KR20040029356A - 니코틴 수용체 부분 길항제 및 항구토제를 포함하는 콜린 작용을 조절하기 위한 약학 조성물 - Google Patents

니코틴 수용체 부분 길항제 및 항구토제를 포함하는 콜린 작용을 조절하기 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항-구토/항-구역제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 투여를 포함하는 포유동물에서 콜린 작용을 조절하는 방법을 제공한다. NRPA 화합물 및 항-구토/항-구역제는 조성물이 콜린 작용을 조절하는데 있어서, 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애의 치료에 있어서 유효하게 되도록 하는 양으로 존재한다. 또한, 이 조성물을 이용하는 방법도 제공된다.

Description

포유동물에서 콜린 작용을 조절하는 약학 조성물 및 방법{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD OF MODULATING CHOLINERGIC FUNCTION IN A MAMMAL}
본 발명에 포함되는 니코틴 수용체 부분 작용제는 아릴 축합된 아자다환상 화합물이다. NRPA는 본원에 기술된 것들로 한정되지 않는다. 용어 "NRPA"는 포유동물 조직에서 신경세포 니코틴 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하고 부분 작용제 반응을 유도해내는 모든 화학적 화합물을 가리킨다. 본원에서, 부분 작용제 반응은 주어진 작용적 검정법에서 부분적, 또는 불완전한 작용 효과를 의미하는 것으로 정의된다. 부가적으로, 부분 작용제는 또한 완전 작용제의 작용을 차단하는 능력에 의해 어느 정도 길항제 활성을 나타낸다(문헌[Feldman, R. S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F.Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.] 참조). 본 발명은 포유동물(예: 인간)에서 염증성 장 질환(궤양성대장염, 괴저성 농피증 및 크론(Crohn)병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장(spastic dystonia), 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루(celiac sprue), 낭염(pouchitis), 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증(jet lag), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 진행성 핵상마비(supranuclear palsy), 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증(dyslexia), 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질(petit mal absence epilepsy)을 비롯한 간질, 알쯔하이머(Alzheimer) 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨(Parkinson)병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군(Tourette's Syndrome)으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를, 구역 및/또는 복통 같은 바람직하지 못한 부작용의 발생 및 정도를 감소시키며 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 구역 증상이 없이 콜린 작용을 조절하는 NRPA와 항-구토/항-구역제의 복합물 용도에 관한 것이다. 이 복합물은 단독의 NRPA보다 개선된 치료 전형을 제공한다.
NRPA와 항-구토/항-구역제의 복합물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
발명의 요약
본 발명은 (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (b) 항-구토/항-구역제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 콜린 작용을 조절하는데 유용한 약학 조성물에 관한 것으로, 이때 활성 성분 (a) 및 (b)는 조성물이 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 존재한다.
아릴 축합된 아자다환상 화합물은
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
4-에티닐-5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-에티닐-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 아릴 축합된 아자다환상 화합물은
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3.5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택된다.
항-구토/항-구역제는
비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰(Pepto-Bismol)),클로르프로마진(토라진(Thorazine)), 덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤(Emetrol)), 디멘하이드리네이트(드라마민(Dramamine)), 디펜하이드라민(베나드릴(Benadryl)), 돌라세트론(안제메트(Anzemet)), 드로나비놀(마리놀(Marinol)), 그라니세트론(카이트릴(Kytril)), 하이드록시진(아타락스(Atarax)/비스타릴(Vistaril)), 메클리진(안티버트(Antivert)/보닌(Bonine)), 메토클로프라미드(레글란(Reglan)), 온단세트론(조프란(Zofran)), 퍼페나진(트릴라폰(Trilafon)), 프로클로르페라진(콤파진(Compazine)), 프로메타진(페너간(Phenergan)), 스코폴아민(트랜스덤 스코프(Transderm Scop)) 및 트리메토벤즈아미드(티간(Tigan))로 구성된 군에서 선택된다.
다른 항-구역/항-구토제는
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘;
(2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)]아미노피페리딘;
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-5,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-4,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
3-(2-사이클로프로필옥시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-사이클로프로필메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-디플루오로메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-사이클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
2-페닐-3-(5-n-프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘;
3-(5-이소프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-에틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-2급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피롤리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐호모피페리딘;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피롤리딘;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
5-[(6-에틸-2-페닐피페리딘-3-일아미노)메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노호모피페리딘;
3-[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
2-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
1-(5,6-디플루오로헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
1-(6-하이드록시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-페닐-4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄;
4-벤즈하이드릴-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄;
4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-페닐-2-아자비사이클로[4.4.0]데칸;
2-페닐-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-3-티아-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
5,6-펜타메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
5,6-트리메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
9-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-3-옥사-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-3-아민;
8-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-7-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-9-아민;
2-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-1-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-아민;
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일]메틸아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
(2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 약학 조성물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 앓고 있는 환자에게서 콜린 작용을 조절하는데 유용하다.
본 발명의 다른 양태는 (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 항-구토/항-구역제의 소정량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 콜린 작용을 조절하는 방법으로서, 이때 활성 성분 (a) 및 (b)는 이들 두 성분의 복합물이 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 콜린 작용의 조절에 유효하게 되도록 하는 양으로 투여된다.
아릴 축합된 아자다환상 화합물은
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4,5-디플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
4-에티닐-5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
5-에티닐-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, 아릴 축합된 아자다환상 화합물은
9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3.5,8-테트라엔;
6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택된다.
항-구토/항-구역제는
비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰), 클로르프로마진(토라진), 덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤), 디멘하이드리네이트(드라마민), 디펜하이드라민(베나드릴), 돌라세트론(안제메트), 드로나비놀(마리놀), 그라니세트론(카이트릴), 하이드록시진(아타락스/비스타릴), 메클리진(안티버트/보닌), 메토클로프라미드(레글란), 온단세트론(조프란), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 프로메타진(페너간), 스코폴아민(트랜스덤 스코프) 및 트리메토벤즈아미드(티간)로 구성된 군에서 선택된다.
다른 항-구토/항-구역제는
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘;
(2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)]아미노피페리딘;
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-5,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-4,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
3-(2-사이클로프로필옥시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-사이클로프로필메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-디플루오로메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-사이클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
2-페닐-3-(5-n-프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
5-[(6-에틸-2-페닐피페리딘-3-일아미노)메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
3-(5-이소프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-에틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-2급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피롤리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐호모피페리딘;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피롤리딘;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노호모피페리딘;
3-[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
2-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
1-(5,6-디플루오로헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
1-(6-하이드록시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-페닐-4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄;
4-벤즈하이드릴-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄;
4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-페닐-2-아자비사이클로[4.4.0]데칸;
2-페닐-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-3-티아-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
5,6-펜타메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
5,6-트리메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
9-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-3-옥사-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-3-아민;
8-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-7-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-9-아민;
2-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-1-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-아민;
(2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일]메틸아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 약학 조성물은 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 콜린 작용을 조절하는데 사용된다.
이 방법은 (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (b) 항-구토/항-구역제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물의 콜린 조절 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함한다. 이 약학 조성물에서 성분 (a) 및 (b)는 조성물이 전술한 장애 또는 증상의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 존재한다.
염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를 치료하는 방법은 포유동물에게 (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 항-구토/항-구역제를 투여함을 포함하고, 이때 활성 성분 (a) 및 (b)는 이들 두 성분의 복합물이 전술한 질환 또는 증상의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 투여된다.
용어 "치료하기", "치료하다" 또는 "치료"는 보호적(예: 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
숙련된 보통의 화학자는 본 발명의 소정의 화합물이 특정의 입체화학적 또는기하학적 구조일 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여, 입체 이성체 및 구조 이성체를 발생시킴을 인지할 것이다. 모든 이러한 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물도 또한 포함된다.
숙련된 보통의 화학자는 본 발명에서 열거된 헤테로원자를 함유하는 치환기의 소정의 조합(예: 아세탈 또는 아미날 결합을 함유하는 것)이 생리학적 조건하에서 덜 안정할 것임을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.
본 발명은 니코틴 수용체 부분 작용제(NRPA) 화합물, 항-구토/항-구역(anti-emetic/anti-nausea)제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 콜린 작용을 조절하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
NRPA 화합물, 이의 광학 이성체 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 안정한 염은 본 발명에 사용될 수 있다. NRPA 화합물은 신경세포 니코틴 수용체 부위에 결합하고 부분 작용제 반응을 유도해내는 화학적 화합물이다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용될 수 있는 전술한 특정의 NRPA 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법으로, 예컨대 국제 출원 공개 제 WO 98/18798 호, 제 WO 99/35131 호 및 제 W0 99/55680 호에 기술되고 본원에 참고로 인용된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일부 제조 방법은 원격 관능기(즉: 1급 아민, 2급 아민 및 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 것이고, 전술한 특허 출원에 상세히 기술된 실시예에 기술되어 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 NRPA 화합물을 위한 출발 물질 및 반응 물질도 용이하게입수할 수 있거나, 또는 유기 합성의 통상의 방법을 이용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 본 발명에 사용되는 일부 화합물은 천연에서 발견되는 화합물과 관련된 것이거나, 이로부터 유도되고, 따라서 이러한 많은 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 문헌상에 보고되어 있거나, 또는 문헌상에 보고된 방법에 의해 다른 상업적으로 입수할 수 있는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
전술한 항-구역/항-구토제는 2001년 5월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제 09/848069 호에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용될 수 있는 다른 항-구토/항-구역제의 다른 예로는 모두 본원에 전적으로 참고로서 인용된 하기 문헌에 언급될 것들이 있다: 1992년 11월 11일자로 허여된 미국 특허 제 5,162,339 호, 1993년 8월 3일자로 허여된 미국 특허 제 5,232,929 호, 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/20676 호, 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/00331 호, 미국 특허 제 5,773,450 호, 1992년 12월 10일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/21677 호, 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/00330 호, 1993년 4월 1일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/06099 호, 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/10073 호, 1992년 4월 16일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/06079, 1992년 7월 23일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/12151 호, 1992년 9월 17일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/15585 호, 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/10073 호, 1993년 9월 30일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/19064 호, 1994년 4월 28일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 94/08997 호, 1994년 3월 3일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 94/04496 호, 1992년 12월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제 988,653 호, 1993년 3월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제 026,382 호, 1993년 9월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 제 123,306 호 및 1993년 6월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제 072,629 호(이들 모든 국제 특허 출원은 미국을 지정하였고 PCT의 수리관청으로서 미국 특허청에 출원되었다); 1992년 8월 19일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 499,313 호, 1992년 12월 30일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 520,555 호, 1993년 1월 13일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 522,808 호, 1993년 2월 24일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 528,495 호, 1993년 7월 22일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/14084 호, 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/01169 호, 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/01165 호, 1993년 1월 21일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 93/01159 호, 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 92/20661 호, 1992년 12월 12일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 517,589 호, 1991년 5월 22일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 428,434 호, 1990년 3월 28일자로 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 EP 360,390 호, 1995년 7월 20일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 95/19344 호, 1995년 9월 8일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 95/23810 호, 1995년 8월 3일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 95/20575 호, 1995년 10월 26일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 95/28418 호 및 1995년 3월 20일자로 공개된 국제 출원 공개 제 WO 95/08549 호.
추가로 공지된 항-구역/항-구토 화합물도 본 발명에 유용하다. 이러한 화합물로는 비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰), 클로르프로마진(토라진), 덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤), 디멘하이드리네이트(드라마민), 디펜하이드라민(베나드릴), 돌라세트론(안제메트), 드로나비놀(마리놀), 그라니세트론(카이트릴), 하이드록시진(아타락스/비스타릴), 메클리진(안티버트/보닌), 메토클로프라미드(레글란), 온단세트론(조프란), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 프로메타진(페너간), 스코폴아민(트랜스덤 스코프) 및 트리메토벤즈아미드(티간)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 설명의 견지에서 화학 기술분야에 공지된 방법을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일부 제조 방법은 원격 관능기(즉: 1급 아민, 2급 아민 및 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 호보기 및 이의 사용에 대한 일반적 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 위한 출발 물질 및 반응 물질도 용이하게 입수할 수 있거나, 또는 유기 합성의 통상의 방법을 이용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 사용되는 많은 화합물은 천연에서 발견되는 화합물과 관련된 것이거나, 이로부터 유도되고, 이에 대해서 많은 과학적 관심과 상업적 필요가 있으며, 따라서 이러한 많은 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 문헌상에 보고되어 있거나, 또는 문헌상에 보고된 방법에 의해 다른 상업적으로 입수할 수 있는 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 NRPA 화합물은 생리학적 조건에서 이온화될 수 있다. 따라서, 예컨대 본 발명의 일부 화합물은 산성이고 이들은 약학적으로 허용되는 양이온과 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위에 속하고 이들은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 이들은 산성 및 염기성 물질을 보통 화학량론적 비율로 수성, 비수성 및 부분적 수성 매질중 어느 하나에서 단순히 접촉시킴으로써 적절히 제조될 수 있다. 염은 적절히 여과, 비용매를 이용한 침전후 여과, 용매의 증발, 및 수용액의 경우 동결건조중 어느 하나에 의해 회수된다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 염기성이고, 이는 약학적으로 허용되는 음이온과 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위에 속하고 이들은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 이들은 산성 및 염기성 물질을 보통 화학량론적 비율로 수성, 비수성 및 부분적 수성 매질중 어느 하나에서 단순히 접촉시킴으로써 적절히 제조될 수 있다. 염은 적절히 여과, 비용매를 이용한 침전후 여과, 용매의 증발, 및 수용액의 경우 동결건조중 어느 하나에 의해 회수된다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 본 발명의 범위에 속한다.
니코틴제는 구역 및 구토를 유발시키는 것으로 알려져 있다(문헌[R. B.Barlow, L. J. McLeod,Brit J. Pharmacol.35, 161, (1969)] 참조). 이들 효과의 개선은 니코틴제 및 특히 NRPA의 내성을 향상시키고, 따라서 포유동물에서 NRPA제의 치료적 효능을 향상시킬 것이다.
ADHD 포유동물(예: 인간)의 치료에서 약물로서 본 발명에서 사용되는 NRPA 화합물의 유용성은 통상의 검정법에서, 특히 후술하는 검정법에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 또한, 이러한 검정법은 본 발명의 화합물의 활성을 자체내에서, 및 다른 공지의 화합물의 활성과 비교하는 수단도 제공한다. 이러한 비교의 결과는 전술한 질환을 치료하기 위하여 인간을 비롯한 포유동물에서 투여 수준을 결정하는데 유용하다.
생물학적 검정
절차
니코틴 수용체 결합 검정
특이적 수용체 부위에 대한 니코틴 결합을 억제하는 활성 화합물의 유효성을 문헌[Lippiello, P. M. and Fernandes, K. G.,The Binding of L-[ 3 H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,Molecular Pharm.,29, 448-54, (1986); and Anderson, D. J. and Arneric, S. P.,Nicotine Receptor Binding of 3 H-Cystisine, 3 H-Nicotine and 3 H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain,European J. Pharm.,253, 261-67 (1994)])의 방법을 변형한 하기 절차에 의해 결정하였다. 찰스 리버(Charles River)로부터 구입한 수컷스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(200 내지 300g)를 매달린 스테인레스강 철사 우리 내에 군을 지어 사육하며 12시간 명/암 주기(오전 7시에서 오후 7시까지 명 기간)로 유지하였다. 래트는 표준 푸리나 래트 쵸우(Purina Rat Chow) 및 물을 임의로 섭취하였다. 래트를 참수시켰다. 참수후 뇌를 즉시 제거하였다. 리피엘로(Lippiello)와 페르난데즈(Fernandes)의 방법(문헌[Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)])을 변형하여 뇌 조직으로부터 막을 준비하였다. 전체 뇌를 제거하고, 빙냉 완충액으로 헹구고, 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron; 상표명)을 이용하여 설정값 6으로 하여 0℃에서 10배 부피 완충액(w/v) 중에 30초 동안 균질화시켰다. 완충액은 실온에서 pH 7.5의 50mM 트리스 HCl로 구성되었다. 균질화물을 원심분리(10분; 50,000xg; 0℃ 내지 4℃)로 침강시켰다. 상청액을 부어버리고, 막을 폴리트론으로 서서히 재현탁시키고 다시 원심분리하였다(10분; 50,000xg; 0℃ 내지 4℃). 두번째 원심분리후, 막을 1.0g/100㎖의 농도로 검정 완충액 중에 재현탁시켰다. 표준 검정 완충액의 조성은 50mM 트리스 HCl, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM MgCl2및 2mM CaCl2이고, 실온에서 pH 7.4였다.
붕소규산염 유리 시험관에서 통상의 검정을 수행하였다. 검정 혼합물은 전형적으로 최종 인큐베이션 부피 1.0㎖중 막 단백질 0.9mg으로 구성되었다. 3개 세트의 관을 준비하였고, 각 세트의 관은 비히클, 블랭크 또는 시험 화합물 용액 50㎕를 각각 함유하였다. 각 관에 검정 완충액중 200㎕의 [3H]-니코틴을 가한 후 막 현탁액 750㎕를 가하였다. 각 관에서 니코틴의 최종 농도는 0.9nM였다. 블랭크에서 사이티신(cytisine)의 최종 농도는 1μM이었다. 비히클은 물 50㎖당 1N 아세트산 30㎕가 함유된 탈이온수로 구성되었다. 시험 화합물 및 사이티신을 비히클에 용해시켰다. 관에 막 현탁액을 가한 후에 와동시킴으로써 검정을 개시하였다. 시료를 0 내지 4℃의 빙냉 진탕 수조에서 항온처리하였다. 진공하에 왓트만 (Whatman) GF/B(상표명) 유리 섬유 필터를 통해 브란델(Brandel; 상표명) 다중-다기관 조직 수확기를 이용하여 빠르게 여과시켜 항온처리를 종결시켰다. 검정 혼합물을 최초로 여과한 후에 필터를 빙냉 검정 완충액으로 2회(각각 5㎖) 세척하였다. 이어서, 필터를 계수 바이알에 넣고, 레디 세이프(Ready Safe; 상표명; 베크만(Beckman) 제품) 20㎖와 격렬하게 혼합한 후 방사능을 정량하였다. 시료를 LKB 웰라치 랙베타(Wallach Rackbeta; 상표명) 액체 섬광 계수기에서 40 내지 50% 효율로 계수하였다. 모든 측정은 3배수로 수행되었다.
계산
막에 대한 특이적 결합(C)은 비히클과 막만을 함유하는 시료에서의 총 결합(A)과 막과 사이티신을 함유하는 시료에서의 비특이적 결합(B) 사이의 차이, 즉 특이적 결합=(C)=(A)-(B)이다.
시험 화합물의 존재하의 특이적 결합(E)은 시험 화합물의 존재하의 총 결합(D)과 비특이적 결합(B) 사이의 차이, 즉 (E)=(D)-(B)이다.
억제율(%)=(1-((E)/(C))x100.
상기 검정에서 시험된 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 IC50값을 나타냈다.
도파민 전환
래트에 피하(s.c.) 또는 경구(p.o.)(위관영양)로 주입한 후, 1 또는 2시간후 참수시켰다. 핵 측좌(nucleus accumben)를 재빨리 절개하고(2mm 조각, 4℃, 0.32M 수크로스중), 0.1N 과염소산중에 넣은 후 균질화시켰다. 원심분리후 상청액 10㎕를 HPLC-ECD로 검정하였다. 도파민(DA)의 전환/이용률을 대사물([DOPAC]+[HVA]) 대 DA의 조직 농도의 비율로서 계산하고, 대조군에 대한 백분율로서 표현하였다.
항-구토/항-구역제에 대한 검정
본 발명에서 약물로서 사용된 항-구토/항-구역 화합물의 유용성을 하기와 같이 측정할 수 있다.
수컷 흰족제비(650 내지 1410g)를 하룻밤 절식시키거나 절식시키기 않고, 화합물 또는 비히클(물)을 투여한다. 화합물을 0.01 내지 10.0mg/kg의 투여량으로 5 내지 25㎖/kg의 투여 부피로 경구로, 피하로 또는 십이지장내로 투여한다.
길항작용 연구의 경우, 온단세트론(0.1 내지 1mg/kg) 또는 비히클(생리식염수 또는 멸균수)을 -30분에 피하로 투여하고, 다양한 투여량의 화합물을 -5분에 투여한다. CuSO4(12.5mg/kg; 5mg/kg)를 양성 대조군으로 사용한다.
십이지장내 투여 연구의 경우, 흰족제비에 적어도 연구 7일전에 카테터를 외과적으로 이식하여 십이지장내에 위치시킨다. 카테터를 흉부의 배측면(dorsolateral aspect)상에 피하로 혈관 접근구(vascular access port)에 부착한다. 십이지장내로 화합물 또는 CuSO4의 투여전 및 투여후 생리식염수 약 1.5㎖로 십이지장내 카테터를 수세척한다. 실험이 끝난 후 십이지장내 출입구(port)를 생리식염수 3㎖로 수세척한다.
연구는 각 흰족제비가 주당 한 가지 처치를 받고 연구당 단 한 가지 처리만 받는 무작위 교차 연구 설계를 이용한다. 투여후, 60분의 관찰 기간 동안 흰족제비를 폴리카보네이트 우리(19"x1/2"x8")에 둔다. 하기 현상의 점수를 메긴다: (1) 1회 이상의 복부 운동을 일으키는 토출성(productive) 구토, (2) 동물이 헛구역질 및 입벌림 현상(open mouth display)과 관련된 다수의 복부 운동을 일으키는 비-토출성 구토, 또는 (3) 동물이 숨이 막히거나(choking) 목이 막힌(gagging) 소리를 내는 입벌림 현상과 함께 복부 운동 또는 어깨 운동을 일으키는 비-토출성 구토. 목이 막힘과 함게 주목되는 추가의 행태는 (1) 앞발로 구개부(roof of the mouth)를 할퀴는 짓, 및 (2) 앞발로 입의 측면을 움켜잡는 짓이 있다. 동물을 제 우리에서 구토의 신호에 대하여 종일 동안 주기적으로 검사한다. 화합물 또는 비히클의 투여전 약 20분 동안 흰족제비를 실험실 우리에 둔다. 각 연구의 총 지속기간에 4주 동안 처치하고, 5주째에 각 흰족제비를 마취시키고 심장 천자(puncture)로 혈액을 수집한다. 혈액을 원심분리하고 혈장을 분리하여 화합물 노출량을 측정한다.
헛구역질의 평균수 및 총수의 계산은 반응 동물만을 포함한다. 헛구역질 및 구토의 총수는 투여후 60분 동안 측정한다.
NRPA 화합물 및 항-구토/항-구역제의 복합물은 구역의 효과적인 억제와 함께증가된 효능을 나타낸다. 또한, 이러한 복합물은 NRPA제의 더 고도의 더 효능있는 투여량이 투여될 수 있게 하여, 더 적은 부작용으로 더 큰 효능(즉, 더 높은 치료지수)을 나타낸다.
이러한 비교의 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 전술한 질환을 치료하기 위한 투여량을 결정하는데 유용하다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 투여될 수 있다. 이러한 방법에는 경구 경로 및 경피 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여되지만, 비경구 투여 예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내 투여도 이용될 수 있다. 본 발명의 2개의 상이한 화합물을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 함께 투여할 수 있거나, 제약상 허용되는 담체중 전술한 바와 같은 NRPA 화합물 및 항-구토/항-구역제를 포함하는 단독의 약학 조성물을 투여할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 시점(timing)은 물론 처방하는 의사의 판단에 근거할 것이다. 따라서, 환자에 따른 변이성 때문에, 하기 제시한 투여량은 지침이고, 의사는 의사가 개개 환자들에게 적절하다고 고려하는 활성을 달성하기 위한 약물의 투여량을 적정할 수 있다. 목적하는 활성의 정도를 고려하여, 의사는 인지 기능, 환자의 나이, 기존 질환의 존재뿐만 아니라 다른 질환(예컨대, 심장혈관 질환)의 존재 등의 다양한 인자를 비교평가해야 한다. 하기 절에는 본 발명의 다양한 성분에 대한 바람직한 투여량 범위(평균 인간 체중 70kg을 기준으로 함)를 제안한다.
일반적으로, NRPA 화합물의 유효 투여량은 0.001 내지 200mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 10.0mg/kg/일의 범위이다.
일반적으로, 항-구토/항-구역제의 유효 투여량은 다음과 같다:
비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰), 3 내지 60mg/kg/일;
클로르프로마진(토라진), 0.1 내지 6mg/kg/일;
덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤), 1 내지 10 식탁용 숟가락/일;
디멘하이드리네이트(드라마민), 0.1 내지 6mg/kg/일;
디펜하이드라민(베나드릴), 0.1 내지 2mg/kg/일;
돌라세트론(안제메트), 0.1 내지 1.8mg/kg, 총 투여량 100mg 이하;
드로나비놀(마리놀), 0.05 내지 0.3mg/kg/일;
그라니세트론(카이트릴), 0.001 내지 0.03mg/kg/일;
하이드록시진(아타락스/비스타릴), 0.1 내지 6mg/kg/일;
메클리진(안티버트/보닌), 0.1 내지 1.5mg/kg/일;
메토클로프라미드(레글란), 0.1 내지 2mg/kg/일;
온단세트론(조프란), 0.01 내지 0.34mg/kg/일;
퍼페나진(트릴라폰), 0.01 내지 0.23mg/kg/일;
프로클로르페라진(콤파진), 0.05 내지 6mg/kg/일;
프로메타진(페너간), 0.1 내지 1.5mg/kg/일;
스코폴아민(트랜스덤 스코프), 1.0 내지 5.0㎍/kg/일; 및
트리메토벤즈아미드(티간), 1.0 내지 14.3mg/kg/일.
일반적으로 전술한 다른 항-구토/항-구역제에 대한 유효 투여량은 다음과 같다. 이들 화합물은 치료받는 환자의 체중 및 증상, 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 조절이 필요하지만, 가장 바람직하게는 일일 약 5.0 내지 약 1,500mg 범위의 투여량으로 투여된다. 그러나, 일일 체중 1kg당 약 0.07 내지 약 21mg 범위인 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그렇지만, 치료받는 동물의 종 및 약제에 대한 개개의 반응, 및 선택된 약학 제형의 유형 및 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 조절이 이루어질 수 있다. 일부 경우에는, 전술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 이러한 범위를 초과하는 투여량도, 먼저 일간의 투여를 위한 수회의 적은 투여량으로 분할된다면 어떠한 해로운 부작용이 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제 등의 형태일 수 있다. 다양한 부형제, 예컨대 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 규산염과, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 황산염 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충진전로서 사용되고, 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한 락토tm 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘리서(elixir)는 경구 투여에 바람직하고, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 종류의 이들의 혼합물 등의 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여 목적을 위하여, 참깨유 또는 땅콩유중 또는 수성 프로필렌 글리콜중 용액뿐만 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수성 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요시 적합하게 완충될 수 있고, 먼저 액체 희석제를 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 한다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 기술로 모두 용이하게 얻을 수 있다.
경피(예컨대, 국소) 투여 목적을 위하여, 다른 것은 전술한 비경구용 용액과 유사한, 희석 멸균 수성 또는 부분 수성 용액(일반적으로 약 0.1 내지 5% 농도)을 제조한다.
소정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 본원의 개시 내용에 비추어보아 명확할 것이다. 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%로 함유할 수 있다. 어느 경우든, 투여하고자 하는 조성물 또는 제형은 치료받는 대상의 질환/증상의 치료에 유효량으로 본 발명에 따른 화합물의 소정량을 함유할 것이다

Claims (13)

  1. (a) 니코틴 수용체 부분 작용제(NRPA) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (b) 항-구토/항-구역제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 콜린 작용을 조절하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 활성 성분 (a) 및 (b)가 상기 조성물이 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    NRPA 화합물이
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4,5-디플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    4-에티닐-5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-에티닐-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
    4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    NRPA 화합물이
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3.5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    항-구토/항-구역제가
    비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰(Pepto-Bismol)), 클로르프로마진(토라진(Thorazine)), 덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤(Emetrol)),디멘하이드리네이트(드라마민(Dramamine)), 디펜하이드라민(베나드릴(Benadryl)), 돌라세트론(안제메트(Anzemet)), 드로나비놀(마리놀(Marinol)), 그라니세트론(카이트릴(Kytril)), 하이드록시진(아타락스(Atarax)/비스타릴(Vistaril)), 메클리진(안티버트(Antivert)/보닌(Bonine)), 메토클로프라미드(레글란(Reglan)), 온단세트론(조프란(Zofran)), 퍼페나진(트릴라폰(Trilafon)), 프로클로르페라진(콤파진(Compazine)), 프로메타진(페너간(Phenergan)), 스코폴아민(트랜스덤 스코프(Transderm Scop)) 및 트리메토벤즈아미드(티간(Tigan))로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    항-구토/항-구역제가
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘;
    (2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)]아미노피페리딘;
    3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-5,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
    3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-4,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
    3-(2-사이클로프로필옥시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-사이클로프로필메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-디플루오로메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-사이클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    2-페닐-3-(5-n-프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘;
    3-(5-이소프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-에틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-2급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피롤리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐호모피페리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피롤리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노호모피페리딘;
    3-[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
    5-[(6-에틸-2-페닐피페리딘-3-일아미노)메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
    2-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
    1-(5,6-디플루오로헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    1-(6-하이드록시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-페닐-4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄;
    4-벤즈하이드릴-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄;
    4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-페닐-2-아자비사이클로[4.4.0]데칸;
    2-페닐-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
    9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
    9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-3-티아-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
    8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
    5,6-펜타메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    5,6-트리메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    9-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-3-옥사-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-3-아민;
    8-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-7-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-9-아민;
    2-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-1-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-아민;
    (2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일]메틸아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  6. (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 항-구토/항-구역제를 소정량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 콜린 작용을 조절하는 방법으로서,
    상기 활성 성분 (a) 및 (b)가 이들 두 성분의 복합물이 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축,불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 투여되는, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    NRPA 화합물이
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;9-비닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-브로모-3-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    3-벤질-9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-에티닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-프로필)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    5-옥소-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    6-옥소-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4,5-디플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    4-에티닐-5-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-에티닐-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    7-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-페닐-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    14-메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4-클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-올;
    7-메틸-5-옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2,4(8),6,9-테트라엔;
    4,5-디클로로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,6-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-(트리플루오로메틸)-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6-메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    6,7-디메틸-5,8,15-트리아자테트라사이클로[11.3.1.02,11.04,9]헵타데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    5-메틸-7-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    7-메틸-5-옥사-6,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    4,5-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-클로로-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-클로로-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-(1-에티닐)-5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-(1-에티닐)-4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-6-올;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올;
    4-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-니트로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-하이드록시-5-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    NRPA 화합물이
    9-브로모-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-클로로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-아세틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-요오도-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-시아노-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온; 9-카보메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-카복시알데하이드-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    9-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-1,5-메타노-피리도[1,2-a][1,5]디아조신-8-온;
    6-메틸-5-티아-5-디옥사-6,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,8-트리엔;
    4-플루오로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-트리플루오로메틸-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    4-니트로-10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-메틸-5,7,13-트리아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔;
    5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,13-디아자테트라사이클로[9.3.1.02,10.04,8]펜타데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일 시아나이드;
    1-(10-아자트리사이클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔-4-일)-1-에타논;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-에타논;
    1-[11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-일]-1-프로파논;
    4-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-카보니트릴;
    5-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-4-카보니트릴;
    6-메틸-7-티아-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3.5,8-테트라엔;
    6-메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6,7-디메틸-5,7,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-7-옥사-5,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,5,8-테트라엔;
    6-메틸-5-옥사-7,14-디아자테트라사이클로[10.3.1.02,10.04,8]헥사데카-2(10),3,6,8-테트라엔;
    5,6-디플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-트리플루오로메틸-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2,4,6-트리엔;
    6-메톡시-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    6-플루오로-11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔;
    11-아자트리사이클로[7.3.1.02,7]트리데카-2(7),3,5-트리엔-5-올; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 광학 이성체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    항-구토/항-구역제가
    비스무스 섭살리실레이트(펩토-비스몰), 클로르프로마진(토라진), 덱스트로스/레불로스/인산(에메트롤), 디멘하이드리네이트(드라마민), 디펜하이드라민(베나드릴), 돌라세트론(안제메트), 드로나비놀(마리놀), 그라니세트론(카이트릴), 하이드록시진(아타락스/비스타릴), 메클리진(안티버트/보닌), 메토클로프라미드(레글란), 온단세트론(조프란), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 프로메타진(페너간), 스코폴아민(트랜스덤 스코프) 및 트리메토벤즈아미드(티간)로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    항-구토/항-구역제가
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘;
    (2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)]아미노피페리딘;
    3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-5,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
    3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-4,5-디메틸-2-페닐피롤리딘;
    3-(2-사이클로프로필옥시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-사이클로프로필메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-디플루오로메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-사이클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
    2-페닐-3-(5-n-프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘;
    3-(5-이소프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-에틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-2급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피롤리딘;
    3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐호모피페리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피롤리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노호모피페리딘;
    3-[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
    5-[(6-에틸-2-페닐피페리딘-3-일아미노)메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민;
    2-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
    2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
    1-(5,6-디플루오로헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    1-(6-하이드록시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
    3-페닐-4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄;
    4-벤즈하이드릴-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄;
    4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-페닐-2-아자비사이클로[4.4.0]데칸;
    2-페닐-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
    9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
    9-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-3-티아-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-8-아민;
    8-벤즈하이드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04,9]데칸-7-아민;
    5,6-펜타메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    5,6-트리메틸렌-2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-퀴누클리딘;
    9-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-3-옥사-10-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-3-아민;
    8-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-7-아자트리사이클로[4.4.1.05,10]운데칸-9-아민;
    2-벤즈하이드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸)-1-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-아민;
    (2S,3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일)메틸아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-3-[(1R)-6-메톡시-1-메틸-1-트리플루오로메틸-이소크로만-7-일]메틸아미노-2-페닐피페리딘;
    (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
    (2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서,
    NRPA 화합물 및 항-구토/항-구역제를 실질적으로 동시에 투여하는 방법.
  12. (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (b) 항-구토/항-구역제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 콜린 작용을 조절하고 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 활성 성분 (a) 및 (b)가 상기 조성물이 상기 증상 또는 장애의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 존재하는, 약학 조성물.
  13. (a) NRPA 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 항-구토/항-구역제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음), 과민성 장 증후군, 경련성 이상긴장, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루, 낭염, 혈관 수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행시차증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인식 기능장애, 고혈압, 과식증, 식욕부진증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 탐닉(예: 니코틴(및/또는 담배 제품), 알코올, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 아편유사제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 탐닉), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다중경색 치매, 나이관련 인지저하, 소발작 부재 간질을 비롯한 간질, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 투렛증후군으로 구성된 군에서 선택된 증상 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 활성 성분 (a) 및 (b)가 이들 두 성분의 복합물이 상기 증상 또는 장애의 치료에 유효하게 되도록 하는 양으로 투여되는, 방법.
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