JP2007503425A

JP2007503425A - 哺乳動物における中毒の予防及び治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2007503425A
Application number: JP2006524436A
Authority: JP
Inventors: ウォズワースコー，ジョーサム; ブラッドレイサンズ，スティーブン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2007-02-22
Also published as: CA2535811A1; WO2005018621A1; BRPI0413607A; MXPA06002025A; EP1658058A1; US20050043407A1

Abstract

アルコールまたはコカイン依存症または中毒、アルコール依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはタバコの使用または物質濫用または他の行為性依存症の中止または削減を助けるための医薬組成物が開示される。該医薬組成物はニコチン性受容体部分アゴニスト及びアルファ２デルタリガンドの治療的に有効な組み合わせ並びに薬剤として許容可能な担体からなる。これらの化合物の使用方法も開示される。

Description

本発明は、ニコチン性受容体部分アゴニスト（NRPA）及びアルファ２デルタリガンドを含む、（ヒトなどの）哺乳動物におけるアルコール、コカイン又はタバコ依存症の治療のための医薬組成物に関する。NRPAという用語は、哺乳動物組織におけるニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、部分的アゴニスト応答を引き出すすべての化学的化合物を指す。本明細書において、部分アゴニスト応答は、所与の機能的アッセイにおける部分的な又は不完全な機能的効果を意味すると定義される。さらに、部分アゴニストは、完全なアゴニストの作用をブロックするその能力によって、いくらかの程度のアンタゴニスト活性も示すであろう（Feldman, R.S., Meyer, J.S. & Quenzer, L.F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.）。本発明は、（ヒトなどの）哺乳動物をアルコール又はコカイン依存症及びニコチン依存症又は中毒について治療するため；アルコール禁断症状の効果を緩和し、他のアルコール休止療法の結果を増強し、そして物質濫用及びギャンブルを含む行為的依存症を治療するために使用されることができる。

本発明は、ニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン作動性機能の調節に有用であって、PCT国際特許出願公開第WO9818798A1号（米国特許第6,235,734号）、同第WO9935131-A1号（米国特許第6,410,550号）及び同第WO9955680-A1号（米国特許第6,462,035号）中で言及されているアリール縮合アザポリ環式化合物にも関する。上述の出願は、本願と共通に所有され、その全体が参考文献として本明細書中に援用されている。

いくつかのアルファ２デルタリガンドが知られている。環式アルファ２デルタリガンドであるガバペンチンは現在商業的に入手可能であり（Neurontin（登録商標）、Warner-Lambert Company）、且つてんかん及び神経障害性疼痛の治療のために臨床で広く使用されている。かかる環式アルファ２デルタリガンドは、その全体が参考文献として本明細書中に援用されている、１９７７年５月１７日に付与された米国特許第4,024,175号及び１９７８年５月２日に付与された米国特許第4,087,544号中に記載されている。

ニューロンニコチン性受容体部位に結合するNRPA化合物は、アルファ２デルタリガンドとともに、他の精神病またはギャンブル依存症などの他の行為的依存症とは独立して、アルコールまたはタバコなどの中毒、アルコール依存症、コカイン中毒またはアルコール若しくはニコチン依存症などの治療に使用されることができる。

米国の約１３５０万人がアルコール濫用及び依存症（AAD）に罹っている。未治療のアルコール依存症患者は米国の医療費の最高額使用者に含まれ、各医療費の１５％を消費している。さらに、生産性の損失、財産の損害、及び早すぎる死に関連する間接的な費用は、年あたり１０００億ドルと推定される。２０％のみがなんらかの治療を受け、そして１０％未満がAADに関連する薬物治療を受けている。AADは、精神社会的及び薬物的な処置の組み合わせを受け入れられる病気として次第に見られるようになってきた。さらに、薬物による処置を受け入れられる病気として次第に見られるようになっている。

発明の要約
本発明は、アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒、の治療のため、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用またはギャンブルを含む行為的依存症の中止または削減を助けるための医薬組成物であって、以下の：
（ａ）ニコチン性受容体部分アゴニストまたは薬剤として許容可能なその塩；
（ｂ）アルファ２デルタリガンドまたは薬剤として許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬剤として許容可能な担体；
を含む前記医薬組成物に関し、ここで、上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用または行為的依存症の中止または削減を助けることにおいて上記組成物を有効なものとする量で存在する。治療的に有効な医薬の組み合わせは、ニコチン性受容体部分アゴニスト、アルファ２デルタリガンド及び薬剤として許容可能な担体から成る。

アルファ２デルタリガンドのより特別な実施態様は以下の：
３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン酸；
３−アミノ−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
２−アミノメチル−３−［１−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４−エチル−８−メチル−ノナン酸；

２−アミノメチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４，４−ジメチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−４−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル酸；
２−アミノメチル−４，６−ジメチル−ヘプタン酸；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸；
（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸；
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸または３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸；

Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；及び
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；

tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；
｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；

［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；
（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；

２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；

｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；
（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；

［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１、２、４］オキサジアゾール−５−オン；
（１R、５R、６S）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸；及び
（１α、３α、５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸；
から選ばれる。

本発明の他のより特別な実施態様においては、ニコチン性受容体部分アゴニストは、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；

９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；

９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジオフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；

５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；

６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；

１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オル；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；

６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；

７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；

５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，4，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オル；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びに、薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。

好ましくは、ニコチン性受容体部分アゴニストは、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；

９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；

１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；

６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル並びに薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。

本発明は、アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用またはギャンブルを含む行為的依存症の中止または削減を助けるための方法であって、以下の：
（ａ）ニコチン性受容体部分アゴニストまたは薬剤として許容可能なその塩；
（ｂ）アルファ２デルタリガンドまたは薬剤として許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬剤として許容可能な担体；
を含む、前記方法に関し、ここで、上記の活性剤（ａ）及び（ｂ）は、上記組成物をアルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用または行為的依存症の中止または削減を助けることにおいて有効なものとする量で存在する。

上記ニコチン性受容体部分アゴニスト及び上記アルファ２デルタリガンドは、アルコールまたはニコチン中毒、アルコール禁断症状、物質濫用または他の行為的依存症の治療において上記組成物を有効なものとする量で存在する。本発明のより特別な実施態様においては、アルファ２デルタリガンドは、以下の：
３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；

３−アミノ−５−メチル−７−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン酸；
３−アミノ−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
２−アミノメチル−３−［１−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４−エチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４，４−ジメチル−８−メチル−ノナン酸；

２−アミノメチル−４−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル酸；
２−アミノメチル−４，６−ジメチル−ヘプタン酸；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸；
（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸；
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸または３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；

（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；及び
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；

（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；
｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；

（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；

tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；
｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；

｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；
（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；

２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１、２、４］オキサジアゾール−５−オン；
（１R、５R、６S）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸；及び
（１α、３α、５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸から選ばれる。

９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジオフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；

５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，4，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オル；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、並びに薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。

本明細書中で使用される用語「治療すること」は、かかる用語が適用される障害または状態、あるいはかかる障害または状態の１つ以上の症状の進行を逆行、緩和、阻害または遅くさせるか或いは予防することをさす。本明細書中で使用される用語「治療」は、直前において「治療すること」が定義されたように、治療するという行為をさす。

本明細書中で例えば、「薬物中毒」及び「ニコチン中毒」において使用される用語「物質濫用」は、特記されない限り、生理学的依存症を伴うかまたは伴わなくてよい、物質の不適応性使用をさす。「物質濫用」という用語は、したがって、（ニコチン、アンフェタミン、コカイン、又はモルフィン、オピウム若しくはヘロインなどのオピオイド濫用などの）物質濫用及び（アルコール、アンフェタミン、コカイン、又はモルフィン、オピウム若しくはヘロインなどのオピオイド依存症などの）物質依存症の両方を含む。物質使用の不適応性パターンは、その物質の反復使用に関連した反復性のそして顕著に有害な結果によって顕在化することができる。反復性の物質使用により、職場、学校及び家庭における主な役割義務を遂行することができなくなる。物質の不適応性使用は、（配偶者との論争、身体的な闘争などの）物質の作用によって引き起こされたまたは悪化させられた、持続的または反復性の社会的または個人的な問題にもかかわらず、該物質の持続的な使用を含むかもしれない。物質使用の不適応性パターンは、その物質に対する耐性、禁断症状、その物質使用のカットダウンまたは制御への努力の失敗、及び／又はより大量のその物質の摂取及び／又は意図されたよりもより長期にわたるその物質の摂取などによって顕在化される臨床的に顕著な障害又は苦しみを含むかもしれない。それに対する中毒が形成されることのできる物質は、（アルコールを含む）上記の薬物、並びにValium（登録商標）のようなベンゾジアゼピンなどの他のものを含むがこれらに限定されない。

本明細書中で使用される行為性依存症は、個人の教養から予測されるものとは大きく異なる行動の永続的又は持続的なパターンを意味し、広範かつ柔軟でなく、時間にわたって安定で、苦しみ又は障害に導き、Axis I又はAxis II診断のいずれかを含むことができる（１９９４；DSM-IV、American Psychiatric Association）。かかる診断は、物質濫用（ニコチン、アルコール、麻薬、吸入剤）、ギャンブル、摂食障害、及び活動電位制御障害を含むことができるが、これらに限定されない。

通常の能力を有する化学者は、本発明のある化合物が特別な立体化学的又は幾何学的構成にあり、立体異性体及び立体配置異性体を生じさせることのできる１つ以上の原子を含むことを認識するであろう。すべてのかかる異性体及びその混合物は、本発明に包含される。本発明の化合物の水和物もまた包含される。

通常の能力を有する化学者は、本発明において列挙されたヘテロ原子を含む置換基のある組み合わせが生理学的条件下でより不安定となるであろう化合物を定義することを認識するであろう。したがって、かかる化合物はあまり好ましくない。

発明の詳細な説明
本発明は、NRPAと組み合わせたアルファ２デルタリガンド及びその薬剤として許容可能な塩を包含する。

アルファ２デルタリガンドの他のシリーズは、１９９６年１０月８日に付与された米国特許第５，５６３，１７５号、２００１年１１月１３日に付与された同第６，３１６，６３８号、２００２年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／３５３，６３２号、２００２年１１月２日に出願された同第６０／２４８，６３０号、２００２年１０月２８日に出願された同第６０／４２１、８６８号、２００２年１０月２８日に出願された同第６０／４２１，８６７号、２００２年９月２５日に出願された同第６０／４１３，８５６号、２００２年９月１６日に出願された同第６０／４１１，４９３号、２００２年１０月２８日に出願された同第６０／４２１、８６６号、２００３年１月２２日に出願された同第６０／４４１，８２５号、２００３年３月７日に出願された同第６０／４５２，８７１号、２００１年７月４日に公報発行されたヨーロッパ特許第EP1112253号、１９９９年２月２５日に公報発行されたPCT国際特許出願公開第WO９９／０８６７１号、及び１９９９年１２月２日に公報発行された同第WO９９／６１４２４号中に記載されている。これらの特許及び出願はそっくりそのまま参考文献として本明細書中に援用されている。

本発明の方法及び医薬組成物中で採用されることのできる、上で列挙された特別なNRPA化合物は、例えば、PCT国際特許出願公開第WO9818798A１号（米国特許第６，２３５，７３４号）、WO9935131-A１号（米国特許第６，４１０，５５０号）、及びWO9955680-A１号（米国特許第６，４６２，０３５号）中に記載された方法などの化学の分野で知られた方法によって作られることができる。本発明の化合物を作るのに有用な製造方法のいくつかは、（一級アミン、二級アミン、カルボキシルなどの）離れた官能基の保護を必要とするかもしれない。かかる保護の必要性は、離れた官能基の性質及び製造方法の条件によって異なる。かかる保護の必要性は、当業者によって容易に決定され、そして上記の出願中に注意深く記載された実施例中に記載される。本発明において使用されるNRPA化合物のための出発物質及び試薬も容易に入手可能であるかまたは有機合成の慣用方法を用いて当業者によって容易に合成可能である。本明細書中で使用されるいくつかの化合物は、天然に見出される化合物に関連しているかまたはそれらに由来し、したがって、かかる化合物の多くは商業的に入手可能であるかまたは上記文献中で報告されているかまたは一般に入手可能な他の物質から上記文献中で報告された方法によって容易に製造される。

本発明で使用されるNRPA化合物のいくつかは、生理学的条件でイオン化可能である。したがって、例えば、本発明のいくつかの化合物は、酸性であってそして薬剤として許容可能な陽イオンと塩を形成する。かかるすべての塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用方法によって製造可能である。例えば、それらは、通常は化学量論的な比率で、適宜、水性、非水性、または部分的に水性の媒体中で単に酸性物質と塩基性物質を接触させることによって製造可能である。塩はろ過、ろ過に続く非溶媒による沈殿形成、溶媒の蒸発、または水性溶液の場合には凍結乾燥によって適宜、回収される。

さらに、本発明のいくつかの化合物は、塩基性であってそして薬剤として許容可能な陰イオンと塩を形成する。かかるすべての塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用方法によって製造可能である。例えば、それらは、通常は化学量論的な比率で、適宜、水性、非水性、または部分的に水性の媒体中で単に酸性物質と塩基性物質を接触させることによって製造可能である。塩はろ過、ろ過に続く非溶媒による沈殿形成、溶媒の蒸発、または水性溶液の場合には凍結乾燥によって適宜、回収される。

さらに、本発明において使用されるNRPA化合物が、水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内にある。

本発明の化合物のいくつかは、キラルであり、そしてそのためにキラル合成経路を介する製造に供されるか、または慣用の分解若しくはクロマトグラフィー手段によって分離可能である。本発明の化合物のすべての光学形態は、本発明の範囲内にある。

本発明において使用されるNRPA化合物のアルコール依存症及びタバコ依存症または（ヒトなどの）哺乳動物の中毒の治療における有用性は、本発明の化合物の慣用アッセイ、特に以下に記載のアッセイにおける活性によって実証される。これらはニューロンニコチン性受容体結合、ドパミンターンオーバーを含む。かかるアッセイはまた、それによって本発明の化合物間及び本発明の化合物と他の既知の化合物の活性が比較可能な手段をも提供する。これらの比較の結果は、かかる病気の治療のための、ヒトを含む哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。

生物学的アッセイ
手順
受容体結合アッセイ：特異的受容体部位へのニコチンの結合の抑制における活性化合物の有効性は、Lioppiello, P.M. and Fernandes, K.G. (in The Binding of L-[ ³ H]Nicotine to A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986))及びAnderson, D.J. and Arneric, S.P. (in Nicotinic Receptor Binding of ³ H-Cystisine, ³ H-Nicotine and ³ H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994))の方法の変法である以下の手順によって決定される。Charles Riverからの雄性Sprague-Dawley ラット（２００〜３００ｇ）を群分けして、吊り下げ式ステンレススチールワイアーケージ中に入れ、１２時間の明／暗サイクル（７a.m.〜７p.m.が明期）で維持した。彼らは標準的なPurina Rat Chowを受容し、水を自由摂取した。ラットを断頭して殺した。断頭後、ただちに脳を除去した。Lippiello及びFernandezの方法（Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)）を改変した方法にしたがって脳組織から膜を調製した。すべての脳を除去し、氷冷バッファーですすぎ、そして、６にセットしたBrinkmann Polytron （商標）を３０秒間使用して１０倍体積のバッファー（w/v）中で０℃でホモジェナイズした。バッファーは、５０mMトリスHClからなり、室温でｐＨ７．５であった。ホモジェネートを遠心分離によって沈殿させた（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。上清を流して捨て、膜をPolytronでおだやかに再懸濁して、再び遠心分離した（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。二回目の遠心分離後、１．０ｇ／１００mＬの濃度で膜をアッセイバッファー中に再懸濁した。標準的アッセイバッファーの組成は、５０mMトリスHCl、１２０mM NaCl、５mM KCl、2mM MgCl₂、２mM CaCl₂であり、室温で７．４のpＨを有した。

日常的アッセイをホウケイ酸ガラス試験管中で実施した。アッセイ混合物は、典型的には、最終的なインキュベーション体積１．０mL中、０．９ｍｇの膜を含んだ。各組が５０μLのビヒクル、ブランク、または試験化合物溶液、をそれぞれ含む、試験管を３組用意した。各試験管にアッセイバッファー中の［³H］−ニコチンを２００μL加え、続いて７５０μLの膜懸濁液を加えた。各試験管中でのニコチンの最終濃度は、０．９nMであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は１μMであった。ビヒクルは、水５０mLあたり３０μLの１N酢酸を含む脱イオン水から成った。試験化合物及びシチシンをビヒクル中に溶解した。膜懸濁液の試験管への添加後にボルテックスにかけることによってアッセイを開始した。サンプルを、氷冷した振とう水浴中、０〜４℃でインキュベートした。Brandel（商標）マルチマニホールドティシューハーベスターを用いて、Whatman GF/B（商標）ガラスファイバーフィルターを真空下で通す高速濾過によってインキュベーションを終了した。アッセイ混合物の最初の濾過のあと、フィルターを氷冷アッセイバッファー（各５mL）で２回洗浄した。そして、フィルターを計測バイアル中に置き、そして、放射活性の定量の前に２０mLのReady Safe（商標）（Beckman）と激しく混合した。サンプルを効率４０〜５０％のLKB Wallach Rackbeta（商標）液体シンチレーションカウンター中で計測した。すべての測定を３連で行った。

計算：特異的な結合（C）は、ビヒクルのみ及び膜（A)を含むサンプル中の総結合と、膜及びシチシン（B）を含むサンプル中の非特異的結合との差、すなわち、
特異的結合＝（C）＝（A）−（B）
である。

試験化合物の存在下での特異的結合（E）は、試験化合物の存在下での総結合（D）及び非特異的結合（B）の差、すなわち、
（E）＝（D）−（B）
である。
阻害％＝（１−（E）／（C））×１００

上記のアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、１０μM未満のIC₅₀値を示した。

ドパミンターンオーバー：皮下または腹腔内（胃管栄養法）でラットに注射し、そして１または２時間後に断頭した。側坐核を速やかに切除し（２mmスライス、０．３２Mシュークロース中、４℃）、０．１N過塩素酸中に入れ、そしてホモジェナイズした。遠心分離した後、１０μLの上清をHPLC-ECDによってアッセイした。ドパミン（DA）のターンオーバー／利用をDAに対する代謝物（［DOPAC］＋［HVA］）の組織濃度の比率として計算し、対照のパーセントとして表した。

生物学的データ
本発明のアルファ２デルタリガンドの生物学的活性は、［³H］ガバペンチン及びブタ脳組織由来のα₂δサブユニットを用いる放射性リガンド結合アッセイにおいて測定されることができる（Gee N. S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271:5776-5879）。結果は、α2δ結合親和性をμMまたはnMで表すことができる。

本発明の化合物を記載された放射性リガンド結合アッセイにおいて試験し、以下の結合親和性を有することがわかった：

本発明の組成物の投与は、本発明の化合物を全身的及び／または局所的に送達するいかなる方法であることもできる。これらの方法は、経口経路及び経皮経路などを含む。一般に、本発明の化合物は、経口で投与されるが、（静脈内、筋肉内、皮下または髄内などの）非経口投与も利用することができる。本発明の２つの異なる化合物は、同時にまたはいかなる順番でも連続的に同時投与することができ、または上記のNRPA及び上記のアルファ２デルタリガンドを薬剤として許容可能な担体中に含む単一の医薬組成物が投与可能である。

投与される化合物の量及びタイミングは、もちろん、処方医の判断に基づく。したがって、患者間の変動によって、以下に示す用量がガイドラインであり、医師は、医師が個々の患者に好適と考える活性を達成するための剤の用量を滴定することができる。所望の活性の程度を考慮するにあたって、医師は患者の認知機能、年齢、既存の病気の存在、並びに（循環器などの）他の病気の存在などの多様な因子を平衡化しなければならない。以下のパラグラフは、（７０kgのヒトの平均体重に基づいた）本発明の多様な成分の好ましい用量範囲を提供する。

一般に、NRPA化合物の有効用量は、０．１〜２００mg/kg/日、好ましくは、０．００５〜１０．０mg/kg/日である。

一般に、本発明の併用組成物及び方法中で使用される場合のアルファ２デルタリガンドの有効用量は、０．０１〜３００mg/kg/日、好ましくは０．０１〜１００mg/kg/日である。

本発明の組成物は、一般に、少なくとも１つの本発明の化合物を薬剤として許容可能なビヒクルまたは希釈剤とともに含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は、いかなる慣用の経口用、非経口用、または経皮用剤型で、個別にまたは一緒に投与可能である。

経口投与のためには、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤などの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムなどの多様な賦形剤を含む錠剤が、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤を伴う、デンプン、好ましくはジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン及び一定のケイ酸錯塩などの多様な崩壊剤とともに採用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤はしばしば打錠の目的において非常に有用である。同様の種類の固体組成物もまた、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として採用され、この関係で好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも含む。水性懸濁液及び／またはエリキシルは、経口投与に望ましく、本発明の化合物は多様な甘味料、フレーバー剤、着色剤、乳化剤及び／または懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組み合わせのような希釈剤と併用することができる。

非経口投与の目的のために、ゴマまたはピーナツオイル中の溶液或いはプロピレングリコール水溶液、並びに対応する水溶性の塩の滅菌水溶液も使用可能である。必要に応じてかかる水溶液は好適に緩衝化することができ、そして液体希釈剤は十分な食塩水またはグルコースで先ず等張とされる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に好適である。このことに関係して、使用する滅菌水性媒体はすべて、当業者に周知の標準的技術によって容易に得ることができる。

（局所的などの）経皮投与の目的のためには、（通常は約０．１％〜５％濃度の）希釈滅菌した水性または部分的に水性の溶液、そうでなければ上記の非経口用溶液に類似したものを調製する。

当業者には、一定の量の活性成分を含む多様な医薬組成物の製造方法が知られており、またはこの開示を参照することによって明らかとなるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照のこと。

本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含む。いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、治療対象の依存症を治療するための有効量の本発明の化合物を含むであろう。

Claims

アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療のため、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用またはギャンブルを含む行為的依存症の中止または削減を助けるための医薬組成物であって、以下の：
（ａ）ニコチン性受容体部分アゴニストまたは薬剤として許容可能なその塩；
（ｂ）アルファ２デルタリガンドまたは薬剤として許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬剤として許容可能な担体；
を含み、ここで上記活性物質「ａ」及び「ｂ」は、アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用または行為的依存症の中止または削減を助けることにおいて上記組成物を有効なものとする量で存在する、前記医薬組成物。
前記アルファ２デルタリガンドが、以下の：
３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン酸；
３−アミノ−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
２−アミノメチル−３−［１−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４−エチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４，４−ジメチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−４−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル酸；
２−アミノメチル−４，６−ジメチル−ヘプタン酸；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸；
（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸；
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸または３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；及び
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アルファ２デルタリガンドが、以下の：
tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；
｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；
（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
（１R、５R、６S）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸；及び
（１α、３α、５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸；
から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ニコチン性受容体部分アゴニストが、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジオフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オル；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，4，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オル；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
並びに、薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
前記ニコチン性受容体部分アゴニストが、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
並びに薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
アルコールまたはコカインまたはニコチン中毒、アルコール禁断症状、物質濫用またはギャンブルを含む行動性依存症を表す哺乳動物を治療するための方法であって、以下の：
（ａ）ニコチン性受容体部分アゴニストまたは薬剤として許容可能なその塩；
（ｂ）アルファ２デルタリガンドまたは薬剤として許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬剤として許容可能な担体；
を前記哺乳動物に投与することを含み、ここで、上記の活性物質「ａ」及び「ｂ」は、アルコールまたはコカイン依存症または中毒、タバコ依存症または中毒の治療、アルコール禁断症状の軽減或いはアルコール使用または物質濫用または行為的依存症の中止または削減を助けることにおいて上記組成物を有効なものとする量で存在する、前記方法。
前記アルファ２デルタリガンドが、以下の：
３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
３−アミノ−５−メチル−７−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヘプタン酸；
３−アミノ−８−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノ−８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−オクタン酸；
２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
（２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−メチル−ヘプタン酸；
２−アミノメチル−３−［１−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４−エチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−３−（１−メチル−シクロプロピル）−プロピオン酸；
２−アミノメチル−４，４−ジメチル−８−メチル−ノナン酸；
２−アミノメチル−４−シクロヘキシル−３−メチル−ブチル酸；
２−アミノメチル−４，６−ジメチル−ヘプタン酸；
１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸；
（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸；
（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸；
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸または３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸；
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン；及び
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
から選ばれる、請求項６に記載の方法。
前記アルファ２デルタリガンドが、以下の：
tert−ブチル（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ）アセテート；
tert−ブチル（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
tert−ブチル｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝アセテート；
（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
（｛２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
［（２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］スルファニル｝エチル）アミノ］酢酸；
｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］アミノ｝酢酸；
（｛２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］エチル｝アミノ）酢酸；
｛［２−（７−イソキノリニルスルファニル）エチル］アミノ｝酢酸；
エチル（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝アミノ）アセテート；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−酢酸塩酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−酢酸塩酸塩；
（４−フェニル−ブチルアミノ）−酢酸メチルエステル；
４−フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩；
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ブチルアミノ］−酢酸二塩酸塩；
２−アミノメチル−５−クロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−４，５−ジクロロ−安息香酸；
２−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸；
２−アミノメチル−６−クロロ−安息香酸；
２−（１−アミノエチル）−安息香酸；
２，３−ジヒドロ−１H−イソインドール−４−カルボン酸；
３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−４H−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
（１R、５R、６S）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸；及び
（１α、３α、５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸；
から選ばれる、請求項６に記載の方法。
前記ニコチン性受容体部分アゴニストが、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−a］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジオフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オル；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，4，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オル；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
並びに、薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項６に記載の方法。
前記ニコチン性受容体部分アゴニストが、以下の：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^2,10．０^4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,10．０^4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オル；
並びに薬剤として許容可能なそれらの塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項１に記載の方法。
前記ニコチン性受容体部分アゴニスト及び前記アルファ２デルタリガンドが、実質的に同時に投与される、請求項６に記載の方法。
前記アルファ２デルタリガンドが、ガバペンチンまたはプレガバリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記アルファ２デルタリガンドが、ガバペンチンまたはプレガバリンである、請求項６に記載の方法。