JP2015509075A - ノルイボガインの硫酸エステル - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ノルイボガインの硫酸エステルに関する。
ノルイボガインは、イボガインの代謝産物であり、そしてしばしば12−ヒドロキシイボガインとして言及される。米国特許第2,813,873号は、イボガインに誤った構造式を提供するものの、「12−O−デメチルイボガイン」としてではあるがノルイボガインを主張する。ノルイボガインは、下記の式により描写され得る。
本発明は、ノルイボガインの硫酸エステルおよびノルイボガインのビシナルジヒドロ誘導体ならびにそれらのそれぞれを含む組成物に関する。本明細書において使用される場合、上記硫酸エステルは、薬学的に許容可能な塩およびこれらのエステル(硫黄原子に結合しているOH基をエステル化したもの)を含む。
ここで、
Rは、水素またはSO2OR2であり;
R1は、水素またはSO2OR2であり;
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
ただしRおよびR1の少なくとも1つは水素ではない。
本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、たとえばもちろん変化し得ると理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的であり、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲のみにより限定されるため、限定することを意図しないとまた理解されるべきである。
(定義)
他に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明に関係する当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される場合、下記の用語は下記の意味を有する。
・病気または状態に対して予防もしくは保護すること、つまり、たとえば、臨床症状を、被験体において病気または状態に罹患する危険性に発展させず、それによって病気または状態の発症を実質的に回避すること;
・病気または状態を抑制すること、つまり、臨床症状の進行を止めるもしくは抑えること;および/または
・病気または状態を軽減すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む。
本発明の一局面において、式Iの化合物
ここで、
Rは、水素またはSO2OR2であり;
R1は、水素またはSO2OR2であり;
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
ただしRおよびR1の少なくとも1つは水素ではない。
ノルイボガインは、疼痛および薬物依存または薬物乱用に関係している禁断症状の処置によく適している特性を有する。特に、ノルイボガインは、少なくとも2種類の疼痛緩和に関係しているオピオイド受容体、μおよびκ受容体に結合することが発見されている。μ−タイプ受容体についていえば、ノルイボガインは、アヘン作用薬として働く。加えて、ノルイボガインは、シナプス再取り込みを妨害することにより脳内セロトニン濃度を高める。このような濃度(ならびにμおよびκアヘン剤受容体でのリガンド相互作用)は、撤退の間依存者により経験される不安および薬物欲求において役割を果たすと信じられている。ノルイボガインは、嗜癖を引き起こす傾向なしに鎮痛作用を示す初めてのμオピオイド作用薬である。
(疼痛の処置)
本発明の別の局面は、患者において疼痛を処置する方法に関する。上記疼痛は、以下に限定されないが、神経障害性疼痛または侵害受容性疼痛を含むいずれのタイプの疼痛であってもよく、ならびに体性痛、内臓痛および幻肢痛を含むこれらのさまざまなタイプの疼痛であってもよい。したがって、一実施形態において、方法は、式Iの化合物またはこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物を上記患者に投与することを含む。たとえば、米国特許第7,220,737号を参照のこと(参考文献により本明細書においてその全体が組み込まれる)。
(嗜癖の処置)
ノルイボガインは、薬物依存からの撤退に関係している症状を軽減するために患者を処置するために使用されることが公知である。したがって、本発明もまた、患者において、嗜癖を処置する方法に関し、方法は、式Iの化合物またはこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物を上記患者に投与することを含む。たとえば、米国特許第6,348,456号を参照のこと(参考文献により本明細書においてその全体が組み込まれる)。
(ストレスの処置)
ストレスは、たとえば強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害および心的外傷後ストレス障害(PTSD)などの過度で非合理的な恐怖の無能力障害に発展し得る。PTSDは、精神的外傷をもたらす出来事への曝露の後に発展し得る重症のストレス障害である。このような出来事は、通常誰かの死、自分自身もしくは誰かに対する死の脅威、または自分自身のもしくは誰かの身体的、性的もしくは精神的な完全性に対する外傷に関係する。PTSDは、それが自身の対処する能力を圧倒するような出来事に対する急性ストレス反応または長期間ストレス反応であってもよい。PTSDの症状は、以下のいくらかまたはすべてを含む:外傷を再発的に再体験すること、たとえば、出来事の侵入的な、動揺させる記憶、外傷性の出来事のフラッシュバック(行動することまたは上記出来事を感じることが再び起こること)、悪夢を再発すること(上記出来事かまたは他の怖がらせることのいずれか);上記外傷を思い出させられるとき、強烈な窮迫および/または強烈な身体的反応を感じること;病人に上記外傷および感情的反応性の全体的な麻痺を思い出させる場所、人々、および経験の恐怖症を有するほどの回避;上記外傷の重要な局面を思い出すことができないこと;および睡眠障害、集中困難、被刺激性、怒り、集中力不足、ブラックアウトまたはものを思い出す難しさを含む過覚醒(hyperarousal)の身体的徴候、驚愕する傾向および反応の増大ならびに脅威に対する過覚醒(hypervigilance)。他の症状は、快感消失、楽しんでいた活動への興味の欠如、感情の死、自身が人々から遠ざけられていること、および/または限定された将来の感覚(たとえば、将来について考えることまたは将来の計画を作ることができないこと、自身がずっと長く生きることを信じないこと)、罪、恥、自己非難、鬱状態および絶望、自殺思考および自殺感情、疎遠にされ孤立したように感じること、頭痛、胃の疾患、胸痛、および薬物乱用を含む。
(投薬量および投与の経路)
投与のいずれの経路および投薬形態が、上で議論された化合物および方法と適合可能であってもよいことが企図される。適切な投薬計画および投与の経路は、主治医である臨床医により容易に決定され得る。特に、本発明の組成物の成分それぞれの治療有効量は、同時にまたは逐次に任意の順序で投与され得、そして上記成分は、別々にまたは固定された組み合わせとして投与され得る。上記組成物の個々の成分は、分けられたもしくは単一の組成物形態で治療過程の間または同時に別々に異なる回数で投与され得る。
(部分のキット)
本発明の一局面は、本明細書において開示される組成物およびこれを必要としている患者に対し上記組成物を投与する手段を含む部分のキットに関する。患者に対し投与する手段は、たとえば、注射器、針、上記組成物を含むIVバッグ、上記組成物を含むバイアルなどのいずれか1個または組み合わせを含み得る。
(合成方法)
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料から下記の一般的な方法および手順を使用して調製され得る。代表的なまたは好まれるプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、他に述べられなければ他のプロセス条件もまた、使用され得ると認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るものの、このような条件は、所定の最適化手順により当業者により決定され得る。
下記の成分を、密に混合し、圧縮して単一の割線つき錠剤にする。
ノルイボガインの硫酸エステルを、右前頭皮質に微量透析プローブを介して与える。一方で、左前頭皮質内のプローブが、ビヒクル対照部位として役立ち得る。
75kgの男性患者は、心的外傷後ストレス障害を示す。上記患者を、主治医である臨床医により決定される10〜100mgのNMDA受容体経路インターラプターを有する実施例1の薬学的組成物の1つにより処置する。心的外傷後ストレス障害の症状が、軽減するまで投与を続ける。
Claims (8)
- R1は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、SO2OR2である、請求項1に記載の化合物。
- Rは、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Rは、SO2OR2である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 患者において疼痛を処置する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物または請求項6に記載の組成物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する方法。
- 患者において嗜癖を処置する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物または請求項6に記載の組成物の治療有効量を該患者に投与する工程を包含する方法。
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