(cannabis)、或挥发性有机溶剂引起的。

4.权利要求1所述的应用，其中，药物依赖症是由兴奋剂、阿片类、巴比妥类麻醉剂、致幻剂、可卡因、大麻(cannabis)、或乙醇引起的。

5.权利要求1所述的应用，其中，药物依赖症是由兴奋剂引起的。

6.权利要求2所述的应用，其中，药物依赖症是由兴奋剂引起的。