TW202320785A - 治療眼部病狀之方法 - Google Patents
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Abstract
本文中描述用於治療眼部病狀之方法及醫藥調配物。
Description
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2016年4月7日申請之美國臨時申請案第62/319,648號之權益，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
技術領域
本發明是有關於一種眼部病狀，且特別是有關於一種治療眼部病狀之方法。
乾眼病(「DED」)為影響全世界數百萬人之病狀。在北美，約4千萬人患有某種形式的乾眼，且全世界範圍內更有數百萬人罹患該病狀。DED由眼表面上之天然淚膜之破壞引起，且可導致眼部不適、視覺障礙及視覺相關之生活品質降低。DED重症患者處於諸如角膜潰瘍之嚴重眼部健康缺陷之風險下，且可能經歷與中度至重度心絞痛相當之生活品質缺陷。
本發明提供一種增加淚液產生之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種治療乾眼之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種改善眼部不適之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶呈游離鹼形式投與。在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶呈(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶之醫藥學上可接受之鹽的形式投與。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
在某些實施例中，該方法進一步包括局部投與一或多種預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進外周菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復的物質。在某些實施例中，該一或多種物質選自由以下各項組成之群：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在某些實施例中，該鈣調磷酸酶抑制劑選自由以下各項組成之群：環孢黴素(cyclosporine)、吡美莫司(pimecrolimus)及他克莫司(tacrolimus)。在某些實施例中，在無任何形式之菸鹼的情況下投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與少於5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與介於1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與介於1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，投與約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，響應於症狀視需要投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。在某些實施例中，每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少兩次。在某些實施例中，其中每週投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。
在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏之形式投與鼻腔中。在某些實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽投與鼻腔中。在某些實施例中，投與呈包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的經鼻投與醫藥調配物形式的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽且經調配以用於經鼻投與。
本發明提供一種用於治療乾眼或眼部不適之醫藥調配物，該調配物包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶呈游離鹼形式進行調配。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。在某些實施例中，該檸檬酸鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以投與介於每劑量500微克與10毫克之間的劑量。
在某些實施例中，該醫藥調配物進一步包含一或多種選自由以下各項組成之群的物質：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在某些實施例中，該鈣調磷酸酶抑制劑選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在某些實施例中，該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。
在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於每劑量500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含少於每劑量5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於每劑量1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含介於每劑量1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以便響應於症狀視需要投與。在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以便每日投與至少一次。在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以便每日投與兩次。在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以便每週投與至少一次。
在某些實施例中，該醫藥調配物調配為液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏。在某些實施例中，該醫藥調配物經調配以便經由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器局部遞送至鼻腔中。
本發明提供化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療乾眼或眼部不適，其投與有需要之個體的鼻腔中。
本發明提供化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療乾眼或眼部不適，其投與有需要之個體的鼻腔中，且其中該眼部病狀由眼科手術程序或眼科治療引起。
在某些實施例中，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
本文中所描述之用於治療眼部病狀之方法包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體以提供局部作用。儘管少量式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物可進入全身性循環，但該量足以引發全身性藥理學效應。此外，治療有需要之個體之眼部病狀所需之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之劑量的量實質上低於在該個體中產生全身性藥理學效應所需之量。實際上，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在個體中產生全身性藥理學效應之量一般使該個體鼻腔中之外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏，且從而不能有效地治療眼部病狀。
在一些實施例中，本文中提供一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為N。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為氫。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中q為1。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為2。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為N。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為氫。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中q為1。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為2。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中亦提供一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為N。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為氫。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為氫。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中q為1。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為2。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2是一鍵。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2是-CH
2-。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為一鍵。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為一鍵。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為1且q為0。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為0且q為1。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2CH
2-。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為氫。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為C
1-6烷基。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為C(O)。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為1且q為0。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為0且q為1。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2CH
2-。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為氫。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為C
1-6烷基。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為C(O)。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為1且q為0。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之化合物(IIIa)或(IIIb)局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中p為0且q為1。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中R
2為-CH
2CH
2-。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為氫。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中Z為C
1-6烷基。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中X為C(O)。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。
在任何上述實施例之另一實施例中，該方法進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在任何上述實施例之另一實施例中，該方法進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中，該鈣調磷酸酶抑制劑選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物持續至少兩天。
在任何上述實施例之另一實施例中，視需要投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，響應於症狀視需要投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述實施例之另一實施例中，設計或調節式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之投與時程或頻率以預防菸鹼乙醯膽鹼受體減敏。
在任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
在任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在另一實施例中，使篩前神經活化。
在任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中X為N。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中R
2為氫。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中R
1為氫。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中q為1。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中p為2。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量可產生局部作用的式(I)化合物。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中R
2為一鍵。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(II)化合物，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(II)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(II)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(II)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量可產生局部作用之式(II)化合物。
在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中p為1且q為0。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中p為0且q為1。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中R
2為-CH
2-。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中R
2為-CH
2CH
2-。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中Z為氫。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中Z為C
1-6烷基。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中X為C(O)。在一些實施例中，本文中進一步提供一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏且劑量之量可產生局部作用之式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在一些實施例中，該醫藥調配物進一步包含選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑的一或多種物質。在一些實施例中，該鈣調磷酸酶抑制劑選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該醫藥調配物不含菸鹼游離鹼、菸鹼鹽、菸鹼複合物或菸鹼溶劑合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中，該醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含介於每劑量500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含介於每劑量1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，每日至少一次投與該醫藥調配物。在一些實施例中，每日至少兩次投與該醫藥調配物。在一些實施例中，投與該醫藥調配物持續至少兩天。在一些實施例中，該醫藥調配物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將該醫藥調配物局部投與鼻腔中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物(例如(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶)或其醫藥學上可接受之鹽，以用於治療乾眼或眼部不適或增加淚液產生，該化合物投與有需要之個體的鼻腔中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物(例如(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶)或其醫藥學上可接受之鹽，以用於製造用以治療乾眼或眼部不適或增加淚液產生之藥劑，該化合物投與有需要之個體的鼻腔中。
亦應瞭解，出於清楚性之目的而於單獨實施例之內容中描述之某些本發明特徵亦可呈組合形式提供於單一實施例中。相反，出於簡便之目的而於單一實施例之內容中描述之各種本發明特徵亦可單獨或呈任何適合之子組合形式提供。
本發明之其他實施例、特徵及優勢將自以下詳細描述及藉由實踐本發明而顯而易知。
為了簡便起見，本說明書中所引用之出版物(包括專利)之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文中所描述之用於治療眼部病狀之方法包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體以提供局部作用。儘管少量式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物可進入全身性循環，但該量足以引發全身性藥理學效應。此外，治療有需要之個體之眼部病狀所需之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之劑量的量實質上低於在該個體中產生全身性藥理學效應所需之量。實際上，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在個體中產生全身性藥理學效應之量一般使該個體鼻腔中之外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏，且從而不能有效地治療眼部病狀。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
愈來愈更透徹理解DED之病因學。DED本質上為漸進性的，且基本上由眼睛表面上之淚液覆蓋率不足引起。此不良淚液覆蓋率預防眼表面之健康氣體交換及營養輸送，促進細胞乾燥且引起不良視覺折射表面。不良淚液覆蓋率典型地由以下引起：1)淚腺之水性淚液產生不足(例如繼發於停經後激素缺乏、自體免疫疾病、LASIK手術等)；及/或2)由瞼腺功能障礙引起水性淚液過度蒸發。低淚液體積引起高滲透壓環境，從而誘導眼表面發炎狀態。此炎性反應誘導表面細胞凋亡，由此又預防淚膜適當分佈於眼表面上，因此致使任何指定淚液體積均不太有效。此引發惡性循環，其中更大程度之炎症可能繼而引起更大程度之表面細胞損傷等。另外，因為眼睛表面之感覺神經元受到損傷，故控制反射淚液激活之神經控制環受到破壞。因此，分泌較少淚液且發展第二惡性循環，由此導致該疾病進一步進展(較少淚液引起神經細胞損失，由此產生較少淚液等)。
對於DED存在多種治療，然而，無一對治療該病狀提供實質性功效。治療選擇包括：人工淚液替代物、軟膏、凝膠、溫熱敷布、環境改變、局部環孢黴素、ω3脂肪酸補充劑、淚管栓塞及濕房鏡。重症患者可進一步用淚管燒灼術、全身性膽鹼激導性促效劑、全身性消炎劑、痰液溶解劑、自體血清淚液、PROSE鞏膜接觸式透鏡及瞼緣縫合術加以治療。儘管有此等治療選擇，但DED仍被視為受到最差治療之眼科疾病之一。因此，將需要具備一種更有效之乾眼治療。
菸鹼乙醯膽鹼受體為中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)及骨骼肌中發現之膽鹼激導性受體。此等受體為具有針對乙醯膽鹼及其他分子之結合位點的配位體閘選離子通道。當菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑結合該受體時，其使離子通道開放狀態穩定，從而允許諸如鉀、鈣及鈉離子之陽離子流入。
作用於中樞神經系統，全身性菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑作為多種病症，諸如阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、精神分裂症、注意力缺乏型多動症(ADHD)及菸鹼成癮之藥物候選物而受到注意。然而，此等中樞神經系統藥劑之全身性暴露與多種不合需要之精神副作用，包括焦慮、抑鬱及煩躁相關。
本文中描述治療眼部病狀及/或改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該促效劑選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且其中該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑為式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障，並且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障，並且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障，並且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障，並且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
長期或重複暴露於刺激往往導致該受體對刺激之反應性降低，稱為減敏。已報導，菸鹼乙醯膽鹼受體長期暴露於促效劑之後，該促效劑本身會在該受體中造成促效劑誘導之構形變化，從而導致受體減敏。
本文中描述治療眼部病狀及/或改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體，該方法進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。本文中亦描述治療眼部病狀及/或改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體，該方法進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步描述用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。本文中亦描述用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其進一步包含預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。本文中亦描述用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其進一步包含預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。本文中亦描述用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其進一步包含預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，其中該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。本文中亦描述用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其進一步包含預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，其中該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
增加淚液產生
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中增加淚液產生之方法。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。
在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之增加淚液產生之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種增加淚液產生之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在增加淚液產生之另一實施例中，使篩前神經活化。在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液產生之任何上述實施例之另一實施例中，藉由增加淚液產生而得以減輕之病狀為急性病狀。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
治療乾眼
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中治療乾眼之方法。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之治療乾眼之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種治療乾眼之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在治療乾眼之另一實施例中，使篩前神經活化。在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在治療乾眼之任何上述實施例之另一實施例中，藉由治療乾眼而得以減輕之病狀為急性病狀。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
改善眼部不適
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中改善眼部不適之方法。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之改善眼部不適之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種改善眼部不適之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與乾眼病相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與乾眼病之症狀相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與乾眼病之症狀相關；其中該等症狀選自瘙癢、乾燥、畏光、模糊、疼痛、黏感、灼熱、刺痛及異物感。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與瞼緣炎相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與瞼腺功能障礙相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與過敏性結膜炎相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與眼表面中毒及刺激相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與淚排泄問題相關。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與眼瞼病症相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，該眼部不適與急性病狀相關。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在改善眼部不適之另一實施例中，使篩前神經活化。在改善眼部不適之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
改善眼表面健康
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中改善眼表面健康之方法。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之改善眼表面健康之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種改善眼表面健康之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在改善眼表面健康之另一實施例中，使篩前神經活化。在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在改善眼表面健康之任何上述實施例之另一實施例中，藉由改善眼表面健康而得以減輕之病狀為急性病狀。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面
在一些實施例中，本文中提供一種在環境挑戰性條件期間保護個體之眼表面之方法。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種在環境挑戰性條件期間保護眼表面之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，使篩前神經活化。在環境挑戰性條件期間保護眼表面之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
增加眼表面上之黏蛋白含量
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中增加眼表面上之黏蛋白含量之方法。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之增加眼表面上之黏蛋白含量之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種增加眼表面上之黏蛋白含量之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在增加眼表面上之黏蛋白含量之另一實施例中，使篩前神經活化。在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加眼表面上之黏蛋白含量之任何上述實施例之另一實施例中，眼表面上之黏蛋白含量與急性病狀相關。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
增加一或多種淚蛋白之量或濃度
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中該淚蛋白為上皮生長因子、乳鐵素、催淚素、泌乳素、促腎上腺皮質素、白胺酸腦啡肽、ALS2CL、ARHGEF19、KIAA1109、PLXNA1、POLG、WIPI1、ZMIZ2或淚液蛋白質組之其他蛋白質。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為上皮生長因子。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為乳鐵素。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為催淚素。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為促乳素。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為促腎上腺皮質素。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為白胺酸腦啡肽。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為ALS2CL。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為ARHGEF19。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為KIAA1109。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為PLXNA1。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為POLG。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為WIPI1。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其中至少一種淚蛋白為ZMIZ2。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之增加一或多種淚蛋白之量或濃度之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種增加一或多種淚蛋白之量或濃度的方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之另一實施例中，使篩前神經活化。在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加一或多種淚蛋白之量或濃度之任何上述實施例之另一實施例中，一或多種淚蛋白之量或濃度與急性病狀相關。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
增加淚液清除率
在一些實施例中，本文中提供一種在個體中增加淚液清除率之方法。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。在一些實施例中為增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障且選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不具全身性生物可利用性之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以產生局部作用之量投與。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之增加淚液清除率之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與預防或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質，該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與環孢黴素。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與吡美莫司。在一些實施例中為一種增加淚液清除率之方法，其進一步包括局部投與他克莫司。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約100至200 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約50至100 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10至150 µl提供。在另一實施例中，用於該方法中之醫藥調配物以約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 µl提供。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日一次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少一次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日兩次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少兩次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日三次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，每日至少三次。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續一天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少兩天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少四天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少五天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少七天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少十四天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少二十一天。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，使三叉神經活化。在增加淚液清除率之另一實施例中，使篩前神經活化。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，使鼻淚反射活化。
在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，藉由增加淚液清除率而得以減輕之病狀為急性病狀。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
急性適應症
本文中所揭示之眼部病狀可為急性病狀。急性病狀係指存在具有健康影響之快速發作的病狀，其被視為短暫而非長期的。急性病狀可能由眼科手術程序或其他眼科治療引起。本發明提供一種治療眼部病狀之方法，其包括局部投與治療有效量之所揭示之化合物，其中該眼部病狀為急性病狀。本發明亦提供一種治療眼部病狀之方法，其包括局部投與治療有效量之所揭示之化合物，其中該眼部病狀由眼科手術程序或眼科治療引起。
在一些實施例中，該眼科手術程序為白內障手術(白內障摘除術及晶狀體置換)、屈光性晶體置換、青光眼手術、lasik手術(雷射眼部手術)、玻璃體切除術、視網膜光凝固術、視網膜脫離修復、黃斑裂孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊移除、後鞏膜切開術、視神經切開術或減少淚腺功能之其他治療。
在一些實施例中，該眼科治療包括輻射療法。在一些實施例中，該輻射療法針對眼窩區域，例如與頭及/或頸癌相關。
某些術語
除非另外陳述，否則本申請(包括說明書及申請專利範圍)中所使用之以下術語具有以下所提供之定義。必須指出，除非上下文另外清楚指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另外陳述，否則「或」或「及」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括」以及其他形式之使用不具限制性。本文中所使用之部分標題僅出於組織目的，而不應被視為限制所描述之標的物。
如本文中所使用，術語「共同投與」或其類似術語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括藉由相同或不同的投與途徑或者在相同或不同的時間投與藥劑的治療方案。
如本文中所使用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的藥劑或化合物投與量。結果可為疾病徵象、症狀或誘因之減少及/或減輕，或者生物系統之任何其他所需變化。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為提供臨床上顯著之疾病症狀減輕所需的包含如本文中所揭示之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之醫藥調配物的量。在任何個別情況下，適當「有效」量可使用諸如劑量擴大研究之技術來決定。
術語「個人」、「個體」及「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員：人類、非人類靈長類，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括囓齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠及其類似物。在一個實施例中，該哺乳動物為人類。
「組織」包含兩個或更多個細胞。該兩個或更多個細胞可具有類似之功能及/或功能。該組織可為結締組織、上皮組織、肌肉組織或神經組織。替代地，該組織為骨、腱(兩者均稱為肌肉骨骼移植物)、角膜、皮膚、心臟瓣膜或靜脈。
「器官」包含兩個或更多個組織。該兩個或更多個組織可執行一項特定功能或一組特定功能。在一些情況下，該器官為肺、口、鼻、副甲狀腺、松果腺、腦下腺、頸動脈體、唾液腺、皮膚、膽囊、胰臟、小腸、胃、脾臟、脊髓、胸腺、甲狀腺、氣管、子宮或闌尾。替代地，該器官為腎上腺、闌尾、腦、膀胱、腎臟、腸、大腸、小腸、肝臟、心臟或肌肉。
術語「菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑」涵蓋菸鹼乙醯膽鹼受體之完全促效劑或部分促效劑。在本文中所描述之一些實施例中，該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑為式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
如本文中所使用之術語「治療」包括減輕、緩解或改善疾病或病狀之至少一種症狀症狀、預防其他症狀、預防該病狀進展、抑制該疾病或病狀(例如使該疾病或病狀之發展停滯)、減輕該疾病或病狀、使該疾病或病狀消退、減輕由該疾病或病狀引起之病狀或者使該疾病或病狀之症狀停止。在一個實施例中，治療為預防性治療。在另一實施例中，治療係指治療性治療。
如本文中所使用之「不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障」係指如本文中所揭示之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑(亦即式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物)之量不足以通過血腦屏障以產生藥理學反應。
如本文中所使用之術語「不合需要之精神副作用」係指腦中之非預定作用，包括但不限於焦慮、抑鬱、幻覺、安樂感、成癮、睡眠障礙/紊亂、失眠、異常夢及夢魘。
如本文中所使用之術語「不合需要之全身性副作用」係指體內之非預定作用，包括但不限於腹痛、嘔吐、噁心、便秘、腹瀉、脹氣、消化不良及口乾。
如本文中所使用之術語「經調配以預防減敏」係指不會導致對菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑(亦即式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物)之作用產生耐受、依賴、戒除或喪失敏感性的調配物。
如本文中所使用之術語「產生局部作用」係指菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑(亦即式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物)對外周菸鹼乙醯膽鹼受體之作用而非對中樞神經系統產生藥理學反應。
如本文中所使用之術語「環境挑戰性條件」係指外部條件，包括天然及人為條件。天然存在之環境挑戰性條件包括但不限於暴露於煙霧、風及乾燥氣候。人為環境挑戰性條件包括但不限於暴露於來自汽車、工廠及飛機之污染，以及具有低濕度、高氣流或不良空氣品質之家庭/辦公室。在一些實施例中，「環境挑戰性條件」係指通常用於乾眼臨床試驗之受控挑戰環境。
術語「眼部不適」包括但不限於乾眼病之症狀，諸如瘙癢、乾燥、畏光、模糊、疼痛、黏感、灼熱、刺痛及異物感。在一些實施例中，眼部不適與瞼緣炎、瞼腺功能障礙、過敏性結膜炎、眼表面中毒及刺激、淚排泄問題或眼瞼病症相關。
如本文中所使用之術語「軟藥」係指在達成治療作用之後立即快速代謝成無活性形式之原料藥。
如本文中所使用，可基於化合物之任何形式，包括游離酸、游離鹼或鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)來計算指定藥劑之劑量。舉例而言，在某些實施例中，基於游離鹼之分子量來計算劑量或濃度。同樣，在一些實施例中，基於如本文中所描述之鹽形式(例如黏酸鹽、半黏酸鹽、檸檬酸鹽、單檸檬酸鹽等)之分子量來計算劑量或濃度。
菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑
本文中所描述之方法包括將治療有效量之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑為式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為完全促效劑。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為部分促效劑。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。在本文中所描述之方法的一些實施例中，不投與菸鹼。WO 2010/065443提供額外描述，該案以全文引用之方式併入在此。
在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為軟藥。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(I)化合物：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(I)化合物：
半黏酸鹽單水合物或二水合物。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(I)化合物：
。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(I)化合物：
。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(I)化合物：
。
在本文中所描述之方法的一些實施例中為具有以下結構之式(II)化合物：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
多晶型物
本發明之化合物可呈多於一種形式結晶，此特徵稱為多型現象，且此種多晶形式(「多晶型物」)在本發明之範疇內。多晶型現象一般可作為對溫度、壓力或兩者之變化的反應而存在。多晶型現象亦可由結晶過程中之變化引起。多晶型物可藉由此項技術中已知的多種物理性質，諸如XRPD圖案(繞射圖)、在不同溶劑中之溶解度及熔點來區分。
本發明包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶之鹽形式之各種多晶型物，包括該等鹽之水合物及溶劑合物。此種多晶形式以其x射線粉末繞射(XRPD)圖案(繞射圖)為特徵。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽結晶形式。本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽非晶形式。本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽非晶形式，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖1中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式I，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 5.27 |
| 10.03 |
| 13.77 |
| 21.73 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式I，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖2中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽形式II多晶形式，其以包括以下諸峰中至少一個之粉末x射線繞射圖案為特徵：
| 2 θ |
| 11.02 |
| 20.01 |
| 22.06 |
| 24.66 |
| 32.13 |
| 33.35 |
| 34.61 |
| 35.96 |
| 38.65 |
| 40.23 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式II，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖3中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式III，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 9.43 |
| 12.24 |
| 16.24 |
| 18.38 |
| 19.18 |
| 19.48 |
| 21.52 |
| 22.89 |
| 23.08 |
| 24.28 |
| 30.77 |
| 31.27 |
| 32.36 |
| 33.09 |
| 34.86 |
| 37.26 |
| 37.63 |
| 39.47 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式III，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖4中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式IV，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 5.05 |
| 10.81 |
| 14.06 |
| 15.20 |
| 17.43 |
| 23.57 |
| 24.21 |
| 25.52 |
| 26.95 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽多晶形式形式IV，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖5中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單乳清酸鹽結晶形式。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單乳清酸鹽多晶形式形式I，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 2.55 |
| 6.54 |
| 8.66 |
| 13.26 |
| 14.56 |
| 15.98 |
| 17.47 |
| 18.53 |
| 19.30 |
| 20.26 |
| 21.05 |
| 22.02 |
| 23.14 |
| 24.32 |
| 25.56 |
| 26.87 |
| 27.84 |
| 28.76 |
| 29.53 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單乳清酸鹽多晶形式形式I，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖6中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單馬來酸鹽結晶形式。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單馬來酸鹽多晶形式形式I，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 12.81 |
| 16.09 |
| 18.00 |
| 19.07 |
| 24.49 |
| 26.40 |
| 26.04 |
| 27.88 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單馬來酸鹽多晶形式形式I，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖7中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
本發明之一個實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單馬來酸鹽多晶形式形式II，其以包括以下諸峰中至少一個之XRPD圖案為特徵：
| 2 θ |
| 4.31 |
| 16.56 |
| 18.29 |
| 18.78 |
| 19.64 |
| 20.27 |
| 21.02 |
| 21.46 |
| 21.90 |
| 22.43 |
| 22.86 |
| 25.40 |
| 25.73 |
| 26.15 |
| 26.56 |
| 27.40 |
| 28.59 |
| 29.57 |
本發明之另一實施例包括(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單馬來酸鹽多晶形式形式II，其XRPD圖案實質上對應於WO 2010/065443之圖8中所示者，該案以全文引用之方式併入在此。
如所指出，(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶之鹽形式可呈溶劑合物(例如水合物)以及非溶劑合物形式存在。本發明涵蓋所有此種形式。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子置換為具有與自然界中通常發現之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O及
17O。此種經同位素標記之化合物適用作研究或診斷工具。
鼻內投與途徑
本文中所描述之方法包括將治療有效量之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑局部投與有需要之個體的鼻腔中。在一些實施例中，本文中所描述之方法包括將治療有效量之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑為式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，本文中所描述之方法包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈懸浮液形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈氣霧劑形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈凝膠形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈軟膏形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乾粉形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈乳膏形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈糊劑形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈洗液形式投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈香膏形式投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所描述之方法包括將治療有效量之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由注射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由滴管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由瓶狀霧化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由霧化泵將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由吸入器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由噴粉裝置將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由汽化器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由貼片將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由施藥棒將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由吸移管將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在本文中所描述之方法的一些實施例中，藉由液體噴射器將式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，在交替鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶(或化合物1)。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為呈游離鹼形式之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽單水合物。在本文中所描述之方法的一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶半黏酸鹽二水合物。
醫藥調配物、給藥方法及治療方案
本文中亦提供用於局部投與個體鼻腔中之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之醫藥調配物。在一些實施例中，本文中提供一種用於局部投與個體鼻腔中之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之醫藥調配物，其中該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑為式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑的一或多種物質。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為吡美莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為他克莫司。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶嘧啶單檸檬酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶鹽酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶黏酸鹽。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該醫藥調配物不含菸鹼游離鹼、菸鹼鹽、菸鹼複合物或菸鹼溶劑合物。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為軟藥。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
半黏酸鹽單水合物或二水合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(II)化合物，其中式(II)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不具全身性生物可利用性的式(II)化合物，其中式(II)化合物具有以下結構：
； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中進一步描述一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑的一或多種物質。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為吡美莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為他克莫司。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為軟藥。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
半黏酸鹽單水合物或二水合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(II)化合物，其中式(II)化合物具有以下結構：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之精神副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中進一步描述一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑的一或多種物質。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為吡美莫司。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其進一步包含鈣調磷酸酶抑制劑，其中該鈣調磷酸酶抑制劑為他克莫司。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為軟藥。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
半黏酸鹽單水合物或二水合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)化合物，其中式(I)化合物具有以下結構：
。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(II)化合物，其中式(II)化合物具有以下結構：
；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α3β4。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α4β2。在一些實施例中為一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配以預防減敏且劑量之量不會引起不合需要之全身性副作用的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型α7。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約0.1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約0.2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約0.5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約1 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約2 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約3 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約4 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約5 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約6 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約7 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約8 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約9 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約10 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約12 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約15 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約20 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約25 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約30 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約40 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含約50 mg/mL之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與200 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與100 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與30 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與25 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於20 mg/mL與50 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含介於30 mg/mL與75 mg/mL之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少1微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少5微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少250微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少750微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量至少1000微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於10微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於10微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於25微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於50微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於100微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於150微克與1000微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於100微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於150微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於150微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於100微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量少於15微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在增加淚液清除率之任何上述實施例之另一實施例中，向鼻腔中投與約75微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約50微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約25微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約10微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於15微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於15微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於25微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於25微克與75微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於25微克與60微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於500微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於500微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於500微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於500微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1毫克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1毫克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1毫克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1毫克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約500微克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約1.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約2毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約2.5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約3毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約4毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量約5毫克之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於5微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於10微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於25微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於50微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於100微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於150微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與10毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與5毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與4毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與3毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與2毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與1毫克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與750微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與600微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與100微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，該醫藥調配物包含每劑量介於1微克與50微克之間的式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物一次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少一次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物兩次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少兩次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物三次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少三次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物四次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少四次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物五次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少五次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物六次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少六次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物七次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少七次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物八次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少八次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物九次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少九次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物十次。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，每日投與該醫藥調配物至少十次。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續一天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少兩天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少三天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少四天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少五天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少七天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少十天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少十四天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少二十一天。在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，投與該醫藥調配物持續至少三十天。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在任何上述醫藥調配物實施例之另一實施例中，在交替鼻孔中投與該醫藥調配物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著在預定量之時間之後在另一個鼻孔中投與該醫藥調配物。在另一實施例中，在兩個鼻孔中投與該醫藥調配物。舉例而言，在一個鼻孔中，接著同時或在第一鼻孔之後立即在另一鼻孔中投與該醫藥調配物。在另一實施例中，在一個鼻孔中投與該醫藥調配物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，投與本文中所描述之醫藥調配物以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，該醫藥調配物以足以治癒或至少部分阻滯疾病或病狀之至少一種症狀的量投與已罹患疾病或病狀之患者。對此用途有效之量將視疾病或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。視情況藉由包括但不限於劑量遞增臨床試驗之方法來確定治療有效量。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在預防應用中，將本文中所描述之醫藥調配物投與對特定疾病、病症或病狀敏感或者處於風險下之患者。此種量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦視患者之健康狀態、體重及其類似因素而定。當用於患者時，此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。
在某些實施例中，其中患者之病狀並未改善，在醫生裁量後長期投與該醫藥調配物，亦即，持續較長時間段，包括貫穿患者之生命持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。
在某些實施例中，其中患者之狀態並未改善，所投與之醫藥調配物劑量可暫時減少或暫時中斷某一長度之時間(亦即，「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。僅舉例而言，藥物假期期間之劑量減少可為10%至100%，僅舉例而言，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
在某些實施例中，所投與之醫藥調配物劑量可暫時減少或暫時中斷某一長度之時間(亦即，「藥物變更」)。在特定實施例中，藥物變更之長度介於2天與1年之間，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。僅舉例而言，藥物變更期間之劑量減少可為10%至100%，僅舉例而言，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。在適合長度之時間之後，視情況恢復正常給藥時程。
在一些實施例中，一旦患者之病狀已出現改善，便在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，隨症狀變化將投與劑量或頻率或兩者減至經改善之疾病、病症或病狀得以保持的水準。然而，在某些實施例中，患者在症狀之任何復發後均需要長期間歇性治療。
對應於此種量之指定藥劑之量視諸多因素而變化，諸如特定醫藥調配物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之特性(例如體重、性別)，但仍可根據關於個例之特定情形來確定，包括例如正在投與之特定菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑(亦即，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物)、正在治療之病狀及正在治療之個體。
如本文中所使用，醫藥調配物係指如本文中所描述之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與其他化學組分(亦即亦即，醫藥學上可接受之非活性成分)之混合物，該等其他化學組分為諸如載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、增濕劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。在一些實施例中，將本文中所描述之醫藥調配物與其他活性成分混合，如在組合療法中。在一些實施例中，該醫藥調配物包括其他有治療價值之物質。在其他實施例中，該藥物調配物包括其他醫用或藥用試劑、載劑、佐劑、防腐劑、穩定劑、潤濕或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與緩衝液之混合物。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽緩衝液之混合物。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽緩衝液之混合物，其中該磷酸鹽緩衝液之pH值為約7.0。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之混合物。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之混合物，其中該磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之pH值為約6.0。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之混合物。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物係指式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之混合物，其中該磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液之pH值為約5.0。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
該醫藥調配物有助於向生物體投與該化合物。在實施本文中所描述之方法時，治療有效量之本文中所描述之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物於醫藥調配物中投與患有欲治療之疾病、病症或病狀的哺乳動物。在一些實施例中，該哺乳動物為人類。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所使用之化合物的效力及其他因素而廣泛變化。式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物可單獨或與作為混合物組分之一或多種治療劑組合使用。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所描述之醫藥調配物投與個體鼻腔中。本文中所描述之醫藥調配物包括但不限於液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
以習知方式製造包括如本文中所描述之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之醫藥調配物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
該醫藥調配物將包括呈游離酸或游離鹼形式或者呈醫藥學上可接受之鹽形式的如本文中所描述之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物作為活性成分。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈游離鹼形式。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈游離鹼形式。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為鹽酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為檸檬酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為單檸檬酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為黏酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為半黏酸鹽。在一些實施例中，該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物為半黏酸鹽單水合物。另外，本文中所描述之方法及醫藥調配物包括使用此等式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之具有相同類型活性之
N-氧化物(適當時)、結晶形式、非晶相以及活性代謝物。在一些實施例中，本文中所描述之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物可呈非溶劑合物形式或呈與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑合物形式存在。本文中所提供之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之溶劑合物形式亦被視為揭示於本文中。在一些實施例中，該等化合物可作為互變異構體存在。所有互變異構體均包括在本文中所提供之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物之範疇內。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物作為對映異構體、非對映異構體或其他立體異構體形式存在。本文中所揭示之式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物包括所有對映異構體、非對映異構體及差向異構體形式以及其混合物。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文中所提供之醫藥調配物包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合之防腐劑包括含汞物質，諸如硼酸苯汞及硫柳汞；穩定二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苄烷銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡啶。
在一些實施例中，本文中所描述之醫藥調配物受益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用穩定劑。此種穩定劑之實例包括但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v甘油；(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸；(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油；(d)約1 mM至約10 mM EDTA；(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸；(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80；(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20；(h)精胺酸；(i)肝素；(j)聚葡萄糖硫酸酯；(k)環糊精；(l)戊聚糖聚硫酸酯及其他類肝素；(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
本文中所描述之醫藥調配物，包括式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，調配成任何適合之劑型，包括但不限於液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏。本文中所描述之醫藥調配物，包括式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物，調配成任何適合之劑型，藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器投與鼻腔中。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
組合療法
在某些情況下，適於投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與另一治療劑之組合。在一些實施例中，該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文中所描述之組合物及方法亦適用於與由於對正在治療之病狀具有特定效用而選擇之其他治療劑聯合使用。一般而言，本文中所描述之組合物與其他藥劑(在採用組合療法之實施例中)不必於同一醫藥調配物或組合物中投與，且由於不同的物理及化學特徵而藉由不同的途徑投與。在一個實施例中，根據既定方案進行初始投與，接著基於所觀測之效果，進一步調節劑量、投與模式及投與時間。
在各種實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與由於對正在治療之病狀具有特定效用而選擇之其他治療劑並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或相繼投與。在某些實施例中，基於對正在治療之疾病及患者之狀況的評估來確定各治療劑在治療方案期間之投與順序及投與之重複次數。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與用於治療乾眼病之另一治療劑並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或相繼投與。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與Restasis®點眼劑並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或相繼投與。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與人工淚液並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或相繼投與。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與眼用類固醇並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或相繼投與。
對於本文中所描述之組合療法，共投與化合物之劑量視所採用之共用藥物類型、所採用之特定藥物、正在治療之疾病或病狀等而變化。
此種組合之個別化合物於單獨或組合之醫藥調配物中相繼或同時投與。在一個實施例中，該等個別化合物將於組合之醫藥調配物中同時投與。熟習此項技術者應瞭解已知治療劑之適當劑量。
本文中所提及之組合適宜呈醫藥組合物形式提供，以便與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起使用。
如本文中所使用，投與藥劑組合包括所描述之藥劑於單一組合物中或於組合療法中投與，其中一或多種藥劑與至少一種其他藥劑分開投與。
在一些實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與使用醫學裝置之組合。在一些實施例中，投與式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物與使用淚管栓塞之組合。
例示性實施例
實施例I-1. 一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-2. 一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-3. 一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(I)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-4. 如實施例I-1至I-3中任一項之方法，其中X為N。
實施例I-5. 如實施例I-1至I-4中任一項之方法，其中R
2為氫。
實施例I-6. 如實施例I-1至I-5中任一項之方法，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。
實施例I-7. 如實施例I-1至I-5中任一項之方法，其中R
1為氫。
實施例I-8. 如實施例I-1至I-7中任一項之方法，其中q為1。
實施例I-9. 如實施例I-1至I-7中任一項之方法，其中p為2。
實施例I-10. 如實施例I-1至I-9中任一項之方法，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。
實施例I-11. 如實施例I-1至I-10中任一項之方法，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。
實施例I-12. 如實施例I-1至I-10中任一項之方法，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
實施例I-13. 一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-14. 一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-15. 一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(II)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(II)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-16. 如實施例I-13至I-15中任一項之方法，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。
實施例I-17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之方法，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。
實施例I-18. 如實施例I-13至I-17中任一項之方法，其中R
2為一鍵。
實施例I-19. 如實施例I-13至I-17中任一項之方法，其中R
2為-CH
2-。
實施例I-20. 如實施例I-13至I-17中任一項之方法，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
實施例I-21. 一種增加淚液產生之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-22. 一種治療乾眼之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb) ；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-23. 一種改善眼部不適之方法，其包括將治療有效量之式(IIIa)或式(IIIb)化合物局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-24. 如實施例I-21至I-23中任一項之方法，其中p為1且q為0。
實施例I-25. 如實施例I-21至I-23中任一項之方法，其中p為0且q為1。
實施例I-26. 如實施例I-21至I-25中任一項之方法，其中R
2為-CH
2-。
實施例I-27. 如實施例I-21至I-25中任一項之方法，其中R
2為-CH
2CH
2-。
實施例I-28. 如實施例I-21至I-27中任一項之方法，其中Z為氫。
實施例I-29. 如實施例I-21至I-27中任一項之方法，其中Z為C
1-6烷基。
實施例I-30. 如實施例I-21至I-29中任一項之方法，其中X為C(O)。
實施例I-31. 如實施例I-1至I-30中任一項之方法，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物不會以藥理學相關之濃度越過血腦屏障。
實施例I-32. 如實施例I-1至I-31中任一項之方法，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。
實施例I-33. 如實施例I-1至I-32中任一項之方法，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物係以不具全身性生物可利用性之量投與。
實施例I-34. 如實施例I-1至I-33中任一項之方法，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。
實施例I-35. 如實施例I-1至I-34中任一項之方法，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。
實施例I-36. 如實施例I-1至I-35中任一項之方法，其進一步包括局部投與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復之一或多種物質。
實施例I-37. 如實施例I-36之方法，其中該一或多種物質選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
實施例I-38. 如實施例I-37之方法，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
實施例I-39. 如實施例I-1至I-38中任一項之方法，其中在無任何形式之菸鹼的情況下投與該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-40. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將少於5毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-41. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將介於500微克與5毫克之間的該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-42. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將介於1毫克與2毫克之間的該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-43. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將約1毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-44. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將約1.5毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-45. 如實施例I-1至I-39中任一項之方法，其中將約2毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-46. 如實施例I-1至I-45中任一項之方法，其中每日投與該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物至少一次。
實施例I-47. 如實施例I-1至I-45中任一項之方法，其中每日投與該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物至少兩次。
實施例I-48. 如實施例I-1至I-45中任一項之方法，其中每週投與該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物至少一次。
實施例I-49. 如實施例I-1至I-48中任一項之方法，其中將該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。
實施例I-50. 如實施例I-1至I-49中任一項之方法，其中藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器將該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物投與鼻腔中。
實施例I-51. 如實施例I-1至I-50中任一項之方法，其中使三叉神經活化。
實施例I-52. 如實施例I-51之方法，其中使篩前神經活化。
實施例I-53. 如實施例I-1至I-52中任一項之方法，其中使鼻淚反射活化。
實施例I-54. 一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏的式(I)化合物，其中該式(I)化合物具有以下結構：
式(I)；
其中：
波形線表示關於雙鍵之E或Z幾何結構；
X為N或CR
3；
R
1為氫、C
1-6烷基、鹵素、-OR
4、-SR
4或-NR
5R
6；
R
2為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基；
R
3為氫、C
1-6烷基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)、環烷基、-OR
7、-SR
7、-NR
8R
9、-SOR
7或-SO
2R
7，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-NO
2、-NH
2、-OH、-OR
7、-CO
2H、-C(O)OR
7、-O-C(O)R
7、-NR
8R
9、-NHC(O)R
7、-C(O)NR
8R
9、-SR
7、-S(O)R
7、-SO
2R
7、-NHSO
2R
7、-SO
2NR
8R
9、-C(S)NR
8R
9、-NHC(S)R
7及-O-SO
2R
7；
R
4、R
5及R
6獨立地為氫或C
1-6烷基；且
R
7、R
8及R
9為氫、C
1-6烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、雜環烷基、-C
1-6烷基(雜環烷基)或環烷基，其中該C
1-6烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、R
10、-NR
10R
11、-CF
3、-CN、-NO
2、-C
2R
10、-N
3、-SO
2CH
3、-OR
10、-SR
10、-C(O)NR
10R
11、-NR
10C(=O)R
10、-C(=O)R
10、-C(=O)OR
10、-(CH
2)OR
10、-(CH
2)
2OR
10、-OC(=O)R
10、-OC(=O)NR
10R
11及-NR
10C(=O)OR
10；
R
10及R
11獨立地為氫、C
1-6烷基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶基、苯基或苯甲基；或
R
8及R
9或R
10及R
11與其所附接之氮一起視情況形成雜環烷基環；
p為1、2、3或4；且
q為1、2或3；
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-55. 如實施例I-54之醫藥調配物，其中X為N。
實施例I-56. 如實施例I-54或實施例I-55之醫藥調配物，其中R
2為氫。
實施例I-57. 如實施例I-54至實施例I-56中任一項之醫藥調配物，其中R
1為氫、C
1-6烷基、-OR
4或-NR
5R
6。
實施例I-58. 如實施例I-54至實施例I-56中任一項之醫藥調配物，其中R
1為氫。
實施例I-59. 如實施例I-54至實施例I-58中任一項之醫藥調配物，其中q為1。
實施例I-60. 如實施例I-54至實施例I-59中任一項之醫藥調配物，其中p為2。
實施例I-61. 如實施例I-54至實施例I-60中任一項之醫藥調配物，其中波形線表示關於雙鍵之E幾何結構。
實施例I-62. 如實施例I-54至實施例I-61中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶。
實施例I-63. 如實施例I-54至實施例I-61中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)化合物為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
實施例I-64. 一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏的式(II)化合物，其中該式(II)化合物具有以下結構：
式(II)；
其中：
R
1為C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基或雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為一鍵或-CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-65. 如實施例I-64之醫藥調配物，其中R
1為視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代的雜芳基：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5。
實施例I-66. 如實施例I-64或實施例I-65之醫藥調配物，其中R
1為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或4-吡啶基。
實施例I-67. 如實施例I-64至實施例I-66中任一項之醫藥調配物，其中R
2為一鍵。
實施例I-68. 如實施例I-64至實施例I-66中任一項之醫藥調配物，其中R
2為-CH
2-。
實施例I-69. 如實施例I-64至實施例I-66中任一項之醫藥調配物，其中該式(II)化合物為N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷。
實施例I-70. 一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含經調配(a)以用於經鼻投與及(b)以預防外周菸鹼乙醯膽鹼受體減敏的式(IIIa)或式(IIIb)化合物，其中該式(IIIa)或式(IIIb)化合物具有以下結構：
式(IIIa) 式(IIIb)；
其中：
X為C(O)、C(S)或S(O)
n；
Z為氫、C
1-6烷基或C
1-6鹵烷基；
n為1或2；
p為0或1；
q為0或1；
當p為1時，則q為0；
當q為1時，則p為0；
R
1為-OR
3、-NR
4R
5、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基，其中C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、芳基或雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之非氫取代基取代：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜環烷基、C
3-8環烷基、雜芳基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)、雜芳基、-C
1-6烷基-(雜芳基)、-雜芳基-(C
1-6烷基)、鹵素、-CN、-NO
2、-OR
3、-NR
4R
5、-CF
3、-C
2R
3、-SR
3、-N
3、-C(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)R
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-OC(O)R
3、-OC(O)NR
4R
5、-NR
4C(O)OR
3、-SO
2R
3、-NR
4SO
2R
5及-SO
2NR
4R
5；
R
2為-CH
2-或-CH
2CH
2-；
R
3為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；且
R
4及R
5獨立地為氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基、C
3-8雜環烷基、芳基、-C
1-6烷基-(芳基)、-芳基-(C
1-6烷基)或雜芳基；或R
4及R
5與其所附接之氮一起形成雜環烷基環；
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-71. 如實施例I-70之醫藥調配物，其中p為1且q為0。
實施例I-72. 如實施例I-70之醫藥調配物，其中p為0且q為1。
實施例I-73. 如實施例I-70至實施例I-72中任一項之醫藥調配物，其中R
2為-CH
2-。
實施例I-74. 如實施例I-70至實施例I-72中任一項之醫藥調配物，其中R
2為-CH
2CH
2-。
實施例I-75. 如實施例I-70至實施例I-74中任一項之醫藥調配物，其中Z為氫。
實施例I-76. 如實施例I-70至實施例I-74中任一項之醫藥調配物，其中Z為C
1-6烷基。
實施例I-77. 如實施例I-70至實施例I-76中任一項之醫藥調配物，其中X為C(O)。
實施例I-78. 如實施例I-54至實施例I-77中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物係以不會引起不合需要之精神副作用的劑量之量進行調配。
實施例I-79. 如實施例I-54至實施例I-78中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物係以不具全身性生物可利用性的劑量之量進行調配。
實施例I-80. 如實施例I-54至實施例I-79中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物係以不會引起不合需要之全身性副作用的劑量之量進行調配。
實施例I-81. 如實施例I-54至實施例I-80中任一項之醫藥調配物，其進一步包含選自蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑的一或多種物質。
實施例I-82. 如實施例I-81之醫藥調配物，其中該鈣調磷酸酶抑制劑選自環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
實施例I-83. 如實施例I-54至實施例I-82中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。
實施例I-84. 如實施例I-54至實施例I-83中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物選擇性地結合選自α3β4、α4β2及α7之外周菸鹼乙醯膽鹼受體亞型中的至少一者。
實施例I-85. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物包含約5 mg/mL之該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑。
實施例I-86. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其中該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物包含約10 mg/mL之該菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑。
實施例I-87. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量少於5毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-88. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量介於500微克與5毫克之間的該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-89. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量介於1毫克與2毫克之間的該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-90. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約1毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-91. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約1.5毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-92. 如實施例I-54至實施例I-84中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約2毫克之該式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物。
實施例I-93. 如實施例I-54至實施例I-92中任一項之醫藥調配物，其中每日投與該調配物至少一次。
實施例I-94. 如實施例I-54至實施例I-92中任一項之醫藥調配物，其中每日投與該調配物至少兩次。
實施例I-95. 如實施例I-54至實施例I-92中任一項之醫藥調配物，其中每週投與該調配物至少一次。
實施例I-96. 如實施例I-50至實施例I-92中任一項之醫藥調配物，其中該調配物係呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏形式投與鼻腔中。
實施例I-97. 如實施例I-54至實施例I-96中任一項之醫藥調配物，其中該調配物係藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器局部投與鼻腔中。
實施例II-1. 一種增加淚液產生之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-2. 一種治療乾眼之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-3. 一種改善眼部不適之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-4. 如實施例II-1至II-3中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係呈游離鹼形式投與。
實施例II-5. 如實施例II-1至II-3中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係呈(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶之醫藥學上可接受之鹽的形式投與。
實施例II-6. 如實施例II-5之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。
實施例II-7. 如實施例II-6之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。
實施例II-8. 如實施例II-6之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。
實施例II-9. 如實施例II-8之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
實施例II-10. 如實施例II-1至II-3中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
實施例II-11. 如實施例II-1至II-10中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係以不具全身性生物可利用性之量投與。
實施例II-12. 如實施例II-1至II-10中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之全身性副作用之量投與。
實施例II-13. 如實施例II-1至II-12中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地結合外周菸鹼乙醯膽鹼受體且以不會引起不合需要之精神副作用之量投與。
實施例II-14. 如實施例II-1至II-13中任一項之方法，其進一步包括局部投與一或多種預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進外周菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復的物質。
實施例II-15. 如實施例II-14之方法，其中該一或多種物質係選自由以下各項組成之群：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。.
實施例II-16. 如實施例II-15之方法，其中該鈣調磷酸酶抑制劑係選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
實施例II-17 . 如實施例II-1至II-16中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係在無任何形式之菸鹼的情況下投與。
實施例II-18. 如實施例II-1至II-17中任一項之方法，其中投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-19. 如實施例II-18之方法，其中投與少於5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-20. 如實施例II-18之方法，其中投與介於1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-21. 如實施例II-18之方法，其中投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-22. 如實施例II-18之方法，其中投與介於1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-23. 如實施例II-18之方法，其中投與約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-24. 如實施例II-18之方法，其中投與約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-25. 如實施例II-18之方法，其中投與約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-26. 如實施例II-1至II-25中任一項之方法，其中響應於症狀視需要投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-27. 如實施例II-1至II-26中任一項之方法，其中每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。
實施例II-28. 如實施例II-1至II-26中任一項之方法，其中每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少兩次。
實施例II-29. 如實施例II-1至II-26中任一項之方法，其中每週投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。
實施例II-30. 如實施例II-1至II-29中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏之形式投與鼻腔中。
實施例II-31. 如實施例II-1至II-30中任一項之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器投與鼻腔中。
實施例II-32. 如實施例II-1至II-31中任一項之方法，其中使三叉神經活化。
實施例II-33. 如實施例II-32之方法，其中使篩前神經活化。
實施例II-34. 如實施例II-1至II-33中任一項之方法，其中使鼻淚反射活化。
實施例II-35. 如實施例II-1至II-34中任一項之方法，其中該(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係於包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的經鼻投與醫藥調配物中投與。
實施例II-36. 如實施例II-35之方法，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-37. 如實施例II-36之方法，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-38. 一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽且經調配以用於經鼻投與。
實施例II-39. 如實施例II-38之醫藥調配物，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係調配為游離鹼。
實施例II-40. 如實施例II-38之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。
實施例II-41. 如實施例II-40之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。
實施例II-42. 如實施例II-40之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。
實施例II-43. 如實施例II-42之醫藥調配物，其中該檸檬酸鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
實施例II-44. 如實施例II-38至II-43中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以用於投與介於每劑量500微克與10毫克之間的劑量。
實施例II-45. 如實施例II-38至II-44中任一項之醫藥調配物，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係以不具全身性生物可利用性的劑量之量進行調配。
實施例II-46. 如實施例II-38至II-44中任一項之醫藥調配物，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係以不會引起不合需要之全身性副作用的劑量之量進行調配。
實施例II-47. 如實施例II-38至II-46中任一項之醫藥調配物，其進一步包含一或多種選自由以下各項組成之群的物質：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
實施例II-48. 如實施例II-47之醫藥調配物，其中該鈣調磷酸酶抑制劑係選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
實施例II-49. 如實施例II-38至II-48中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。
實施例II-50. 如申請專利範圍第38項至第49項中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-51. 如實施例II-50之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-52. 如實施例II-51之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-53. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-54. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，包含每劑量少於5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-55. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量介於1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-56. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量介於1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-57. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-58. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-59. 如實施例II-38至II-52中任一項之醫藥調配物，其包含每劑量約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-60. 如實施例II-38至II-59中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以響應於症狀視需要投與。
實施例II-61. 如實施例II-38至II-59中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每日投與至少一次。
實施例II-62. 如實施例II-38至II-59中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每日投與兩次。
實施例II-63. 如實施例II-38至II-59中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每週投與至少一次。
實施例II-64. 如實施例II-38至II-63中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係調配為液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏。
實施例II-65. 如實施例II-38至II-64中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係經調配以便經由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器局部遞送至鼻腔中。
實施例II-66. 一種治療眼部病狀之方法，其包括將治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該眼部病狀為急性病狀。
實施例II-67. 一種治療眼部病狀之方法，其包括將治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽局部投與有需要之個體的鼻腔中，其中該眼部病狀係由眼科手術程序或眼科治療引起。
實施例III-1. 一種化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乾眼或眼部不適，該化合物係投與有需要之個體的鼻腔中。
實施例III-2. 一種化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乾眼或眼部不適，該化合物係投與有需要之個體的鼻腔中，且其中該眼部病狀係由眼科手術程序或眼科治療引起。
實施例III-3. 如實施例III-1或III-2之供使用之化合物，且其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
實施例III-4. 如任何前述實施例之供使用之化合物，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係呈游離鹼形式投與。
實施例III-5. 如任何前述實施例之供使用之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。
實施例III-6. 如實施例III-5之供使用之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
實施例III-7. 如實施例III-1至III-6中任一項之供使用之化合物，且其與預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進外周菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復的一或多種物質一起投與。
實施例III-8. 如實施例III-7之供使用之化合物，其中該一或多種物質係選自由以下各項組成之群：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
實施例III-9. 如實施例III-8之供使用之化合物，其中該鈣調磷酸酶抑制劑係選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
實施例III-10 如實施例III-1至III-9中任一項之供使用之化合物，其係在無任何形式之菸鹼的情況下投與。
實施例III-11. 如實施例III-1至III-10中任一項之供使用之化合物，其係以介於500微克與5毫克之間的量投與。
實施例III-12. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以少於5毫克之量投與。
實施例III-13. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以介於1毫克與3毫克之間的量投與。
實施例III-14. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以介於500微克與5毫克之間的量投與。
實施例III-15. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以介於1毫克與2毫克之間的量投與。
實施例III-16. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以約1毫克之量投與。
實施例III-17. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以約1.5毫克之量投與。
實施例III-18. 如實施例III-1至III-11中任一項之供使用之化合物，其係以約2毫克之量投與。
實施例III-19. 如實施例III-1至III-18中任一項之供使用之化合物，其係每日投與至少一次。
實施例III-20. 如實施例III-1至III-18中任一項之供使用之化合物，其係每日投與至少兩次。
實施例III-21. 如實施例III-1至III-18中任一項之供使用之化合物，其係每週投與至少一次。
實施例III-22. 如實施例III-1至III-21中任一項之供使用之化合物，其係呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏之形式投與鼻腔中。
實施例III-23. 如實施例III-1至III-21中任一項之供使用之化合物，其係藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器投與鼻腔中。
實施例III-24. 如實施例III-1至III-23中任一項之供使用之化合物，其係於包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的經鼻投與醫藥調配物中投與。
實施例III-25. 如實施例III-24之供使用之化合物，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例III-26. 如實施例III-24之供使用之化合物，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例III-27. 一種用於治療乾眼或眼部不適之醫藥調配物，該調配物包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例III-28. 一種根據實施例III-27使用之醫藥調配物，其中該調配物包含如實施例III-1至III-25中任一項中所定義之化合物。
實例
以下特定實例應被視為僅具說明性，且無論如何均不以任何方式限制本發明之其餘部分。
實例
1
：用以評估經鼻投與
(R)-5-((E)-2-
吡咯啶
-3-
基乙烯基
)
嘧啶
(
化合物
1)
對治療乾眼病
(DED)
之安全性及效力的臨床試驗
目的：此研究評估化合物1 0.1%鼻用噴霧(OC-01)用於治療成年患者之中度至嚴重DED的用途。此研究將研究使用OC-01誘導水性淚液產生及減輕DED症狀之安全性及效力。
患者：將徵募患有中度至嚴重乾眼且滿足以下包括及排除準則之總計30名參與者。
準則：
納入：
• 年齡≥18歲之男性及女性
• 願意簽署知情同意且被認為能夠順應研究方案之要求
• 在第1次篩選訪問時，至少一隻眼睛之修門氏淚液測試(在局部麻醉之情況下)≤10 mm/5 min；
• 在第1次篩選訪問時，至少一隻眼睛之修門氏測試(在局部麻醉及用棉拭子進行鼻刺激之情況下)比未受刺激之值高出至少7 mm；
• 基線眼表面疾病指數評分為至少23，在第一次篩選訪問時有不超過3個反應「不適用」
• 正常眼瞼/眼睫解剖學、眨眼功能及閉合
排除：
• 慢性或復發性鼻出血
• 在過去1年內使用菸草或菸鹼產品(香菸、雪茄、電子香菸)
• 可能導致流血增加之凝固障礙，諸如血友病及血小板減少症
• 淚腺、鼻或竇腫瘤形成或重大創傷；先前淚腺、鼻或竇手術或摘除術導致該腺或鼻通道去神經化，如在棉拭子鼻刺激之情況下缺乏反應所證明。
• 嚴重鼻氣道堵塞(例如嚴重鼻中隔彎曲或下鼻甲肥大)
• 距第一次篩選訪問3個月內在任一隻眼睛中進行眼部手術(諸如屈光手術或白內障手術)；
• 不穩定或研究者判斷與參與該研究或與該研究所需之頻繁評定不相容的全身性病狀或疾病(例如，當前全身性感染、不受控制之自體免疫疾病、不受控制之免疫缺乏病、心肌梗塞史、不受控制之高血壓等)
• 任一隻眼睛中可能會干擾研究結果解讀或患者安全之任何眼部病症或病狀之歷史或存在，諸如顯著角膜或結膜瘢痕、翼狀胬肉或結節性瞼裂斑；當前眼部感染或與乾眼不相關之炎症；臨床上顯著之前(上皮)基底膜角膜營養不良或其他臨床上顯著之角膜營養不良或退化；臨床上顯著之瞼緣炎；眼部疱疹感染等。
• 已知對研究藥物中會接觸鼻黏膜之任何程序性藥劑或材料過敏。
• 在初步篩選時需要治療(亦即，抗組織胺、去充血劑、經口或氣霧劑類固醇)之活性或不受控制型嚴重全身性過敏、慢性季節性過敏、鼻炎或竇炎
• 當前正在進行已知會引起眼部乾燥之任何藥物療法(例如環孢黴素、抗組胺劑、三環抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗毒蕈鹼劑、β阻斷劑、利尿劑、吩噻嗪、類固醇等)，在第一次篩選訪問前未按穩定給藥方案使用30天
• 可溶性淚管栓塞(具有聚矽氧栓塞或淚管永久堵塞之參與者為合格的)
• 主動接觸式透鏡使用，除非第一次篩選訪問前至少7天及研究持續時間內中止
• 在過去3個月期間參與任何利用新活性物質或新裝置之臨床試驗
• 在研究開始時懷孕、計劃懷孕或哺乳之婦女。將對育齡婦女投與尿液妊娠測試。
• 已知對化合物1過敏或有不良反應。
• 此研究過程中在研究者看來想要求患者尋求緊急醫學治療的任何不穩定或不受控制之心臟、肺、腎、腫瘤學、神經病學、代謝或其他全身性病狀。此包括但不限於心臟心律不整、高血壓、凝血病、腎衰竭及糖尿病。
納入/排除例外：
研究者在其認為符合患者之最大利益時有權排除任何患者參與研究。
納入/排除準則之次要例外情況應提交至主辦者且有望批准在需要時通知醫學監測結果。
影響患者安全/權利或資料有效性之主要例外情況應由研究者迅速報告給IRB/EC。
主要結果：此研究之設計將使得能夠關於OC-01及淚液產生進行以下量測：
• 與單次劑量OC-01相關之淚液產生變化
次要結果：此研究之設計將使得能夠關於OC-01及淚液產生進行以下量測：
• 與單次劑量媒劑相關之淚液產生變化
• 與單次劑量OC-01相關之症狀變化
• 與單次劑量OC-01相關之症狀減輕持續時間
• 與單次劑量媒劑相關之症狀變化
• 與單次劑量媒劑相關之症狀減輕持續時間
總之，此等比較將提供關於OC-01用於在乾眼病患者中增加淚液產生之安全性及效力的有價值資訊。
此研究之主要安全性終點為發病率及不良事件(AE)相關性。將提供不良事件之描述性統計資料，同樣將提供任何嚴重、意外或藥物相關AE之敘說。在研究期間，出於患者安全安全考慮，將由合格專業人員監測鼻通道之完整性。
研究設計：此研究為用於評估化合物1 0.1%鼻用噴霧在中度至嚴重乾眼參與者中之安全性及效力的前瞻性單臂交叉研究。將徵募多達30名參與者並追蹤七天持續時間。0.1%鼻用噴霧係指在自其中汲出劑量之容器中的濃度。
在第一次篩選訪問時，所有合格參與者均願意在研究持續時間內停止使用其當前人工淚液或潤滑點眼液，且將提供單位劑量無防腐劑人工淚液以在其乾眼症狀無法忍受時使用。將在每一次研究訪問時收集空單位劑量小瓶並計數。將告知患者在經鼻藥物投與30分鐘內或在研究訪問2小時內不使用人工淚液。
在第二次篩選訪問/研究第0天時，將測試所有合格參與者對兩種經鼻調配物之反應：OC-01及媒劑對照。將在遞送各鼻內劑量之前及之後立即使用瓊斯·修門氏測試評定兩隻眼睛之淚液產生。將隨機指定各患者接受OC-01及媒劑調配物之順序，且患者及檢查人員將對經鼻調配物之特性不知情。淚液產生評定後至少90分鐘，將評定響應於遞送兩種經鼻調配物中之每一種的症狀變化。症狀評定將使用充分確立之環境挑戰模型，亦即，由Biocentric Developments, LLC製造之ClimaTears護目鏡系統來進行。
在第0天進行測試之後，所有患者將收到一瓶OC-01以帶回家且在第1天及第6天每日自我投與一次。在第7天，患者將返回門診，在此將再次評定其在投與每一種經鼻調配物之情況下的淚液產生及症狀。
淚液評定
將按所示順序進行以下眼表面及淚膜評定：
眼表面染色——使用螢光素進行角膜染色
將評定使用螢光素及麗絲胺綠之眼表面染色且使用國家眼睛學會分級系統記錄在病例報告表上每隻眼睛之5個角膜區及6個結膜區之示意性圖示中。病例報告表(CRF)上包括圖示性及描述性分級量表(等級0至3)。
1. 將使用1.0 mg螢光素鈉試片來評定角膜染色。
2. 在用一滴緩衝生理鹽水潤濕該試片之末端後，利用急速輕彈將過量生理鹽水振盪至廢物箱中。
3. 接著將下眼瞼拉下並且將頂端之平端輕輕施加至下臉板結膜，意圖滴注極小體積之染料且不誘導反射性流淚。
4. 將告知患者自然地眨眼數次，而不強制閉合眼瞼來分佈螢光素。
5. 在允許螢光素保留在眼睛上至少一分鐘之後，將使用使螢光觀察最大化之黃色(Wratten #12)屏障濾光片連同鈷(藍色)濾光片對5個角膜區域進行分等級。稍微掀起上眼瞼以便對整個角膜表面進行分等級。為了增強對比，使黃色屏障濾光片位於反射光路徑中(而非在入射光路徑中)。
淚膜破裂時間(TFBUT)
將使用狹縫燈活組織檢視法根據以下步驟來評定TFBUT：
1. 將狹縫燈設定至約10倍放大倍數。
2. 在充分螢光素就位(較佳使用DET試片)之情況下，將要求個體筆直向前凝視而不眨眼，直至告知不必如此。該測試應在室內在患者面上無直接空氣之情況下進行。
3. 將使用馬錶來記錄最後一次完成眨眼與第一次出現指示淚膜破裂之生長微膠束之間的時間。
注意：若患者在淚膜破裂發展之前過早眨眼，則檢查人員將繼續試圖獲得讀數。
4. 一旦觀察到TFBUT，便告知患者自由地眨眼。接著將在同一隻眼睛上第二次重複此測試。
5. 若第一讀數與第二讀數之間的差異相差超過兩秒，則應進行第三次量測並記錄。
6. 接著將在另一隻眼睛中進行此程序。
7. 推薦在室內在約18℃之溫度與約50%之濕度下進行TFBUT。
眼表面染色——使用麗絲胺綠之結膜染色
將利用麗絲胺綠結膜染色來完成眼表面染色評定。
1. 將麗絲胺綠眼科試片用緩衝生理鹽水潤濕並施用至下瞼板結膜。應小心地滴注充足染料。
2. 允許麗絲胺綠保留在眼睛上一分鐘之後，將對六個鼻及顳結膜區進行分等級。
3. 為了對顳區進行分等級，應告知個體看向鼻；為了對鼻區進行分等級，應告知個體看向顳。
4. 接著將在另一隻眼睛中完成此程序。
修門氏測試
在第1次篩選訪問時，將進行一次基礎瓊斯·修門氏測試，繼而進行利用棉拭子鼻刺激之修門氏測試。利用局部麻醉劑之瓊斯·修門氏測試將用於評定淚液產生，使用以下步驟：
1. 諸如0.5%丙對卡因鹽酸鹽或等效物(Akorn，Lake Forest，IL)之局部麻醉點眼劑應滴注在患者之雙眼中。
2. 將告知患者保持眼睛輕輕閉合一分鐘。
3. 在睜開眼睛且允許眼睛再重新閉上約一分鐘之後，用棉頭塗藥器輕輕地移除下穹窿中之過量水分。
4. 將修門氏試片(35 mm×5 mm尺寸濾紙試片)放在每一隻眼睛中下眼瞼中間三分之一與側向三分之一的連接處。
5. 在環境光下，將告知患者在測試過程中正常地向前看及眨眼。該測試應在室內在患者面上無直接空氣之情況下進行。
6. 五分鐘之後，將自雙眼移出試片並且將記錄潤濕之量。應將試片用膠帶貼至CRF。注意：若5分鐘終點之前修門氏評分達到最大值，則可移出試片且記錄其達到最大值所耗費之時間。然而，不應自對側眼睛移出試片，直至其亦在5分鐘終點前達到最大評分。
7. 在進行多次修門氏測試時，應視需要添加新麻醉點眼劑。
使用棉拭子鼻刺激之修門氏測試
1. 在第1次篩選訪問時，將使用棉拭子鼻刺激來進行修門氏測試。在新試片就位之情況下，檢查人員將在參與者之兩個鼻孔中同時插入棉拭子且輕輕地探測兩個中鼻甲約30秒。此後，檢查人員可僅保持拭子就位，施加輕微壓力，且視需要間歇性地重複探測。
2. 替代地，可告知參與者手持棉拭子且同時輕輕地探測兩個鼻甲，在再次探測之前間歇性地休息。檢查人員將連續指導參與者如何適當地進行此測試。
3. 修門氏試片將保持就位，直至已逝去五分鐘或其已達到最大評分。
將記錄兩個修門氏評分且驗證其滿足納入準則。在進行兩次修門氏測試時，應視需要滴注新麻醉點眼劑。
利用兩種鼻用噴霧應用中之每一者的修門氏測試
在兩種鼻用噴霧應用中之每一者的情況下，利用局部麻醉劑之瓊斯·修門氏測試將用於評定淚液產生，使用以下步驟：
1. 對於每一種應用，諸如0.5%丙對卡因鹽酸鹽或等效物之局部麻醉點眼劑將滴注在參與者之雙眼中。
2. 將告知參與者保持眼睛輕輕閉合一分鐘。
3. 在睜開眼睛且再允許眼睛再重新閉上約一分鐘之後，用矛狀體輕輕地移除下穹窿中之過量水分。
4. 將修門氏試片(35 mm×5 mm尺寸濾紙試片)放在每一隻眼睛中下眼瞼中間三分之一與側向三分之一的連接處。
5. 在環境光下，將告知參與者在測試過程中正常地向前看及眨眼。該測試應在室內在參與者面上無直接空氣之情況下進行。
6. 五分鐘之後，將自雙眼移出試片並且將記錄潤濕之量。應將試片用膠帶貼至CRF。
乾眼刺激及症狀評定
將使用ClimaTears護目鏡系統(Biocentric Developments, LLC)來降低眼周濕度並且在患者中誘導乾眼症狀。此系統設計用於標準化乾眼患者臨床研究之測試條件之目的。
患者將連續配戴ClimaTears護目鏡多達90分鐘，在測試時段期間每5分鐘經由視覺類比量表(VAS)記錄其症狀。將要求個體藉由在水平線上置放垂直標記以指示不適水準來對其乾燥症狀(同時兩隻眼睛)進行分級。0對應於「無乾燥」，且5對應於「最大乾燥」。該量表之評定線長度將為100 mm。
存在許多乾眼症狀，包括乾燥、黏感、灼熱、異物感、瘙癢、視力模糊、光敏感性及疼痛。請藉由在以下線上繪出垂直線來對您當前「乾燥」症狀(而非其他)之嚴重程度進行分級。
在第0天，患者將開始配戴護目鏡並且進行監測，直至其兩個連續量測值達到45 mm以上之症狀評分，此時其將隨機接受一劑量之OC-01鼻用噴霧或對照鼻用噴霧(安慰劑(OC-01媒劑鼻用噴霧))，在兩個連續45 mm量測值之後2.5分鐘投與。將繼續監測症狀，直至患者之兩個連續量測值再次達到45 mm以上之評分，此時該患者將接受第二鼻劑量之其第一次未接受之任何測試物品。在第二鼻劑量之後，將再次監測症狀，直至患者之兩個連續量測值達到45 mm以上之評分。彼時，將移除護目鏡且測試將結束。若仍繼續，則測試將在暴露於護目鏡環境90分鐘之後終止。在此時段結束時，將要求各患者決定所製造之何種鼻用噴霧對其乾眼症狀提供更大程度之減輕作用。
在第7天，患者將開始配戴護目鏡且進行監測，直至其兩個連續量測值達到45 mm以上之症狀評分，此時其將接受一劑量之OC-01鼻用噴霧。將繼續監測症狀，直至患者之兩個連續量測值再次達到45 mm以上之評分，此時將移除護目鏡且測試將結束。若仍繼續，則測試將在暴露於護目鏡環境90分鐘之後終止。
進入時具有超過45 mm之基線症狀評分的患者將具有等於此基線評分之治療臨限值，且將因此在大於或等於此值之兩個連續症狀量測值之後接受治療。
在測試開始之前及投與任一鼻用噴霧後、記錄症狀值之前給患者閱讀說明(上文粗體)。
實例
2
：
OC-01
調配物
OC-01含有處於由137 mM氯化鈉、2.7 mM氯化鉀及10 mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4組成而無防腐劑之無菌磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)中的0.1% w/v化合物1。該調配物包裝在20 mL不透明聚乙烯鼻用噴霧瓶中，由此遞送50微升之單位劑量。以相同包裝供應媒劑對照。OC-01及媒劑兩者均用表示包裝內含物之代碼加以標記，參與者或不知情研究人員將不知道包裝內含物。
實例
3
：其他醫藥調配物
為了製備適於經鼻投與之醫藥調配物，將50 mg式(I)、式(II)、式(IIIa)或式(IIIb)化合物溶解於10 mL規定媒劑中。將1 mL此溶液稀釋於9 mL媒劑中以獲得「0.1×稀釋」調配物。第一次稀釋後，將1 mL該「0.1×稀釋」調配物稀釋於9 mL媒劑中以獲得「0.01×稀釋」調配物。將具有不同濃度之菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之三種調配物儲存在4℃下。
實例
4
：化合物
1
：具有抗異常疼痛活性之經口有效性選擇性
α4β2
神經元菸鹼受體促效劑
本文中所報導之結果彙總新穎選擇性α4β2 NNR促效劑化合物1之活體外及活體內輪廓，其顯示有望用於在人類中進行神經性疼痛控制之總體臨床前藥物輪廓。化合物1對α4β2具有高結合親和力(Ki=27 nM)，且與菸鹼相比，在α7 NNR或α3β2或α3β4 nAChR下展現實質上較弱之活性。在功能上，顯示化合物1在α4β2受體下(120%)及在DA釋放模型中(E
max=菸鹼之114%)為促效劑。此外，電生理學研究指示，化合物1在高敏感性及低敏感性含α4β2之NNR亞型下具有促效劑活性。其在經口投與後容易吸收且具有良好藥物動力學性質。化合物1在急性及重複投與後在促進抗異常疼痛方面具有活性，在神經性疼痛動物模型中顯示出有效性。特定言之，當急性投與(0.1及1 mg/kg；經口)及重複投與(0.1-10 mg/kg；經口)後，化合物1在糖尿病性神經病變模型(STZ誘導)中顯著逆轉觸覺異常疼痛。化合物1在化學療法誘導之神經病模型(太平洋紫杉醇誘導；0.01-1 mg/kg，經口)中在逆轉觸覺異常疼痛方面亦有效。與加巴噴丁(gabapentin)相比，化合物1展現更快速之作用開始(亦即，30 min)以及相當之效力及作用持續時間。該化合物在臨床前安全性研究，包括活體外及活體內心血管研究、急性及14天重複劑量研究、權威性90天研究及完全基因毒性補充研究中顯示良好安全界限。總體上，利用化合物1進行之初步研究之結果證明神經元菸鹼調節劑在控制神經性疼痛方面之潛在效力且與先前表徵之經由菸鹼或其他神經元機制起作用之止痛化合物相比具有優良綜合輪廓。
實例
5
：化合物
1
性質
化合物
1
：
α4β2
化合物1結合含人類α4β2之受體nAChR，Ki=17 nM。
化合物1在含人類α4β2之nAChR處為完全促效劑且比菸鹼更有效(與菸鹼相比，Emax=120%；EC
50=600 nM)。
存在兩種類型含α4β2之nAChR，視何種亞單元佔據五聚複合物之第五亞單元而定。存在高敏感性亞型(α4β2)
2β2及低敏感性亞型(α4β2)
2α4。Targacept使用不成熟分析法以基於培育溫度激勵一種亞型之表現超過另一種。資料庫概述指示化合物1為完全促效劑(Emax=120%)，其在高敏感性亞型及低敏感性亞型下具有類似之效力(對於HS，EC
50=3300，且對於LS，EC
50=5300)。根據資料庫概述，化合物1以類似之效力完全抑制高敏感性亞型及低敏感性亞型(對於HS，IC
50=430，且對於LS，IC
50=450)。此等資料指示化合物1在高敏感性及低敏感性α4β2 nAChR下以類似方式起作用。
化合物
1
：
α3β4
化合物1結合含人類α3β4之受體菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)，Ki=600 nM。
化合物1在含人類α3β4之nAChR處為促效劑且與菸鹼相比不太有效(在SH-SY5Y細胞中，與菸鹼相比Emax=60%且EC
50=18,000 nM；在IMR-32細胞中，與菸鹼相比Emax=79%且EC
50=22,000 nM)。
化合物
1
：
α7
化合物1結合人類α7 nAChR，Ki=15,000 nM。
實例
6
：測試一組具有不同受體結合輪廓之化合物
測試一組具有不同受體結合輪廓之二十種化合物，包括其他菸鹼乙醯膽鹼受體(nAchR)促效劑。在實驗開始時，將50微升之0.01 mg/mL化合物調配物經鼻內投與三名個體。各化合物之劑量對數性地增加，直至觀察到對流淚及/或不適反應之效果為止，直至最大化合物濃度10 mg/mL。記錄各化合物對流淚及不適反應之效果，示於下表中。化合物1顯示效力與耐受性之所要組合。
nAchR—菸鹼乙醯膽鹼受體；T2R—2型味覺受體；TrpA1—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族A成員1；TrpM7—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族M成員7；TrpM8—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族M成員8；TrpV1—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族V成員1；TrpV2—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族V成員2；TrpV3—瞬時受體電位陽離子通道蛋白子家族V成員3；H1—組織胺受體H1。
| 化合物 | 靶受體 | 引起流淚 | 不適反應 |
| 伐尼克蘭 | nAchR α7、α3β4 (部分)、α4β2 (部分)、α6β2 (部分) | 是 | 無 |
| 菸鹼 | nAchR：廣譜 | 是 | 嚴重 |
| 化合物1 | nAchR α4β2、α3β4、α3β2 (部分) | 是 | 無 |
| TC-6987 | nAchR α7 | 否 | 無 |
| 金雀花鹼 | nAchR α3β4、α7及α4β2 (部分) | 部分 | 中度 |
| ABT-418 | nAchR α4β2、α3β4、α2β2、α7 | 是 | 中度 |
| PHA-543613 | nAchR α7 | 否 | 無 |
| GTS-21 | nAchR α7、α4β2 (部分) | 是 | 嚴重 |
| 地那銨 | T2R | 否 | 無 |
| 桉樹醇 | TrpM8 | 否 | 無 |
| 香葉醇 | TrpM8 | 否 | 無 |
| 蒲勒酮 | TrpM8 | 否 | 無 |
| 薄荷醇 | TrpM8/V3 | 否 | 無 |
| 辣椒素 | TrpV1 | 是 | 嚴重 |
| 苯甲醛 | TrpV1/A1 | 否 | 無 |
| 樟腦 | TrpV1/V2/A1 | 否 | 無 |
| 丁香酚 | TrpV1/V3/A1/M8 | 否 | 無 |
| 香芹酚 | TrpV2/A1/M7 | 是 | 嚴重 |
| 乙香草醛 | TrpV3 | 否 | 無 |
| 倍他司汀 | H1 | 否 | 無 |
實例
7
：化合物
1
之藥理學概述及藥效學
下表顯示化合物1之藥理學及藥效學資料。
主要藥效學
| 研究類型 | 物種 / 品系 | 投與方法 | 值得注意之發現 |
| 受體結合 | |||
| 受體結合 —α4β2[藉由化合物1抑制[ 3H]-(S)-菸鹼結合α4β2菸鹼乙醯膽鹼受體 | 大鼠/腦膜製劑 | 活體外 溶解 | 結合 α4β2 ( 大鼠 )有效抑制[ 3H]-S-菸鹼結合大鼠腦皮質膜中之α4β2 (Ki = 27 nM)。菸鹼置換大鼠皮質膜中之[ 3H]-S-菸鹼，Ki = 2 nM。 |
| 受體結合 — α4β2 | 人類/重組受體—細胞 | 活體外 溶解 | 結合 α4β2 ( 人類 )有效抑制[ 3H]-S-菸鹼結合SH-EP1細胞中所表現之人類α4β2 (Ki = 17 nM) |
| 受體結合 —α3β2 | 人類/重組受體—細胞 | 活體外 溶解 | 結合 α3β2 ( 人類 )有效抑制[ 3H]-S-菸鹼結合HEK細胞中所表現之人類α3β2 (Ki = 27 nM) |
| 受體結合 —α7藉由化合物1抑制[ 3H]-甲基牛扁定([ 3H]MLA)結合α7菸鹼乙醯膽鹼受體 | 大鼠/腦膜製劑 | 活體外 溶解 | 結合 α7 ( 大鼠 )[ 3H]-MLA結合大鼠腦海馬體膜製劑中之α7的不良抑制劑(Ki = 5,500 nM)。 菸鹼置換大鼠皮質膜中之[ 3H]-MLA，Ki = 1000 nM。 |
| 受體結合 —α7 | 人類/重組受體—細胞 | 活體外 溶解 | 結合 α7 ( 人類 )[ 3H]-地棘蛙素結合HEK細胞中所表現之人類α7的不良抑制劑(Ki = 15000 nM) |
| 受體結合 — 肌肉受體 (α1β1δγ ) | 人類/天然人類受體—細胞 | 活體外 溶解 | 結合 α1β1δγ ( 人類 )抑制[ 3H]-地棘蛙素與TE-671膜中之受體結合，Ki = 36 μM |
| 受體結合 — 神經節受體 (α3β4) | 人類/天然人類受體—細胞 | 活體外 溶解 | 結合 α3β4 ( 人類 )抑制[ 3H]-地棘蛙素與SH-SY5Y膜中之受體結合，Ki = 620 nM |
| 受體功能 | |||
| 受體功能 —α4β2 | 人類/重組人類受體—細胞 | 活體外 溶解 | 功能 α4β2 ( 人類 )在表現人類α4β2之SH-EP1細胞中，化合物1激發Ca++通量，Emax為菸鹼之120%且EC50為5300 nM。 |
| 受體功能 — 多巴胺釋放 | 大鼠腦紋狀體膜 | 活體外 溶解 | 功能 α4β2 ( 大鼠 )化合物1誘導[ 3H]-DA自大鼠紋狀體突觸體釋放，Emax為菸鹼之114%且EC50為3932 nM。化合物1在α4β2亞型處為完全促效劑。 |
| 受體功能 — 神經節受體 ( 大鼠 ) | 人類/重組人類受體—細胞 | 活體外 溶解 | 功能 α3β4 ( 大鼠 )在PC-12細胞中之大鼠神經節受體處的活性較低(19%)。 |
| 受體功能 — 神經節受體 ( 人類 ) | 人類神經節細胞 | 活體外 溶解 | 功能 α3β4 ( 人類 )在人類神經節(SH-SY5Y細胞)中活性較低(相對於菸鹼，平均Emax = 60%且EC50為18 μM)。在人類神經節(IMR-32細胞)中活性較高(相對於菸鹼，平均Emax = 79%)但效力亦較低，EC50為22 μM。 |
| 受體功能 — 肌肉受體 (α1β1δγ ) | 人類/重組人類受體—細胞 | 活體外 溶解 | 功能肌肉受體 (α1β1δγ )化合物1對TE671細胞中之人類肌肉受體產生極小程度之活化(Emax= 菸鹼之42%且EC50=15 μM)。肌肉及神經節NNR處之效力較低表明化合物1與菸鹼相比具有較低副作用可能性。 |
次要藥效學
| 研究類型 | 物種 / 品系 | 投與方法 | 劑量 (mg/kg) | 性別及每組數目 | 值得注意之發現 |
| 活體外結合 ( 脫靶受體) | |||||
| 活體外結合 | 可變/ 10 µM | 10-2 M DMSO溶液，接著稀釋於H2O中 | N/A | N/A | 除了對神經元菸鹼受體具有高親和力以外(100%)，化合物1 (半黏酸鹽)所顯示之惟一其他結合親和力針對蕈毒鹼(非選擇性)位點(51%)。 在後續分析(CEREP號9920133)中，對此等相互作用之劑量反應評定顯示對蕈毒鹼M4之Ki為5.8 μM。對其餘蕈毒鹼亞型之Ki值＞10 μM。 |
| 活體內 | |||||
| 化合物 1 之鎮痛效果(熱板測試) | 小鼠：NMRI | 經口 | (單次劑量) 0.01 0.1 1.0 mg/kg | 10雄性 | 與媒劑對照相比，化合物1 (半黏酸鹽) (0.01、0.1及1 mg/kg，經口)不影響舔足潛時。當與媒劑對照組相比時，嗎啡(64 mg/kg，經口)顯著增加(+57%)舔足潛時。 化合物1 (半黏酸鹽)在測試劑量水準下未能引發鎮痛活性。 |
| 化合物 1 之鎮痛效果(甲醛測試) | 小鼠：CD-1 | 經口 | (每日給藥一次，持續7天) 0.1 1.0 10.0 | 10雄性 | 在第1天，化合物1 (半黏酸鹽) (0.1、1及10 mg/kg)及阿司匹靈(100 mg/kg)在甲醛注射後35分鐘時段期間未能引起任何顯著鎮痛效果。相對於媒劑對照組，嗎啡(30 mg/kg，經口)在給藥後1小時之甲醛注射後早期(0-5分鐘)及晚期(15-25分鐘)期間產生顯著鎮痛活性。 在第7天，化合物1 (0.1、1及10 mg/kg)、阿司匹靈(100 mg/kg)未能產生任何鎮痛活性。嗎啡(30 mg/kg)之鎮痛效果在第7天得以持續。 |
| 逆轉太平洋紫杉醇誘導之神經病的症狀 | 大鼠：SD | 經口 | 每天一次 持續28天 0.01、0.1、 1.0 mg/kg 加巴噴丁 100 mg/kg (腹膜內) | 10雄性 | 太平洋紫杉醇給藥後3週及4週時異常疼痛自媒劑組中之基線水準顯著減輕，表明神經性疼痛發作。所有資料之雙向ANOVA指示治療效果、時間效果及相互作用(全部p＜0.001)。在第3週及第4週，當在測試前90 min遞送時，加巴噴丁(100 mg/kg)在逆轉媒劑治療組中所觀測之異常疼痛方面有效(p＜0.001；龐費洛尼事後測試)。長期投與化合物1 (所有劑量)在太平洋紫杉醇給藥後4週與媒劑治療組相比顯著減輕異常疼痛，但在給藥後3週，僅0.1 mg/kg劑量顯著不同於媒劑。 |
| 化合物 1 對機械性異常疼痛之效果(糖尿病性神經病變之STZ大鼠模型) | 大鼠：SD | 經口 | 急性0.01、0.1、1 mg/kg 加巴噴丁 100 mg/kg (腹膜內) 每日一次持續6週 0.1、1、10 mg/kg | 12雄性 | 急性給藥 —在0.1及1 mg/kg急性給藥組中，化合物1在給藥後0.5小時及2小時逆轉異常疼痛。當與媒劑治療組相比時，加巴噴丁(100 mg/kg)在給藥後0.5小時及2小時在減輕異常疼痛方面亦有效。化合物1非常類似加巴噴丁之異常疼痛水準及有效性時程。 重複給藥 —長期投與化合物1 (所有劑量)在STZ給藥後6週與媒劑治療組相比顯著減輕異常疼痛，但在給藥後4週，無劑量水準產生機械性異常疼痛之逆轉。經化合物1治療之動物中未發生血糖水平變化。經胰島素治療之組顯示血糖水準降低，但在疼痛敏感性方面無顯著改善。 |
安全性藥理學
| 所評估之器官系統 | 物種 / 品系 | 投與方法 | 劑量 (mg/kg) | 性別及每組數目 | 值得注意之發現 |
| CNS | 大鼠：SD | 經口 | 15 50 150 | 5雄 | 化合物1在NOEL大於150 mg/kg之情況下對一般行為(歐文輪廓)無效。 |
| CNS | 大鼠：SD | 經口 | 10 30 100 | 8雄 | 化合物1在高達且包括100 mg/kg之劑量下對一般行為(歐文輪廓)無效。 |
| CNS | 大鼠：SD | 經口 | 3 10 30 | 8雄性 | 化合物1在所有測試劑量水準下均與行為致敏不相關，如藉由在大鼠中之運動活性所評定。 菸鹼投與引起顯著行為致敏。 根據行為致敏，在經化合物1治療15天之大鼠中用菸鹼進行之急性挑戰及在每日給與大鼠菸鹼持續15天之後向其投與30 mg/kg化合物1指示化合物1與菸鹼之間無相互作用。 |
| CNS | 大鼠：SD | 經口 | 10 30 100 | 8雄性 | 化合物1與亞驚厥劑量之戊烯四唑之組合不誘導驚厥。D-安非他明硫酸鹽與戊烯四唑之組合在8隻大鼠中之6隻中誘導驚厥。 以10、30或100 mg/kg之劑量經口給與之化合物1與戊烯四唑之組合不會引發驚厥性。 NOEL為100 mg/kg。 |
| CNS | 大鼠：SD | 經口 | 10 30 100 | 8雄性 | 化合物1在高達且包括100 mg/kg之劑量下對體溫無效。 |
| 心血管 | hERG通道 | 活體外 | 30 µM 100 µM 300 µM | N/A | 化合物1引起值得注意之hERG劑量依賴性抑制，IC50值為285 uM。 |
| 心血管 | 兔浦金耶纖維 | 活體外 | 3 µM 10 µM 30 µM 100 µM | N/A | 化合物1在30及100 μM下直接誘導作用電位之濃度依賴性延長，但在任何濃度下均對靜止膜電位、作用電位幅度及Vmax無效。 |
| 心血管 | 兔浦金耶纖維 | 活體外 | 3 µM 10 µM 30 µM 100 µM | N/A | 化合物1在30及100 μM下誘導作用電位持續時間之濃度依賴性延長(且在3及10 μM下無效)。其在任何測試濃度下均對靜止膜電位、作用電位幅度或作用電位最大上升速率無顯著效果。 |
| 心血管 | 天竺鼠 | 靜脈內 | 0.1 0.3 1 3 10 | 4雄性 | 在0.1及0.3 mg/kg下，血壓及心率無變化。 在1、3及10 mg/kg下，舒張壓之峰值增加為41 mmHg；收縮壓之峰值增加為58 mmHg；且心跳速率之峰值增加為41次/分鐘。 在1及3 mg/kg下，該等效果在3分鐘內消退。 10 mg/kg為致死性的。 化合物1在至多0.3 mg/kg之劑量下對ECG無效，在1 mg/kg下對QTc具有輕度可逆效果，而在3及10 mg/kg下具有嚴重效果。 0.3 mg/kg之靜脈內劑量為MTD。 |
| 心血管 | 犬：米格魯犬 | 經口 | 5 10 20 | 2雄性2雌性 | 化合物1在所有犬隻中在血壓及竇性心搏過速爆發方面產生暫時性輕微增加。 • 5 mg/kg未產生其他發現。 • 10 mg/kg與給藥後10至25分鐘1次室性期外收縮相關。 • 20 mg/kg與給藥後10至25分鐘1次室性期外收縮相關。另外，在20 mg/kg下注意到QT間隔稍微延長及嘔吐。 在20 mg/kg之最高劑量下，TK測定揭示1.3至4.2小時之終末半衰期、可變吸收及低暴露。 |
| 心血管 | 犬：米格魯犬 | 經口 | 2.5 5 10 每日一次 持續5天 | 3雄性3雌性 | PD：經口投與化合物1與動脈血壓增加(主要舒張壓)、顯著心動過速及PQ間隔減小相關。在單次劑量之後與給藥5天之後，此等效果類似，並且其不具劑量依賴性。 QRS持續時間、QT間隔或體溫無變化。 TK：在任一取樣日，Cmax及AUC並未成比例增加。性別之間不存在差異。重複給藥之後未觀測到累加作用。 |
| 心血管 | 猴：食蟹獼猴 | 經口 | 3 10 30 | 3雄性3雌性 | 向有意識之遙測猴子給與單次經口劑量(3、10及30 mg/kg)之TC6499在動脈壓、心跳速率、ECG參數及體溫方面未誘導顯著效果。 |
| 呼吸道 | 大鼠：SD | 經口 | 10 30 100 | 9雄性 | 10及30 mg/kg不會引起呼吸道參數變化。 100 mg/kg產生呼吸速率、每分鐘容積及峰值吸入流量中度短期增加以及吸入時間減少。 潮氣容積及氣道阻力指數在5小時觀察時段期間無變化。 NOEL為30 mg/kg。 |
實例
8
：化合物
1
之活體外資料及彙總報告
下表顯示化合物1之活體外資料及彙總報告。
| 物種 | 亞型 | Ki (nM) | 分析類型 | 組織類型 |
| 人類 | a4b2 | 17 | [ 3H]菸鹼 | α4β2轉染之SH-EP1細胞 |
| 大鼠 | a4b2 | 34 | ||
| 大鼠 | a4b2 | 27 | [ 3H]菸鹼 | 大鼠皮質膜 |
| 人類 | a3b2 | 27 | [ 3H]菸鹼 | α3β2轉染之HEK細胞 |
| 人類 | a6/a3b2b3 | 240 | ||
| 人類 | a4b4 | 680 | ||
| 人類 | a6b3b4a5 | 1100 | ||
| 人類 | a7 | 15000 | [ 3H] MLA | α7轉染之HEK細胞 |
| 大鼠 | a7 | 3500 | ||
| 大鼠 | a7 | 5533 | [ 3H] MLA | 大鼠海馬體膜 |
| 人類 | 神經節型(a3b4*) | 620 | [ 3H]地棘蛙素 | SHSY5Y細胞系膜 |
| 人類 | 神經節型(a3b4*) | 8800 | ||
| 人類 | 肌肉型 | 36000 | [ 3H]地棘蛙素 | TE671細胞系膜 |
| 物種 | 亞型 | EC50 | Emax | 分析類型 | 組織類型 |
| 大鼠 | a4b2*/a6b2* | 3900 | 110 | [ 3H] DA釋放 | 大鼠紋狀體突觸體 |
| 3932 | 114 | ||||
| 大鼠 | a4b2*/a6b2* | 0.55 DA 釋放比率 | [ 3H] DA釋放 | 大鼠紋狀體突觸體 | |
| 人類 | a4b2 | 600 | 120 | Ca++通量 | α4β2轉染之SH-EP1細胞 |
| 人類 | a4b2 | 5300 | 120 | Ca++通量 | |
| 人類 | a4b2 HS 29℃ | 3300 | 120 | Ca++通量 | |
| 人類 | a4b2 LS 37℃ | 5300 | 120 | Ca++通量 | |
| (IC50) | (Imax) | ||||
| 人類 | a4b2 HS 29℃ | 430 | 98 | Ca++通量 | |
| (DC50) | (Dmax) | ||||
| 人類 | a4b2 LS 37℃ | 450 | 98 | Ca++通量 | |
| 人類 | a3b2 | 8700 | 66 | Ca++通量 | |
| 人類 | a6/a3b2b3 | 470 | 92 | Ca++通量 | |
| (IC50) | (Imax) | ||||
| 人類 | a6/a3b2b3 | 2800 | 49 | ||
| (DC50) | (Dmax) | ||||
| 人類 | a6/a3b2b3 | 31 | 99 | Ca++通量 | |
| 人類 | a4b4 | 4300 | 98 | Ca++通量 | |
| 人類 | 神經節型(a3b4*) | 13000 | 150 | Ca++通量 | |
| 人類 | 神經節型(a3b4*) | 18000 | 60 | Rb+通量 | SHSY5Y細胞 |
| 人類 | 神經節型(a3b4*) | 22000 | 79 | Rb+通量 | IMR細胞 |
| 大鼠 | 神經節型(a3b4*) | 53000 | 35 | Ca++通量 | |
| 大鼠 | 神經節型(a3b4*) | 19 | Rb+通量，單點 | ||
| 人類 | 肌肉型 | 15000 | 42 | Ca++通量 | |
| 人類 | 肌肉型 | 12 | Rb+通量，單點 |
實例
9
：化合物
1 (5-2-[(R)-
吡咯啶
-3-
基
]-
乙烯基
)-
嘧啶半黏酸鹽二水合物
)
之臨床前資料
以下提供化合物1 (5-2-[(R)-吡咯啶-3-基]-乙烯基)-嘧啶半黏酸鹽二水合物)之臨床前資料。
化學名稱及結構
| 名稱 | 5-2-[(R)-吡咯啶-3-基]-乙烯基)-嘧啶半黏酸鹽二水合物(化合物1) |
| 結構式 |
 |
| 分子式 | C 10H 13N 3·0.5 C 6H 10O 8·2 H 2O |
| 分子量 | 175.24 (游離鹼) 316.34 (半黏酸鹽) |
劑型、投與途徑及給藥方案
| 劑型 | 鼻用噴霧 |
| 投與途徑 | 鼻內 |
| 給藥方案 | 對於2期臨床研究，在第2次研究訪問時，個體將接受低劑量、中劑量或高劑量(不超過3.3%，亦即，33.2 µg/µL化合物1游離鹼)之化合物1鼻用調配物(5-2-[(R)-吡咯啶-3-基]-乙烯基)-嘧啶半黏酸鹽脫水物)。 |
化學製造及控制概述
在cGMP條件下製造一批原料藥且基於對先前批次之原料藥進行之ICH穩定性指定36個月之有效期。此批次將用於製造臨床供應品以用於臨床研究。該批次自製造開始便儲存在受控環境條件下且具有超過36個月之有效期。因此，將對其進行測試以證實材料仍滿足初始釋放規定，接著將在ICH即時條件下進行穩定性研究，以便在建議研究之過程中監測其穩定性。將混配藥物產品鼻內調配物且在數週內使用，故原料藥穩定性之任何長期下降均將帶來極小風險。
原料藥
用於化合物1鼻用噴霧之原料藥先前作為經口調配物用於臨床試驗中。在臨床研究中，化合物1被視為安全的，但未能達到效力終點。將化合物1再調配為鼻用噴霧。
以下彙總化合物1之一般性質及穩定性。
一般性質
| 性質 | 結果 |
| 物理形式 | 灰白色至黃色粉末 |
| 溶解度 | 在數種水溶液中測試化合物1之溶解度。以下描繪其結果。
 |
| 多晶型現象 | 已鑑別四種多晶形式且已表示為A、B、C及D。形式A為二水合物形式且自50至85% RH不發生物理變化。形式B、C及D為該產物之無水形式。當暴露於50%以上之RH時，無水形式轉化成形式A。當暴露於嚴重脫水條件時形式A將轉化成形式B及C；但當暴露於50%以上之RH時將反轉化成形式A。使用粉末x射線繞射(PXRD)來確定並驗證原料藥之較佳多晶形式(形式A)，確定原料藥形式A所特有之差示掃描量熱術(DSC)掃描。DSC測試在合成之最終步驟作為過程中控制來進行，以證實已獲得形式A。 |
| 光學異構現象 | 化合物1游離鹼具有一個手性中心。在合成期間產生手性中心。藉由合成中之解析/純化步驟來控制化合物之手性。 |
| 旋光性 | [α] D 20= -7.5 ± 0.5 (c = 0.5，水) |
| pKa資料 | pKa(1)：1.73 pKa(2)：10.3 |
| 分配係數 | log P (預測)：0.29 |
| 分佈係數 | Log D (pH 7.4): ＜ 1 |
| 熔點 | 180 – 183℃ |
製造方法之描述
製造建議臨床批次之原料藥。製造方法描述於WO2010/065443中，該案以全文引用之方式併入本文中。
規定
針對表1中所描述之規定，在製造後釋放原料藥。將應用此等規定來再測試該批次，從而執行彼等穩定性指示測試：外觀、分析、相關物質、手性純度及水含量。貫穿建議研究之過程，亦使用此等穩定性指示測試及規定來監測原料藥之穩定性。
表1 化合物1之規定
| 測試 | 接受準則 | 分析方法 |
| 外觀 1 | 灰白色至黃色固體 | 目測 |
| 鑑別 FTIR HPLC | 樣品之光譜與以類似方式製備之參考標準物一致。 | FTIR |
| 主峰之滯留時間對應於參考標準物中之主峰的滯留時間。 | HPLC-UV | |
| 分析 1 | 以無揮發性物質及水分計，與參考標準物相比，重量百分比分析為98-102%。 | HPLC-UV |
| 相關物質 1未說明之個別雜質 醯胺 2順式異構體 3 | 報告水準＞ 0.05% NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) | HPLC-UV |
| 總說明及未說明雜質 | NMT 2% (a/a) | |
| 手性純度 1 | NMT 2% (a/a)之(S)對映異構體 | 手性HPLC-UV |
| 殘餘溶劑及過程揮發性雜質 (方法A及B) 乙醇 | NMT 5000 ppm | GC-FID |
| 乙酸乙酯 | NMT 3000 ppm | |
| 庚烷 | NMT 5000 ppm | |
| MTBE | NMT 5000 ppm | |
| 2-丙醇(IPA) | NMT 5000 ppm | |
| 三氯甲烷 | NMT 5000 ppm | |
| 二甲氧基乙烷 | NMT 600 ppm | |
| 二甲基乙醯胺 | NMT 1090 ppm | |
| N-甲基吡咯啶酮 | NMT 530 ppm | |
| 四氫呋喃 | NMT 720 ppm | |
| 甲苯 | NMT 890 pm | |
| 灼燒殘餘物 | NMT 0.5% (w/w) | cUSP＜281＞ |
| 重金屬 | NMT 20 ppm | cUSP＜231＞ |
| 鈀 | NMT 20 ppm | ICP-OES |
| 黏酸含量 | 35.5%至39.5% | 滴定分析 |
| 水含量 1 | 報告結果 | 卡爾費雪 cUSP＜921＞ |
| 1關於穩定性進行測試 2醯胺為2,3,4,5-四羥基-6-側氧基-6-[(3R)-(2-嘧啶-5-基-乙烯基)-吡咯啶-1-基]-己酸 3順式異構體為5-{( Z)-2-[3-吡咯啶-3-基]乙烯基}嘧啶 |
批料釋放
針對本文中所描述之規定來測試並釋放批料，且獲得如表2中所示之以下結果。
表2 化合物1原料藥之批料分析
| 測試 | 接受準則 | 結果 |
| 外觀 | 灰白色至黃色固體 | 灰白色固體 |
| 鑑別 FTIR HPLC | 樣品之光譜與以類似方式製備之參考標準物一致。 主峰之滯留時間對應於參考標準物中之主峰的滯留時間。 | 符合 符合 |
| 分析 | 以無揮發性物質及水分計，與參考標準物相比，重量百分比分析為98-102%。 | 100.1% (w/w) |
| 相關物質 未說明之個別雜質 醯胺 1順式異構體 2 | 報告水準 ＞ 0.05% NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) | NR 3ND 4ND 4 |
| 總說明及未說明雜質 | NMT 2% (a/a) | NR 3 |
| 手性純度 | NMT 2% (a/a)之(S)對映異構體 | ND 4 |
| 測試 | 接受準則 | 結果 |
| 殘餘溶劑及過程揮發性雜質 乙醇 | NMT 5000 ppm | 461 ppm |
| 乙酸乙酯 | NMT 3000 ppm | ND 4 |
| 庚烷 | NMT 5000 ppm | ND 4 |
| MTBE | NMT 5000 ppm | ND 4 |
| 2-丙醇(IPA) | NMT 5000 ppm | ND 4 |
| 三氯甲烷 | NMT 5000 ppm | ND 4 |
| 二甲氧基乙烷 | NMT 600 ppm | ND 4 |
| 二甲基乙醯胺 | NMT 1090 ppm | 100 ppm |
| N-甲基吡咯啶酮 | NMT 530 ppm | ND 4 |
| 四氫呋喃 | NMT 720 ppm | ND 4 |
| 甲苯 | NMT 890 ppm | ND 4 |
| 灼燒殘餘物 | NMT 0.5% (w/w) | 0.0% |
| 重金屬 | NMT 20 ppm | ≤ 20 ppm |
| 鈀 | NMT 20 ppm | ≤ 20 ppm |
| 黏酸含量 | 35.5%至39.5% | 38.3% w/w |
| 水含量 | 報告結果 | 11.4% w/w |
| 1醯胺為2,3,4,5-四羥基-6-側氧基-6-[(3R)-(2-嘧啶-5-基-乙烯基)-吡咯啶-1-基]-己酸 2順式異構體為5-{(Z)-2-[3-吡咯啶-3-基]乙烯基}嘧啶(合成雜質及主要UV降解產物)。 3未報告 4未偵測到 |
穩定性
製造先前之cGMP批次之化合物1。化合物1之3年穩定性研究方案提供於以下表3中。
表3 化合物1之穩定性測試方案
| 條件 | 月 | ||||||||
| 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | |
| 25ºC/60% RH | A | B | B | B | B | A | B | A | A |
| 30ºC/65% RH | B | B | B | B | -- | -- | -- | -- | |
| 40ºC/75% RH | B | B | A | -- | -- | -- | -- | -- | |
| A =測試：外觀、分析、相關物質、水含量、手性純度、粉末X射線 B =測試：外觀、分析、相關物質、水含量 |
在25℃/60% RH下經36個月產生之穩定性資料指示原料藥經歷極小變化且在所評估之時間段內為穩定的。在6個月40℃/75% RH及9個月30℃/65% RH下，以下98%規定之分析值存在輕微下降。然而，基於在加速條件下之極小變化及即時資料之穩定性，原料藥當前被視為穩定至少36個月。此等資料彙總於表4中。
表4 化合物1之穩定性測試結果，25℃/60% RH
| 屬性 | 程序 | 規定 | 初始 | 1M | 3M | 6M | 9M | 12M | 18M | 24M | 36M |
| 外觀 | 目測 | 灰白色至黃色固體 | 灰白色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 | 淺黃色固體 |
| 分析 | HPLC-UV | 98-102% | 100.9 | 102.4 | 100.2 | 98.9 | 99.7 | 101.2 | 100.4 | 100.0 | 99.7 |
| 手性純度 (% ee) | 手性HPLC-UV | NMT 2% (a/a) | 100 | NA | NA | NA | NA | 100 | NA | 100 | 100 |
| 相對物質 (% w/w)* | HPLC-UV | 各個別NMT 1% | |||||||||
| RRT = 0.18 | ND | ND | ND | ND | ND | 0.10 | ND | ND | ND | ||
| RRT = 0.26 | 0.05 | 0.09 | 0.09 | ND | 0.09 | ND | 0.07 | 0.05 | 0.04 | ||
| RRT = 0.88 | ND | ND | ND | ND | ND | 0.05 | ND | ND | ND | ||
| 總相關物質 | HPLC-UV | NMT 2% (a/a) | 0.05 | 0.09 | 0.09 | 0.05 | 0.12 | 0.16 | 0.07 | 0.05 | 0.04 |
| 水含量 (% w/w) | 卡爾費雪 | 報告結果 | 11.36 | 12.10 | 12.25 | 12.04 | 11.52 | 11.52 | 11.50 | 11.42 | 11.53 |
藥物產品
化合物1之用於替代臨床適應症之先前藥物產品調配物包含處於經口給藥之兩片式硬殼膠囊中的賦形劑摻合物。正在調配包含原料藥於基於磷酸鹽緩衝生理鹽水之溶液中的基於水溶液之調配物以用於臨床研究。此溶液將包裝在透明玻璃小瓶中且用橡膠塞密封。在診所將使用過濾針自小瓶中移出所指示量之溶液，以便經由霧化器將其遞送至鼻腔中。
臨床材料之釋放將經由表5中所示之規定來進行。
將在調配物開發期間進行短期穩定性研究(約2週)以顯示溶液之分析、非手性雜質及pH值保持在適合支持材料釋放及給藥之時限的規定內。
表5 關於化合物1之溶液的規定
| 測試 | 接受準則 | 方法 |
| 外觀描述 | 透明無色溶液 | 目測檢查 |
| 鑑別 | 樣品中之活性峰的滯留時間應匹配標準製劑中之活性峰的滯留時間。 | HPLC-UV |
| 分析 | 90-110%標示量 | HPLC-UV |
| 降解產物 醯胺 順式異構體 未說明之個別雜質 總說明及未說明雜質 | NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) NMT 1% (a/a) NMT 2% (a/a) | HPLC-UV |
臨床前研究
已用化合物1之經口調配物進行非臨床研究，且其包括藥理學、安全性藥理學、藥物動力學/藥物代謝、毒理動力學(TK)、毒理學及基因毒性研究。迄今為止，尚未用化合物1進行致癌或生殖毒性研究。以下簡單彙總有助於化合物1之全身性安全性的關鍵研究。
主要藥理學
nAChR為響應於來源於菸草之天然產物菸鹼的一類神經傳遞質受體。其為由α與β亞單元之組合構成的受體大家族。顯示化合物1在α4β2及α3β4菸鹼受體亞型處為完全促效劑且在α3β2亞型處為部分促效劑。已描述自迷走神經運動背核突出之神經元中由α4β2受體介導之菸鹼藥理學作用；該α3β4受體亞型存在於自主神經系統之神經節突觸內。
安全性藥理學
與ICH S7 「Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals」中之推薦一致，評估化合物1對心血管、呼吸道及CNS系統之作用。在於大鼠中進行之一組安全性藥理學研究中，化合物1在行為致敏、運動活性、一般行為、體溫或促驚厥性質方面未顯示顯著變化。在100 mg/kg下，注意到在呼吸速率方面之短暫不良作用。
活體外研究結果指示285 µM之hERG IC
50；且在兔浦金耶纖維研究中，在30及100 µM之濃度下存在動作電位時間延長(分別為7%及20%)，但在任何濃度下均對靜止膜電位及作用電位幅度無效果。
在有意識之犬隻中進行之遙測研究的結果指示在至多10 mg/kg之經口劑量下收縮壓及舒張壓以及心率存在非劑量依賴性增加。在20 mg/kg劑量下之發現類似，但在該劑量水準下QT間隔稍微延長。犬隻在所有劑量下均在給藥後不久便展現嘔吐，同時伴隨最大心血管變化。先前一般毒理學研究已顯示，犬隻看似為對化合物1 (以及其他菸鹼促效劑)最敏感之物種，在給藥時展現嚴重胃痛/嘔吐。
在猴中進行之遙測研究在直至30 mg/kg之經口劑量下無顯著變化。
動物中之藥物動力學及產品代謝
已在小鼠、大鼠及猴中進行評估化合物1之藥物動力學的研究。亦在設計用於確定組織分佈、藥物代謝、排泄模式及血漿蛋白結合之眾多活體外及活體內研究中研究化合物1。以下彙總此等研究之結果。應注意，已進行一項評定由經鼻投與途徑所產生之化合物1吸收的研究，其結果提供於本文中。
吸收
經口投與
在單次劑量藥物動力學研究中，在小鼠、大鼠及猴中，化合物1隨時間快速吸收至體循環中，在0.167與2.25小時之間達到最大濃度(T
max)。以1 mg/kg經口給與小鼠時，終末消除半衰期為約0.5小時且腦暴露佔約30%之血漿暴露。在使用經口給與0.3或3 mg/kg之雄性SD大鼠的研究中，最大血漿濃度(C
max)及自零至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC
0-24)與劑量成比例地高於3 mg/kg組。血漿及腦濃度快速降低，半衰期為1.4小時；腦暴露佔約15%之血漿暴露。在猴研究中，以10 mg/kg經口或以5 mg/kg藉由靜脈內輸注給與[
14C]-化合物1。此研究中之經口生物可利用率為約30%。對於無變化之親本，在經口給藥組中C
max及AUC
inf分別為254 ng/mL及969 ng * h/mL；半衰期為1.9小時。在靜脈內輸注組中，C
max及AUC
inf分別為2032 ng/mL及1532 ng*h/mL。
化合物1經口或經靜脈內投與小鼠、大鼠或猴之後的藥物動力學參數彙總於表6中。
表6 化合物1經口及經靜脈內投與小鼠、大鼠及猴之後的藥物動力學參數
a：劑量=化合物1
b：劑量 = [
14C]-化合物1
c：t = 24h
d：t = 168h
e：F =經口生物可利用率
| 物種 | 劑量 (mg/kg) | C max(ng/mL) | T max(h) | t 1/2(h) | AUC 0-t(ng*h/mL) | F e(%) |
| 經口投與 | ||||||
| 瑞士小鼠 | 1.0 a | 15 | 0.167 | 0.5 | 10.1 c | - |
| SD大鼠 | 0.3 a | 6.51 | 0.5 | 1.4 | 13.5 c | - |
| SD大鼠 | 3 a | 169 | 0.167 | 1.4 | 211 c | - |
| SD大鼠 | 30 b | 1707 | 0.25 | 1.2 | 3307 d | - |
| 食蟹獼猴 | 10 b | 254 | 2.25 | 1.9 | 942 d | 31.1 |
| 20分鐘靜脈內投與 | ||||||
| 食蟹獼猴 | 5 b | 2032 | 0.333 | 2.1 | 1530 d | - |
在大鼠2週及13週重複劑量TK研究中，以30、100或200 mg/kg/天(2週研究)或30、100或300 mg/kg/天(13週研究)對動物進行經口給藥。在兩個研究中化合物1均被快速吸收，T
max為0.5至2小時。暴露參數(C
max及AUC
0-24)在2週研究之第1天及第15天以及13週研究之第1天、第29天及第91天大致與劑量成比例地增加。在2週研究中，自第1天至第15天暴露增加1.2至2.2倍。在13週研究中，自第1天至第29天存在大體增加且自第29天至第91天存在大致等效之暴露。在兩個研究中，雌性中之暴露大體上高於雄性，尤其在2週研究中之200 mg/kg/天劑量組中。
在猴2週及13週重複劑量TK研究中，以10、30或100 mg/kg/天(2週研究)或10、30或60 mg/kg/天(13週研究)對動物進行經口給藥。在兩個研究中化合物1均被快速吸收，T
max為0.5至6小時，且被快速清除。在2週研究中，暴露與第1天及第14天之10至30 mg/kg/天之劑量大致成比例地增加，且在第1天及第14天自30至100 mg/kg/天以低於比例之方式增加；100 mg/kg/天劑量組中第1天6/6動物及第14天5/6動物嘔吐可能歸因於此。任何劑量組中自第1天至第14天幾乎不存在累加作用。在13週研究中，暴露自10至30 mg/kg/天以低於比例之方式增加且在30至60 mg/kg/天下一般不增加。在任一個研究中觀察到極小至無累加作用，且在任一個研究中未觀察到性別影響。
鼻內投與
大鼠7天試驗性鼻內毒性及毒理動力學研究中由經鼻投與途徑產生之化合物1吸收提供於本文中。
分佈
化合物1及[
14C]-化合物1之結合顯示在至多約113 µM之濃度下小鼠、大鼠、豚鼠、犬隻、猴及人類血漿中存在低(＜13%)血漿蛋白結合。化合物1與紅血細胞之結合在達到峰值立即後為28%至54%且在達到峰值後0.5及1小時為41%至63%。血液/血漿比介於0.78至1.26之範圍內，且大致與物種及濃度無關。
在雄性LE大鼠(1 mg/kg，經口)以及雄性及雌性SD大鼠(30 mg/kg，經口)中進行之分佈研究顯示[
14C]-化合物1自胃腸道中快速吸收且分佈在體內，一般在0.5至1小時內觀測到最高放射性濃度。在雄性LE大鼠中，所有組織中第一階段消除發生在1與24小時之間，緩慢第二階段消除發生在24與168小時之間，大部分在168小時展現高於LLOQ (9 ng-eq/g)之放射性。腎上腺髓質在168小時之最終取樣時間顯示最高放射性濃度；具有相對較高AUC值之其他組織包括葡萄膜、腎皮質髓質連接處、脾臟、肝臟、前列腺、腎盂、腎臟整體及小腸壁。在雄性及雌性SD大鼠中，組織分佈看起來類似於LE大鼠之組織分佈。具有相對較高AUC值之組織包括消除器官、唾液頜下腺、腎上腺髓質及前列腺(雄性)；腎上腺髓質在24小時之最終取樣時間顯示最高放射性濃度。
代謝
活體外代謝
人類肝微粒體、熱處理人類肝微粒體及人類S9部分中之研究指示，化合物1在所有測試系統中相對穩定，表明細胞色素P450、含黃素之單氧化脢及單胺氧化酶在該化合物之代謝中不起主要作用。在24小時培育中，來自大鼠、犬隻、猴及人類之低溫貯藏肝細胞，[
14C]-化合物1視物種而定被輕度至中度代謝，排列如下：大鼠＞猴＞人類＞犬隻。在人類及猴中，主要代謝途徑為經由吡咯啶環氧化(代謝物M02)，隨後經由二氧化進一步代謝成M1或M3。在人類中，母同位素佔細胞外放射性之37%，M02為13.9%，M1為4.1%且M3為1.1%。在猴中，母同位素佔14.2%，M02為5.0%，M1為5.8%且M3為29.4%。在大鼠中，主要代謝物為N-氧化物-嘧啶衍生物(M9)；其佔細胞外放射性之71.9%而母同位素僅佔1.4%。
活體內代謝
在大鼠中單次經口給與[
14C]-化合物1後(30 mg/g)，母同位素廣泛代謝。血漿及尿液中之主要代謝物為M9；給藥後6至24小時血漿中未知極性代謝物(M13)佔總放射性中相當大一部分。在血漿中，母同位素佔AUC0-24總放射性之11.7%，M9佔20.9%且M13佔15.9%。在24小時時段之尿液(主要消除途徑)中，母同位素佔總放射性之17.8%，M9佔37.7%且M13佔0.7%。
排泄
在SD大鼠中在30 mg/kg之單次經口劑量後及在猴中在10 mg/kg之單次經口劑量及5 mg/kg之單次靜脈內輸注後研究[
14C]-化合物1放射性之排泄途徑及程度。在大鼠中，排泄物中之幾乎所有回收之放射性均在24小時內消除。平均91.2%之投與劑量在給藥後168小時時段內回收(77.6%處於尿液中，10.9%處於糞便中，2.2%處於呼出CO2中)。在猴中，排泄物中之幾乎所有回收之放射性在24 (靜脈內)或48 (經口)小時內消除。對於經口給藥，平均90.3%之投與放射劑量在給藥後168小時時段內回收(60.7%處於尿液中，12.8%處於糞便中，10.2%處於籠洗滌物中，且6.6%處於食物碎屑中)。對於靜脈內給藥，平均93.0%之投與放射劑量在給藥後168小時時段內回收(70.7%處於尿液中，7.6%處於糞便中，7.6%處於籠洗滌物中，且6.9%處於食物碎屑中)。
毒理學
化合物1之非臨床毒理學程序包括以下：大鼠、犬隻及猴中之單次劑量總體毒性研究；大鼠及猴中在至多13週之持續時間中的重複劑量總體毒性研究；及基因毒性研究，包括艾姆斯測試、微核測試及染色體畸變測試。以下彙總得自13週重複劑量研究及基因毒理學研究之發現。
大鼠中之
13
週重複劑量毒性
經由經口管飼法以30、100或300 mg/kg/天之劑量將化合物1給與大鼠，每日一次，持續至少13週。接受300 mg/kg/天之15隻雌性中有兩隻死亡。此高劑量組中雄性及雌性之臨床徵象包括：食物消耗減少、肛門生殖器沾污、流淚、血淚症及震顫。實驗室結果包括與網織紅細胞計數升高相關之略低RBC質量，可恢復；貫穿給藥時段之肝酶及膽紅素升高，有證據顯示在恢復期間消退；尿液變化，包括尿量增加、尿蛋白升高以及較高膽紅素及尿膽素原，在恢復期間消退。接受100 mg/kg/天及更高劑量之大鼠具有的臨床徵象包括過度流涎、鼻口部棕褐色、眼瞼閉合或部分閉合及體重減輕。實驗室結果包括WBC (淋巴細胞及嗜中性白血球)升高，可恢復；膽紅素升高；及總血清蛋白(球蛋白及白蛋白)稍微降低。組織之肉眼及組織學檢查顯示肝臟重量略微升高。在≥100 mg/kg/天之劑量時，觀測到肝小葉中心細胞肥大、腎上腺髓質細胞肥大、小腸黏膜上皮細胞增生及脾臟紅髓中骨髓外造血及血鐵黃素沈積增加之微觀發現。在300 mg/kg/天之劑量下，組織之肉眼及組織學檢查揭示脾臟重量升高伴隨脾臟紅髓及肝臟枯氏細胞中之血鐵黃素沈積。30 mg/kg/天之低劑量得到良好耐受，但在10隻雄性中的7隻中觀察到極小程度的肝細胞肥大，而在雌性中未觀察到。因此，NOAEL被視為30 mg/kg/天。化合物1在給藥後被快速吸收，T
max為0.5至2小時，且在給藥後多達24小時在血漿中可偵測到。AUC及C
max在第1天與第29天之間增加。AUC在第29天與第91天之間保持恆定，表明截至第29天可達到穩態。在NOAEL下，C
max值介於2570 ng/mL (對於雄性)至3150 ng/mL (對於雌性)範圍內。AUC值介於12100 ng*h/mL (對於雄性)至10200 ng*h/mL (對於雌性)範圍內。
猴中之
13
週重複劑量毒性
經由經口管飼法以10、30或60 mg/kg/天之劑量將化合物1給與食蟹獼猴，每日一次，持續至少13週。在給藥時段結束時，在高劑量組及對照劑量組中每種性別選擇2隻猴子用於恢復4週。一隻接受60 mg/kg/天之猴在第四週期間由於顯著惡化，包括體重損失(相對於第1天值-22%)、運動活性降低、低反應性、低溫及表明腎損傷之顯著臨床化學變化(尿氮及肌酸酐增加、低鈉及鉀、及氯減少)而被處死，該等臨床化學變化與以嗜中性及單核性間質性炎症、腎小管內嗜中性炎症、腎小管上皮退化及再生以及腎小管圓柱礦化及擴張為特徵之中度腎小管間質性腎炎之微觀發現相關。在60 mg/kg/天下倖存之猴中，臨床觀察包括嘔吐、運動活性降低、體重損失、與心跳速率稍微降低相關之QT(至多+16%)、QTcB (至多+9.2%)及QTcF (至多+11%)間隔輕微增加。截至4週恢復時段結束時，此等發現已消退。重要的是，迄今為止，利用化合物1之臨床研究中未鑑定ECG量測值之顯著變化。60 mg/kg組中之微觀評估揭示2隻雄性中之1隻及3雌性中之2隻的心臟中存在輕度間質性空泡形成。在30 mg/kg下，所有動物均有嘔吐，但其與以60 mg/kg給藥之動物相比具有較少嘔吐事件。30 mg/kg之劑量被良好耐受且被視為NOAEL。C
max及AUC在介於10與30 mg/kg之間的劑量下以低於比例之方式增加。在介於30與60 mg/kg之間的劑量下未觀察到劑量效果，表明吸收飽和；血漿濃度之個體間變異性較高。在NOAEL下，C
max值介於382 ng/mL (對於雄性)至696 ng/mL (對於雌性)範圍內。AUC值介於1670 ng*h/mL (對於雄性)至2440 ng*h/mL (對於雌性)範圍內。
基因毒性研究
化合物1對活體外生物分析(包括艾姆斯測試、小鼠淋巴瘤細胞中之微核測試及使用培養人類外周血淋巴細胞之染色體畸變分析)及活體內大鼠骨髓微核測試中均對突變誘發呈陰性。
鼻內毒理學研究
可經由可能因物種而不同之用於投與測試物品之實驗技術(例如每個鼻孔之劑量體積、遞送裝置)在囓齒動物(大鼠及小鼠)、兔及較大物種(包括犬隻及非人類靈長類)中進行鼻內投與研究。分別最通常使用大鼠及犬隻或猴用於在囓齒動物及非囓齒動物中評估鼻內藥物產品。然而，亦使用兔，且Pereira等人已開發安全性評定研究中用於對兔鼻腔進行組織病理學評估之方法(Pereira ME, Macri NP, Creasy DM. Evaluation of the rabbit nasal cavity in inhalation studies and a comparison with other common laboratory species and man. Toxicologic Pathology. 2011. 39:893-900)。
雖然先前在持續時間多達13週之GLP經口投與研究中評估大鼠及猴中之全身性毒性，但選擇大鼠及兔(新西蘭)用於在鼻內毒性研究中評估化合物1。大鼠及兔中之鼻內毒性研究主要聚焦於使用臨床相關劑量濃度之化合物1 (以半黏酸鹽計，至多6%)來評定局部毒性。因為利用化合物1之全身性毒性研究中先前未評估兔，故正在進行之GLP 28天研究中亦將進行完整全身性評估。
完全毒理學研究
在大鼠中藉由經鼻內投與進行化合物
1
之
7
天試驗性研究
在大鼠7天鼻內投與研究中評定化合物1之潛在毒性及TK。研究設計如下：
表7 在大鼠中經鼻內投與化合物1-A之7天試驗性研究之實驗設計
| 群組編號 | 測試物質 | 劑量體積 (µL/ 動物 / 劑量 ) a | 劑量體積 (µL/ 動物 / 天 ) a | 劑量濃度 (%) c | 動物數目 | |||
| 主要研究 | 毒理動力學研究 | |||||||
| 雄性 | 雌性 | 雄性 | 雌性 | |||||
| 1 | 對照物品 b | 60 | 180 | 0 | 5 | 5 | - | - |
| 2 | 化合物1 | 60 | 180 | 0.5 | 5 | 5 | 9 | 9 |
| 3 | 化合物1 | 60 | 180 | 2 | 5 | 5 | 9 | 9 |
| 4 | 化合物1 | 60 | 180 | 6 | 5 | 5 | 9 | 9 |
| - =不適用。 a該劑量體積投與各動物，總投與體積在各鼻孔之間相等拆分(30 µL/鼻孔/劑量)，每日3次。 b磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)。 c以半黏酸鹽計。 |
此研究中評估以下參數及終點：臨床徵象、體重、體重增加、食物消耗、眼科、毒理動力學參數、肉眼屍檢發現、器官重量及所選組織之病理組織學檢查(包括所有劑量組之第I至IV級鼻腔及詳細眼組織病理學)；第1組及第4組動物中之腦、咽、喉、氣管、肺以及在大鼠GLP 13週經口毒性研究(DSE 2004-0356)中加以鑑定之所選目標組織(亦即，腎上腺、肝臟及脾臟)的組織病理學；及肉眼病變。
以下提供化合物1全身性暴露之毒理動力學(圖1及表8)。在給藥前且在第1天及第7天在第一日劑量後0.083、2、5、6.083 (第二日劑量後5分鐘)、8、11、12.083 (第三日劑量後5分鐘)及24小時自3隻大鼠/性別/組/時間點收集血液樣品以用於血漿化合物1濃度分析。
表8 化合物1在第1天及第7天TID投與大鼠後之毒理動力學參數
a劑量濃度0.5%、2%及6%分別等效於0.9、3.6及10.8 mg/天之半黏酸鹽。
b劑量標準化(DN) AUC
0-t之單位為(ng*h/mL)/(mg)
cC
max為最大濃度且T
max為總血液收集時間跨度上之峰值濃度的時間
dC1、C2及C3為第1次、第2次及第3次滴注後之峰值濃度
NR =由於用於確定AUC0-t之連續濃度＜3而不值得報告
| 性別 | 天 | 劑量水準 a (mg/ 天 ) | AUC 0-t (ng*h/mL) | DN AUC 0-t b | C max c (ng/mL) | T max c (h) | C1 d (ng/mL) | C2 d (ng/mL) | C3 d (ng/mL) |
| 雄性 | 1 | 0.9 | NR | NR | 54.2 | 12.083 | 51.9 | 36.3 | 54.2 |
| 3.6 | 829 | 230 | 343 | 6.083 | 86.4 | 343 | 134 | ||
| 10.8 | 1700 | 157 | 924 | 12.083 | 208 | 332 | 924 | ||
| 雌性 | 1 | 0.9 | 138 | 154 | 34.9 | 12.083 | 26.1 | 34.8 | 34.9 |
| 3.6 | 626 | 174 | 278 | 12.083 | 50.2 | 119 | 278 | ||
| 10.8 | 4170 | 386 | 481 | 6.083 | 326 | 481 | 329 | ||
| 雄性 | 7 | 0.9 | NR | NR | 33.7 | 12.083 | 12.4 | 28.0 | 33.7 |
| 3.6 | 298 | 82.7 | 110 | 0.083 | 110 | 53.8 | 25.5 | ||
| 10.8 | 878 | 81.3 | 225 | 12.083 | 166 | 209 | 225 | ||
| 雌性 | 7 | 0.9 | 148 | 164 | 37.5 | 12.083 | 20.3 | 16.3 | 37.5 |
| 3.6 | 336 | 93.5 | 79.9 | 6.083 | 68.0 | 79.9 | 76.0 | ||
| 10.8 | 1480 | 137 | 224 | 6.083 | 218 | 224 | 210 |
化合物1在經鼻內投與後被快速吸收且顯示雄性及雌性中之全身性暴露隨劑量增加而增加。在投與時間點後5分鐘觀察到化合物1在每一次滴注後之峰值全身性暴露。與最大觀測暴露C
max相關之T
max通常在第二次或第三次滴注之後，有一個例外(第3組雄性第7天)。基於來源於限制取樣之指示快速吸收及1.4小時半衰期之TK資料，不可能準確地確定當化合物1投與TID大鼠時是否存在化合物1之全身性累加作用或在7天內誘導清除。
以0%、0.5%、2%及6%之劑量濃度每天3次持續7天向大鼠鼻內投與60 µL化合物1使得所有預定施以安樂死之動物存活。存在統計上不同於其相應對照組之孤立體重、食物消耗及器官重量值；然而，無模式、傾向或相關資料表明此等值具有毒理學相關性。所觀察之臨床觀察、眼睛、肉眼及微觀發現被視為偶發性的，自然界中在此品系及年齡之大鼠中通常觀測到，及/或在對照及經治療動物中具有類似發病率，且因此被視為與投與化合物1-A無關。因此，未觀測到不良作用之水準(NOAEL)被視為每隻動物每天180 µL 6%化合物1。
兔中之單次劑量耐受性及
PK
在2%或5%化合物1單次噴灑(100 µL)於雄性新西蘭白兔(N=36)之右鼻孔中後評定化合物1鼻用噴霧之潛在毒性及TK。磷酸鹽緩衝溶液(PBS)充當對照且噴灑(100 µL)在左鼻孔中。在治療後1、3、6、9及24小時進行生物分析及組織病理學分析。在處死前，使用皮膚刺激評分用崔氏分類系統來評定各動物之鼻內/鼻面積。
在研究期間在任何動物中均未觀察到臨床徵象，且在鼻內/鼻評定中未觀察到紅疹、水腫、焦痂形成或流膿之徵象。在組織病理學上，不存在與2%或5%化合物1於鼻腔中進行測試物品應用有關之宏觀或微觀發現。
正在進行之毒理學研究
將進行評估化合物1鼻用噴霧之毒性的研究，並且將進行以下研究：
• 大鼠28天重複劑量鼻內毒性研究；
• 兔7天重複劑量耐受性及PK；
• 兔28天重複劑量鼻內毒性研究。
正在完全順應性與優良實驗室規範(GLP)規則下進行意欲支持臨床試驗之關鍵毒性研究。以下提供各研究方案之簡略簡介。
化合物
1
經鼻內投與大鼠之
GLP 28
天重複劑量毒理學研究，
4
週恢復時段
| 目標 | 為了評估經鼻內投與化合物1-A之潛在毒性及毒理動力學 |
| GLP | 遵從GLP 21 CFR第58部分 |
| 測試物品 | 化合物1-A |
| 測試系統 | SD大鼠，每種性別80隻，總計160隻 |
| 實驗設計 | 28天給藥加4週恢復 |
 |
|
| 給藥途徑 / 頻率 | 經由微量吸移管進行鼻內滴注，30 µL/鼻孔，每日3次。 |
| 安全性終點 | • 籠側觀察：每日2次；死亡/瀕死 • 臨床觀察：每週 • 功能觀察組：研究前及第14天(給藥前30分鐘) • 體重：研究前、第1天(給藥前)、此後每週以及給藥結束及恢復時段終止前 • 食物消耗：每週；定量評定 • 眼科檢查 ( 狹縫燈及間接 ) ：研究前、給藥第1天(第1天)、給藥中途(第15天)以及治療及恢復時段結束時。 |
| 臨床病理學 | 臨床化學、血液學及凝固參數：治療前以及治療及恢復時段結束時。 |
| 毒理動力學 | 將在研究之第一次及最後一次給藥前後自所有動物收集血液樣品。 |
| 屍檢 | 在完全組織收集及器官重量下完成(肝臟、肺、心臟、腎臟、腦、腎上腺、睪丸、甲狀腺、垂體、脾臟及胸腺)。 |
| 組織病理學 | 對照組及高劑量(化合物1 6%)組之組織病理學，包括完全眼部及呼吸道組織病理學，以及大鼠所選目標組織(腎上腺、肝臟、脾臟)及腦之組織病理學。另外，將對所有群組進行詳細鼻組織病理學。亦將檢查肉眼病變。 |
兔
7
天重複劑量耐受性及
PK
| 目標 | 為了評估經鼻內投與化合物1-A之潛在毒性及毒理動力學 |
| GLP | 無 |
| 測試物品 | 化合物1-A |
| 測試系統 | 新西蘭白兔，總計24隻(雄性) |
| 實驗設計 | 7天給藥 |
 |
|
| 途徑 | 經由微量吸移管進行鼻內滴注，100 µL/鼻孔 |
| 安全性終點 | • 臨床觀察• 鼻內評定：將使用崔氏評分量表進行鼻內刺激 • 體重 |
| 毒理動力學 | 將在第一次給藥後(給藥後1小時)及終止時(給藥後24小時)自所有動物收集血液樣品。 |
| 屍檢 | 在完全組織收集及器官重量下完成(肝臟、肺、心臟、腎臟、腦、腎上腺、睪丸、甲狀腺、垂體、脾臟及胸腺)。 |
| 組織病理學 | 將對每組3隻動物進行鼻腔(左右鼻孔)及呼吸組織(咽、喉、縱隔淋巴結及氣管與肺葉)之組織病理學評定。將自每組其餘3隻動物收集右鼻道黏膜及腦前葉以獲得組織PK。 |
化合物
1
藉由鼻內噴灑投與新西蘭白兔之
GLP 28
天重複劑量毒性研究，
4
週恢復時段
| 目標 | 為了評估化合物1鼻用噴霧之潛在毒性或毒理動力學 |
| GLP | 遵從GLP 21 CFR第58部分 |
| 測試物品 | 化合物1鼻用噴霧 |
| 測試系統 | 新西蘭白兔，每種性別18隻，總計36隻 |
| 實驗設計 | 28天給藥加4週恢復
 |
| 給藥途徑 / 頻率 | 鼻內噴灑，100µL/鼻孔，每日2次。 |
| 安全性終點 | • 籠側觀察：每日2次；死亡/瀕死 • 臨床觀察：每週 • 體重：研究前、每週(給藥前)及終止前 • 食物消耗：每週；定量評定 • 鼻內 / 鼻評定：研究前以及治療及恢復時段結束時；將使用耳鏡進行評定，並且將使用崔氏評分量表進行鼻內刺激 • 眼科檢查 ( 狹縫燈及間接 ) ：研究前、給藥第1天(第1天)、給藥中途(第15天)以及治療及恢復時段結束時。 • 修門氏淚液測試：給藥第1天(第1天)、給藥中途(第15天)以及治療及恢復時段結束時。 |
| 臨床病理學 | 臨床化學、血液學及凝固參數：治療前；給藥中途(第15天)；以及治療及恢復時段結束時。 |
| 毒理動力學 | 將在研究之第一次及最後一次給藥前後自所有動物收集血液樣品。 |
| 屍檢 | 在完全組織收集及器官重量下完成(肝臟、心臟、腎臟、腦、腎上腺、睪丸、甲狀腺、垂體、脾臟及胸腺)。 |
| 組織病理學 | 對照組及高劑量(化合物1 6%)組之完全組織病理學。另外，將對所有群組進行詳細鼻組織病理學。亦將檢查肉眼病變。 |
臨床前概要
在大鼠及猴中進行化合物1之經口重複劑量毒性研究至多13週。化合物1在30 mg/kg之劑量下在兩種物種中得到良好耐受。大鼠13週研究中之主要毒性發現包括在300 mg/kg之高劑量下死亡及在≥100 mg/kg下之組織病理學發現(腎上腺、肝臟、小腸及脾臟)。在猴13週研究中，在研究第4週期間處於瀕死狀態而被處死之一隻猴(60 mg/kg)中觀察到腎臟毒性，且在3隻猴(60 mg/kg)之心臟中觀察到輕度間質性空泡形成。對於13週大鼠及猴研究，兩個研究之NOAEL均被視為30 mg/kg。
選擇大鼠及兔用於在鼻內毒性研究中評估化合物1。因為先前在兩個物種中評估全身性毒性，如以上所概述，故大鼠及兔鼻內毒性研究主要聚焦於使用化合物1-A之臨床相關劑量濃度(至多6%)來評定局部毒性。選擇關鍵GLP研究之劑量水準以允許評估介於0.5%至6%範圍內之預期臨床劑量濃度。另外，計劃給藥頻率(亦即，在大鼠中每天三次且在兔中每天兩次)以超過建議臨床研究中之最高計劃臨床給藥頻率。
用於進行中GLP 28天大鼠及兔鼻內毒理學研究之化合物1劑量彙總於表9中，以mg/天、mg/kg/天及mg/cm
2表示。
表9 進行中GLP 28天大鼠及兔鼻內毒理學研究中之化合物1劑量
a0.5% = 5 μg/μL；2% = 20 μg/μL；6% = 60 μg/μL
b以半黏酸鹽計
c重量假定值：0.25 kg大鼠；2.5 kg兔
d鼻表面積假定值：14 cm
2(兩個鼻孔)，大鼠；61 cm
2(兩個鼻孔)，兔；180 cm
2(兩個鼻孔)，人類
| 群組 | 劑量體積 (μL/ 動物 / 天 ) | 劑量濃度 (%) a,b | mg/ 天 b | mg/kg/ 天 b,c | mg/cm 2(b,d) |
| 大鼠 28 天毒理學研究 | |||||
| 2 | 180 | 0.5 | 0.9 | 3.6 | 0.06 |
| 3 | 180 | 2 | 3.6 | 14.4 | 0.26 |
| 4 | 180 | 6 | 10.8 | 43.2 | 0.77 |
| 兔 28 天毒理學研究 | |||||
| 2 | 400 | 0.5 | 2 | 0.8 | 0.03 |
| 3 | 400 | 2 | 8 | 3.2 | 0.13 |
| 4 | 400 | 6 | 24 | 9.6 | 0.39 |
表10 進行中GLP 28天大鼠及兔鼻內毒理學研究中之化合物1游離鹼當量劑量
a0.28% = 2.8 μg/μL；1.1% = 11.1 μg/μL；3.3% = 33.2 μg/μL
b游離鹼；半黏酸鹽與游離鹼之修正因數= 0.554
c重量假定值：0.25 kg大鼠；2.5 kg兔
d鼻表面積假定值：14 cm
2(兩個鼻孔)，大鼠；61 cm
2(兩個鼻孔)，兔；180 cm
2(兩個鼻孔)，人類
| 群組 | 劑量體積 (μL/ 動物 / 天 ) | 劑量濃度 (%) a,b | mg/ 天 b | mg/kg/ 天 b,c | mg/cm 2(b,d) |
| 大鼠 28 天毒理學研究 | |||||
| 2 | 180 | 0.28 | 0.5 | 2 | 0.04 |
| 3 | 180 | 1.1 | 2 | 8 | 0.14 |
| 4 | 180 | 3.3 | 6 | 24 | 0.43 |
| 兔 28 天毒理學研究 | |||||
| 2 | 400 | 0.28 | 1.1 | 0.4 | 0.02 |
| 3 | 400 | 1.1 | 4.4 | 1.8 | 0.07 |
| 4 | 400 | 3.3 | 13.3 | 5.3 | 0.22 |
用於人類之鼻內劑量典型地介於每次噴霧50至100 μL之範圍內。作為一個實例，假定建議臨床研究中兩次噴灑(100 μL/噴灑/鼻孔，總計200 μL；對於60 kg患者，等效於6.6 mg/天或0.11 mg/kg) 3.3% (33.2 μg/μL)化合物1鼻用噴霧(游離鹼)，大鼠及兔28天重複劑量研究在高劑量下之動物:人類暴露界限將分別為10.8倍及5.5倍。以mg/m
2計，大鼠及兔之安全性界限將大得多，分別為218倍及48.2倍。預期進行中關鍵大鼠及兔研究將為建議臨床研究中之最大臨床劑量(待確定)提供足夠安全性界限(以mg/cm
2計，至少2-3倍)。
臨床研究
已在若干臨床試驗中研究化合物1-A之經口形式化合物1。總計108名人類個體已接受化合物1：第1期研究中之69名健康志工，第1b期胃輕癱研究中之23名個體，及第2a期研究中之16名便秘型大腸躁鬱症(IBS-C)個體。使個體暴露於介於5 mg至且包括200 mg範圍內之化合物1劑量。在身體檢查、血液或尿液實驗室量測或ECG量測中未鑑別臨床顯著變化。所有研究中報告之不良事件典型地與GI相關，且包括噁心、腹痛、嘔吐及腹瀉。
實例
10
：關於化合物
1 (5-2-[(R)-
吡咯啶
-3-
基
]-
乙烯基
)-
嘧啶半黏酸鹽二水合物
)
之建議第
2
期臨床研究
以下提供建議第2期研究之簡介。
| 方案標題： | 用於評估化合物1鼻用噴霧對乾眼病徵象及症狀之效力的多中心隨機化受控雙盲臨床試驗 |
| 研究產品： | 化合物1鼻用噴霧 |
| 研究目標： | 此研究之目標在於評估化合物1鼻用噴霧與安慰劑相比對乾眼病徵象及症狀之安全性及有效性 |
| 總體研究設計 | |
| 結構： | 第2期多中心隨機化受控雙盲研究 |
| 持續時間： | 約兩週內兩次研究訪問 |
| 對照物： | 安慰劑(化合物1媒劑鼻用噴霧) |
| 給藥方案： | 在第1次及第2次訪問時治療 |
| 訪問時程概述： | 第1次訪問=第1天，篩選及治療(修門氏測試評估) 第2次訪問=第15 + 4天，治療(眼乾燥度評分評估) |
| 減少偏差之措施： | 此為隨機雙盲研究 |
| 研究群體特徵 | |
| 個體數目： | 約200 (50/臂) |
| 病狀 / 疾病： | 乾眼病 |
| 納入準則： | 個體必須：1. 在篩選訪問時至少22歲 2. 第1次訪問前6個月內已因乾眼症狀而使用及/或需要使用人工淚液替代物 3. 在篩選訪問時具有OSDI ©評分≥23與≤3個「N/A」反應 4. 在篩選訪問時研究眼睛中具有所有以下各項： • 至少一個角膜區中之角膜螢光素染色評分≥2或所有角膜區之總和≥4 • 基線修門氏測試(局部麻醉)評分≤10 mm/5 min與同一眼中之棉拭子鼻刺激修門氏測試評分高出至少7 mm • 研究眼睛將定義為滿足所有納入準則之眼睛；若兩隻眼睛均合格，則為篩選訪問時在棉拭子刺激下具有最大淚液產生增加之眼睛，或若所刺激之淚液產生無差異，則為篩選訪問時具有較低基礎修門氏評分之眼睛。若任一度量均無差異，則將使用右眼作為研究眼睛。 5. 篩選訪問時各眼睛之最佳矯正視力(BCVA)為0.7 logMAR或更佳(logMAR＜0.7；史奈侖等效評分為20/100或更佳) 6. 如研究者所測定，具有正常眼瞼/眼睫解剖學、眨眼功能及閉合 7. 不熟悉(例如知曉研究藥物用於刺激淚液產生)或先前已使用研究藥物 8. 有文化、能夠講英語且能夠獨立完成問卷 9. 第15天能夠參與研究約連續四小時 10. 能夠且願意使用研究藥物並參與所有研究評定及訪問 11. 已提供口頭及書面知情同意 12. 若為可能生育之雌性，則在第1天具有陰性尿妊娠測試 |
| 排除準則： | 個體必須不：1. 在研究第1天進行修門氏測試之前具有臨床上顯著之角膜上皮缺陷 2. 具有慢性或復發性鼻出血、凝固障礙或研究者認為可能導致臨床上顯著之流血增加風險的其他病狀 3. 進行過鼻或竇手術(包括鼻燒灼術應用史)或此等區域之顯著創傷 4. 如第1天前進行之鼻內檢查所證實，具有血管化息肉、嚴重鼻中隔彎曲、慢性復發性鼻出血或嚴重鼻氣管堵塞 5. 當前用經鼻持續氣道正壓(CPAP)進行治療 6. 進行過任何眼內手術(諸如白內障手術)、距第1次訪問三個月內在任一隻眼中進行過眼外手術(諸如瞼成形術)或在十二個月內進行過屈光手術(例如LASIK、LASEK、PRK或角膜移植) 7. 任一隻或兩隻眼中進行過角膜移植 8. 第1次訪問前7天內使用過接觸式透鏡或預期在研究時段期間使用接觸式透鏡 9. 任一眼瞼中存在淚管或小管內栓塞(淚管永久堵塞之參與者為合格的) 10. 任一隻眼中具有研究者認為可能會干擾研究結果解讀或參與者安全之任何眼部病症或病狀之歷史或存在，諸如顯著角膜或結膜瘢痕、翼狀胬肉或結節性瞼裂斑；當前眼部感染、結膜炎或與乾眼不相關之炎症；前(上皮)基底膜角膜營養不良或其他臨床上顯著之角膜營養不良或退化；眼部疱疹感染；圓錐形角膜證據；等。典型地與乾眼病相關之不需治療之瞼緣炎及輕度瞼板腺疾病為允許的 11. 患有不穩定或研究者判斷與參與該研究或與該研究所需之漫長評定不相容的全身性病狀或疾病(例如，當前全身性感染、不受控制之自體免疫疾病、不受控制之免疫缺乏病、心肌梗塞或心臟病史等) 12. 已知對任何程序藥劑或研究藥物組分過敏 13. 當前在研究期間或在先前30天內伴隨使用鼻菸、嚼用菸草或香菸/雪茄 14. 當前或在先前30天內伴隨使用菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑[Nicoderm ®、Nicorette ®、Nicotrol NS ®(菸鹼)、Tabex ®、Desmoxan ®(金雀花鹼)及Chantix ®(伐尼克蘭)] 15. 患有活性或不受控制性嚴重： • 全身性過敏 • 在研究期間處於活性風險下之慢性季節性過敏 • 篩選訪問時需要諸如抗組織胺、去充血劑、經口或氣霧劑類固醇之治療的鼻炎或竇炎 • 第1次訪問時未加治療之鼻感染 16. 具有研究者認為可能干擾個體之研究順應性、結果度量、安全性參數及/或一般醫學狀況的任何病狀或歷史 17. 第1訪問時懷孕、正在照看嬰兒或計劃懷孕之雌性 18. 當前參與研究藥物或裝置研究，或在第1次訪問前30天內已使用研究藥物或裝置 |
| 研究調配物： | • 化合物1鼻用噴霧 • 安慰劑(化合物1媒劑鼻用噴霧) |
| 評估準則 | |
| 效力度量： | 主要效力度量：• 第1次訪問時之修門氏測試 • 第2次訪問時之眼乾燥度評分(EDS) |
| 安全性度量： | • 不良事件(AE)詢問 |
| 其他度量： | • Ora Calibra™眼部不適量表 • 尿液妊娠測試 |
| 一般統計方法及分析類型分析群體： • 意欲治療群體—意欲治療(ITT)群體包括所有隨機化個體。ITT群體中之個體將依隨機化原樣加以分析。 • 依方案群體—依方案(PP)群體包括ITT群體中不具有顯著方案偏差且完成研究之個體。方案偏差將在資料庫鎖定前加以評定且為知情的。PP群體中之個體將依治療原樣加以分析。隨機化。 • 安全性群體—安全性群體包括已接受至少一劑研究產品之所有個體。安全性群體中之個體將依治療原樣加以分析。 樣品大小： 此研究之樣品大小不基於統計力考慮。預期四個治療臂各自將徵募約50名個體，總計約200名隨機化個體。假定5%退出率，預期每組有約47名個體完成研究。 多重性考慮： 對於此早期研究，不會對多重測試實施調節。 主要效力分析： 將藉由訪問、時間點(適當時)及治療以描述性統計資料(n、平均值、中值、標準偏差、最小值及最大值)來概述修門氏測試及眼乾燥度評分。 將使用ANCOVA模型在化合物1鼻用噴霧與安慰劑治療組之各劑量之間比較與治療同時進行之修門氏測試的結果。ANCOVA模型將包括基線修門氏測試(篩選時獲得)、治療及研究現場作為共變數。將由此ANCOVA模型計算各治療之最小二乘平均值(LS平均值)、相應95%信賴區間(CI)以及化合物1鼻用噴霧與安慰劑之各劑量之間的估計治療差異。另外，將在單獨模型中研究治療相互作用之研究現場，以評估治療作用如何因研究現場而異。 將使用ANCOVA模型分析治療前後之EDS變化，以治療前EDS作為共變數且以治療及時間點作為固定效應(解釋重複量測)。將由此ANCOVA模型計算各治療之LS平均值、相應95% CI以及化合物1鼻用噴霧與安慰劑之各劑量之間的估計治療差異。另外，亦將在單獨模型中研究治療相互作用之研究現場，以評估治療作用如何因研究現場而異。 將對ITT群體之觀測資料進行主要分析。將使用雙樣品t測試及非參數威爾克森秩和測試來了比較治療，作為未調節之敏感性分析。亦將利用旨在插補缺失資料之多重插補(MI)對ITT群體以及僅利用觀測資料對PP群體進行敏感性分析。 其他效力分析： 亦將以類似於修門氏測試之主要分析的方式在各個別時間點分析治療前後之EDS變化。此等ANCOVA模型將包括治療前EDS、治療及研究現場作為共變數。 將藉由訪問、時間點(適當時)及治療以量性描述性統計資料來概述Ora Calibra眼部不適量表結果在治療前後之變化，並且將以類似於EDS之方式在各個別時間點進行分析。 將僅對ITT及PP群體之觀測資料進行分析。 安全性變數： 將使用MedDRA字典給不良事件編代碼。個體具有治療後出現之不良事件(TEAE)、嚴重TEAE及引起過早中止之TEAE的頻率及百分比將由治療組提供。若AE在第一劑研究治療之後出現或惡化，則其為在治療後出現的。此外，將藉由系統器官類別、藉由系統器官類別及優先項、藉由系統器官類別、優先項及最大嚴重程度、藉由系統器官類別、優先項及最強關係以及藉由系統器官類別、優先項、最大嚴重程度及最強關係來考慮個體之TEAE頻率。將對眼部特有的及所有AE (包括全身性)進行單獨的分析。 將使用描述性統計資料由治療組及訪問彙總其他安全性終點，包括視覺敏銳度、狹縫燈活組織檢視及鼻內內視鏡檢查。適當時亦將彙總相對於基線之變化。為了藉由眼睛進行評定，將分別彙總研究眼睛及配對眼睛。另外，將彙總眼部安全性評定之自基線至最糟糕治療值之變化。 | |
| 對人類個體之已知及潛在風險及效益之概述在滴注化合物1鼻用噴霧之情況下不存在已知風險。 |
縮寫清單
| AE | 不良事件 |
| BCVA | 最佳矯正視力 |
| CAE SM | 受控不良環境 |
| CFR | 聯邦法規彙編 |
| CI | 信賴區間 |
| DED | 乾眼病 |
| CRF | 病例報告表 |
| FDA | 食品與藥物管理局 |
| GCP | 優良臨床規範 |
| HIPAA | 健康資訊流通與責任法案 |
| ICF | 知情同意書 |
| ICH | 國際協調會議 |
| IRB | 機構/獨立審查委員會 |
| logMAR | 最小解析角對數 |
| mm | 毫米 |
| OSDI © | 眼表面疾病指數 © |
| OTC | 成藥 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| TENS | 經皮神經電刺激 |
| US | 美國 |
1.
引言
乾眼為眼表面之多因素年齡相關病症，其導致嚴重疼痛、視覺缺陷、淚膜高滲透性及不穩定性、炎症及角膜創傷。儘管乾眼盛行率由於變化之定義及診斷準則而難以報告，但據估計，世界上50歲以上群體中有5%至35%罹患此病狀
1。在美國，據估計在50歲以上人群中，有多達320萬婦女及170萬男性患有乾眼，預計截至2030年，受影響之患者數目將增加40%。
正在開發化合物1鼻用噴霧以用於藉由靶向鼻淚反射途徑來治療乾眼。鼻淚反射為鼻刺激藉以促進靜止基礎及藥團淚液分泌之公認途徑。該反射在藉由在受刺激物刺激後經由鼻淚管向鼻腔中分泌淚液而自鼻中排出外來體或刺激物方面起功能性作用。淚腺之反射激活亦為解決眼表面乾燥之身體主要代償機制之一。令人遺憾的是，隨時間推移，乾燥環境及所引起之炎症導致支配角膜之傳入神經受到破壞，從而犧牲反射性反應且最終導致眼表面甚至更乾燥。
化合物1藉由活化菸鹼乙醯膽鹼受體(nAchR)而充當鼻刺激。公認nAchR可在三叉神經內介導傳入信號，包括對菸鹼鼻刺激之反應。此等傳入信號形成引起淚液產生之鼻淚反射的基礎。實際上，已知為了戒菸而開發之含菸鹼鼻用噴霧的一種治療副作用是增加流淚。因而，nAchR為活化淚液反射以治療乾眼之邏輯標靶。
此研究將利用受控不良環境(CAE
SM)模型來評定乾眼症狀。CAE為藉由調節濕度、溫度、氣流、照明條件及視覺任務使環境條件標準化之房間。使乾眼患者暴露於CAE多達兩小時，在此期間，可在暴露之前、期間及之後評估主觀及客觀參數。CAE代表乾眼患者遭遇之日常情形，諸如強制風熱系統、飛機旅行及電腦使用，且允許對此等影響因素進行標準化。
2.
研究目標
此研究之目標在於評估化合物1鼻用噴霧與安慰劑相比對乾眼病(DED)徵象及症狀之安全性及有效性。
3.
臨床假設
此研究之臨床假設為化合物1鼻用噴霧在治療DED之徵象及症狀方面優於安慰劑。
4.
總體研究設計
此為設計用於評估化合物1鼻用噴霧在成年DED參與者中之安全性及效力的第2期多中心隨機化雙盲安慰劑對照研究。約200名存在個體報告之乾眼史且滿足所有其他研究合格準則之至少22歲個體將在第1次訪問及第2次訪問時隨機接受施用化合物1或安慰劑。
| 篩選及治療 ( 修門氏評估 ) 第 1 次訪問 ( 第 1 天 ) | 篩選知情同意 人口統計資料、醫學/藥物療法及眼病史 合格準則 乾眼問卷 最佳矯正視力 狹縫燈活組織檢視 角膜螢光素染色 修門氏測試 利用鼻刺激(棉拭子)之修門氏測試 鼻內檢查 尿液妊娠測試(適用時) 伴隨藥物療法 不良事件 治療 ( 修門氏測試評估 )隨機化 治療及並行修門氏測試 最佳矯正視力 狹縫燈活組織檢視 鼻內內視鏡檢查 伴隨藥物療法 不良事件 第2次訪問時參與者之排程 |
 | |
| 第 2 次訪問 ( 第 15 + 4 天 ) CAE | 醫學/藥物療法及眼病史更新 CAE前症狀 CAE暴露、症狀評定及治療 最佳矯正視力 狹縫燈活組織檢視 鼻內內視鏡檢查 伴隨藥物療法 不良事件 研究退出 |
將要求在施用時段早期終止之參與者在研究退出前完成安全性評定。不會替換在研究早期終止之參與者。
5.
研究群體
5.1.個體數目
據估計，將在美國多達3個現場徵募約200名參與者(每個順序臂約50名)。個體將在第1次訪問及第2次訪問時隨機接受低劑量、中劑量、高劑量(不超過3.3%，亦即，33.2 µg/µL化合物1游離鹼)或安慰劑。
5.2. 研究群體特徵
所有個體必須為至少22歲、屬於任一性別且屬於任何種族，並且必須滿足所有納入準則且不滿足任一排除準則。
5.3. 納入準則
個體必須：
1. 在篩選訪問時至少22歲
2. 第1次訪問前6個月內已因乾眼症狀而使用及/或需要使用人工淚液替代物
3. 在篩選訪問時具有OSDI
©評分≥23與≤3個「N/A」反應
4. 在篩選訪問時研究眼睛中具有所有以下各項：
• 至少一個角膜區中之角膜螢光素染色評分≥2或所有角膜區之總和≥4
• 基線修門氏測試(局部麻醉)評分≤10 mm/5 min與同一眼中之棉拭子鼻刺激修門氏測試評分高出至少7 mm
• 研究眼睛將定義為滿足所有納入準則之眼睛；若兩隻眼睛均合格，則為篩選訪問時在棉拭子刺激下具有最大淚液產生增加之眼睛，或若所刺激之淚液產生無差異，則為篩選訪問時具有較低基礎修門氏評分之眼睛。若任一度量均無差異，則將使用右眼作為研究眼睛。
5. 篩選訪問時各眼睛之最佳矯正視力(BCVA)為0.7 logMAR或更佳(logMAR＜0.7；史奈侖等效評分為20/100或更佳)
6. 如研究者所測定，具有正常眼瞼/眼睫解剖學、眨眼功能及閉合
7. 不熟悉(例如知曉研究藥物用於刺激淚液產生)或先前已使用研究藥物
8. 有文化、能夠講英語且能夠獨立完成問卷
9. 第15天能夠參與研究約連續四小時
10. 能夠且願意使用研究藥物並參與所有研究評定及訪問
11. 已提供口頭及書面知情同意
12. 若為可能生育之雌性，則在第1天具有陰性尿妊娠測試
5.4. 排除準則
個體必須不：
1. 在研究第1天進行修門氏測試之前具有臨床上顯著之角膜上皮缺陷
2. 具有慢性或復發性鼻出血、凝固障礙或研究者認為可能導致臨床上顯著之流血增加風險的其他病狀
3. 進行過鼻或竇手術(包括鼻燒灼術應用史)或此等區域之顯著創傷
4. 如第1天前進行之鼻內檢查所證實，具有血管化息肉、嚴重鼻中隔彎曲、慢性復發性鼻出血或嚴重鼻氣管堵塞
5. 當前用經鼻持續氣道正壓(CPAP)進行治療
6. 進行過任何眼內手術(諸如白內障手術)、距第1次訪問三個月內在任一隻眼中進行過眼外手術(諸如瞼成形術)或在十二個月內進行過屈光手術(例如LASIK、LASEK、PRK或角膜移植)
7. 任一隻或兩隻眼中進行過角膜移植
8. 第1次訪問前7天內使用過接觸式透鏡或預期在研究時段期間使用接觸式透鏡
9. 任一眼瞼中存在淚管或小管內栓塞(淚管永久堵塞之參與者為合格的)
10. 任一隻眼中具有研究者認為可能會干擾研究結果解讀或參與者安全之任何眼部病症或病狀之歷史或存在，諸如顯著角膜或結膜瘢痕、翼狀胬肉或結節性瞼裂斑；當前眼部感染、結膜炎或與乾眼不相關之炎症；前(上皮)基底膜角膜營養不良或其他臨床上顯著之角膜營養不良或退化；眼部疱疹感染；圓錐形角膜證據；等。典型地與乾眼病相關之不需治療之瞼緣炎及輕度瞼板腺疾病為允許的
11. 患有不穩定或研究者判斷與參與該研究或與該研究所需之漫長評定不相容的全身性病狀或疾病(例如，當前全身性感染、不受控制之自體免疫疾病、不受控制之免疫缺乏病、心肌梗塞或心臟病史等)
12. 已知對任何程序藥劑或研究藥物組分過敏
13. 當前在研究期間或在先前30天內伴隨使用鼻菸、嚼用菸草或香菸/雪茄
14. 當前或在先前30天內伴隨使用菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑[Nicoderm
®、Nicorette
®、Nicotrol NS
®(菸鹼)、Tabex
®、Desmoxan
®(金雀花鹼)及Chantix
®(伐尼克蘭)]
15. 患有活性或不受控制性嚴重：
• 全身性過敏
• 在研究期間處於活性風險下之慢性季節性過敏
• 篩選訪問時需要諸如抗組織胺、去充血劑、經口或氣霧劑類固醇之治療的鼻炎或竇炎
• 第1次訪問時未加治療之鼻感染
16. 具有研究者認為可能干擾個體之研究順應性、結果度量、安全性參數及/或一般醫學狀況的任何病狀或歷史
17. 第1訪問時懷孕、正在照看嬰兒或計劃懷孕之雌性
18. 當前參與研究藥物或裝置研究，或在第1次訪問前30天內已使用過研究藥物或裝置
5.5. 退出準則(適用時)
若研究者在研究期間之任何時間確定個體安全已受損，則個體可退出研究。
個體可在任何時間撤回研究同意書。
主辦者及/或研究者在研究過程中可因不順應或任何有效醫學原因而中止任何個體(參見第8.6.2部分)。
6.
研究參數
6.1 效力度量
6.1.1.主要效力度量
將測試以下主要終點：
• 第1次訪問時之修門氏測試
• 第2次訪問時之眼乾燥度評分(EDS)
6.2. 安全性度量
• 不良事件
6.3. 其他度量
• Ora Calibra™眼部不適量表
• 尿液妊娠測試(第1天)
7.
研究材料
7.1. 研究藥物
7.1.1. 調配物
• 化合物1鼻用噴霧
• 安慰劑(化合物1媒劑鼻用噴霧)
7.1.2. 分配程序
• 在第1次訪問時，將合格個體隨機化且將在辦公室中投與第一劑研究藥物。
• 在第2次訪問時，個體將在CAE™暴露期間接受其第二劑研究藥物。
7.1.3. 使用說明
• 將視劑量組分配而定在磷酸鹽緩衝生理鹽水中以所要濃度將化合物1 (及安慰劑)調配為無菌水溶液，且提供於以橡膠塞密封之單次使用玻璃小瓶中。
• 該產品無防腐劑且意欲僅用於鼻內使用。該產品在混濁或存在粒子時不應使用。
• 化合物1溶液將在不進行稀釋的情況下投與。
• 將經由5微米過濾針自玻璃小瓶中移出藥物溶液。
• 接著將5微米過濾針丟棄並且將使用所提供之單次使用注射器及單次使用鼻內霧化器來投與化合物1。
7.2. 其他研究供應
• 尿液妊娠測試套組
• 螢光素鈉溶液或螢光素試片
• 修門氏測試片
• 丙對卡因
8.
研究方法及程序
8.1. 參與者進入程序
8.1.1. 概述
如第5.2、5.3及5.4部分中之準則所定義之參與者將考慮進入此研究。
8.1.2. 知情同意
在參與者參與試驗前(亦即，在研究相關程序前)，將與各潛在參與者一起討論該研究且願意參與之參與者必須被投與且使用IRB批准之知情同意書(ICF)提供書面知情同意。ICF必須為已受到適當組成之機構審查委員會批准之最新版本。
8.1.3. 清除間隔
禁止藥物療法、治療及活性概述於排除準則(第5.4部分)中。
8.1.4. 最終研究進入之程序
個體必須滿足所有納入準則且不滿足任何排除準則。
8.1.5. 分配至處理組之方法
將給合格之各個體指定篩選編號。將在一個現場按嚴格數字順序指定所有篩選編號，且不會跳過或省略編號。若在第1次訪問時滿足所有包括及排除準則，則接著將給各合格個體指定隨機編號。
將針對各研究現場提供隨機化方案。將現場層選隨機化方案，從而在每一個現場將大致相等數目之個體分配至四個治療臂中的每一個中。現場工作人員將給患者分配經相應隨機化編號標記之研究套組。隨機化編號將記錄在患者之原始文件及eCRF上。在隨機化過程期間及貫穿該研究，主辦者、研究者及研究工作人員將不知情。
8.2. 並行療法
任何並行藥物療法、處方藥或成藥之使用均將隨採取藥物療法之原因一起記錄在個體之原始文件及相應電子病例報告表(eCRF)上。
不允許並行參與另一研究藥物或裝置研究。
8.2.1. 禁止藥物療法/治療
研究期間不允許之藥物療法/治療概述於排除準則(第5.4部分)中。
8.2.2. 回避藥物療法
此研究不需要回避藥物療法。
8.2.3. 特殊飲食或活動
此研究不需要特殊飲食或活動。
8.3. 檢查程序
8.3.1. 與研究目標有關之每一次研究訪問時將進行之程序
將進行以下程序：
第
1
次訪問
(
第
1
次
)
：篩選及修門氏測試評估
篩選• 知情同意/健康資訊流通與責任法案(HIPAA)同意
• 人口統計資料、醫學/藥物療法及眼病史
• 合格準則
• OSDI
©• EDS (視覺類比量表)
• Ora Calibra™眼部不適量表
• 最佳矯正視力
• 狹縫燈活組織檢視
• 角膜螢光素染色
• 修門氏測試
• 利用鼻刺激(棉拭子)之修門氏測試
• 鼻內檢查
• 尿液妊娠測試(適用時)
• 伴隨藥物療法
• 不良事件
治療
(
修門氏測試評估
)
治療前程序：• 隨機化：將用低劑量、中劑量、高劑量(不超過3.3%，亦即，33.2 µg/µL化合物1游離鹼)或安慰劑治療合格參與者。
治療程序：• 告知個體關於研究藥物/安慰劑投與
• 治療與並行修門氏測試
• 研究藥物/安慰劑投與
治療後程序• 最佳矯正視力(BCVA)
• 狹縫燈活組織檢視
• 鼻內內視鏡檢查
• 伴隨藥物療法
• 不良事件
• 第2次訪問之預定參與者
第 2 次訪問 ( 第 15+4 天 ) ： CAE• 醫學/藥物療法及眼病史更新
• 眼乾燥度量表(EDS，視覺類比量表)
• Ora Calibra™眼部不適量表
• CAE
SM暴露約120分鐘
• 進入CAE
SM時及此後每5分鐘收集EDS。
• 進入CAE
SM時及此後每5分鐘之Ora Calibra™眼部不適量表。
• 將用低劑量、中劑量、高劑量(不超過3.3%，亦即，33.2 µg/µL化合物1游離鹼)或安慰劑治療合格參與者。
o 使用Ora Calibra™量表，當參與者在CAE
SM暴露期間在兩個或更多個連續時間點報告至少一隻眼睛之眼部不適評分≥3時，將投與用研究藥物/安慰劑治療(若參與者在時間=0時眼部不適分級為3，則其必須在兩次連續量測該眼睛時報告眼部不適分級4)。參與者將在施用結束之後每5分鐘恢復症狀評定1分鐘。
• 最佳矯正視力
• 狹縫燈活組織檢視
• 鼻內內視鏡檢查
• 尿液妊娠測試(適用時)
• 伴隨藥物療法
• 不良事件
• 研究退出
8.4. 訪問、量測及給藥時程
8.4.1. 定期訪問
參考本文中關於訪問及量測時程之部分。
8.4.2. 不定期訪問
可進行此等訪問以確保個體安全。
不定期訪問時可進行之評估包括：
• 狹縫燈活組織檢視；
• 視力；
• 鼻內內視鏡檢查；
• 尿液妊娠測試；
• 不良事件評定；
• 對並行藥物療法及/或治療之評定；及
• 研究者判斷需要之任何其他評定。
8.5. 方案順應性
將在第1次及第2次訪問時告知個體關於如何投與研究藥物且提供詳細書面說明供回顧。
給藥順應性將基於第1次及第2次訪問時用過/未用過之研究藥物。
8.6. 個體素因
8.6.1. 完成之個體
完成之個體為未中止研究之個體。
8.6.2. 中止之個體
個體可在其完成研究前由於以下因素而在任何時間中止：
• 不良事件；
• 在醫學上有必要時知情；
• 方案違規；
• 管理原因(例如，不能繼續、失去追蹤)；
• 主辦者終止研究；
• 個體選擇(例如撤回同意書)；及
• 其他
注意：另外，可在研究者(與主辦者會診之後)或主辦者裁量後出於任何合理醫學原因而中止任何個體。
個體中止及中止原因之通知將清楚地存檔。
不會替換中止之個體。
8.7. 研究終止
研究可在適當通知之情況下在任何時間停止。
8.8. 研究持續時間
個別個體參與將包括在約2週(14天)內進行2次訪問。
8.9. 監測及品質保證
在研究過程中監測者或委任者將進行常規現場訪問以審查方案順應性、評定研究藥物當責、個體安全及確保研究正根據相關法規要求進行。將以充分維護個體機密性之方式進行對個體醫學記錄進行查閱。研究監測之更多細節將概述於監測計劃中。
9. 不良事件
9.1. 不良事件
不良事件定義為與在人類中使用藥物相關之任何不幸醫療現象，無論該事件是否被視為藥物相關的。不良事件因此可為個體開始給與研究藥物之後出現的任何不利未預期徵象(例如，異常實驗室發現)、症狀或疾病，而不對因果關係進行任何判斷。在投與研究藥物之後發生惡化之任何預先存在之醫學病狀亦將被視為新不良事件。
研究藥物包括評估中研究藥物及安慰劑。
應就研究者觀測或個體在間接詢問後報告之任何病症或症狀的性質、發作日期、結束日期、嚴重程度、與研究藥物之關係、所採取之動作、嚴重性及結果對不良事件進行歸檔。
9.1.1. 嚴重程度
不良事件之嚴重程度定義為對如由研究者確定或由患者/個體報告給研究者之不良事件之強度程度的定性評定。嚴重程度之評定在不考慮與研究藥物之關係或事件之嚴重性的情況下進行，且應根據以下量表進行評估：
•
輕度：事件對個體而言值得注意，但容易耐受且不干擾個體之日常活動。
•
中度：事件造成困擾，可能需要額外治療，且可能干擾個體之日常活動。
•
嚴重：事件不可耐受，使得有必要進行額外治療或改變療法，並且干擾個體之日常活動。
9.1.2. 與研究藥物之關係
將使用此等解釋，由研究者(以不知情方式)確定各AE與研究產品之關係：
•
確定：當有正當原因及充分歸檔證明研究產品與AE之間的直接因果關係時；
•
大概：當有正當原因及充分歸檔在似真、可想到、可能但未必高概率之意義上假定因果關係時。
•
可能：當資訊足以接受在並非不可能及並非不會之意義上之因果關係之可能性，但聯繫不確定或可疑(例如由於缺失資料或證據不足)時。
•
無：當資訊足以接受缺乏在不可能及未必之意義上之因果關係時。
•
未分類：當由於證據不足、資料矛盾或不良歸檔導致出於任何原因均不能得到因果關係時。
9.1.3. 預期
將使用此等解釋，基於關於研究藥物之現存安全資訊來確定不良事件之預期：
•
非預期：觀測到在研究者手冊中未列出或者未以特異性或嚴重性列出之不良事件。
•
預期：觀測到研究者手冊中以特異性或嚴重性列出之不良事件。
•
不適用：與研究藥物無關之任何不良事件。
研究者手冊中提及為在一類藥物下發生或因藥物之藥理學性質而被預見到但未明確提及為在所研究之特定藥物下發生的不良事件亦被視為未預期的。
研究者應對不良事件之預期進行初步分類，但最終分類服從醫學監測器之測定。
9.2. 嚴重不良事件
若在研究者或主辦者看來不良事件會導致任何以下結果，則其被視為嚴重的：
• 死亡；
• 危及生命之不良事件；
注意：若在研究者或主辦者看來不良事件之出現將患者或個體置於直接死亡風險下，則其被視為「危及生命的」。其不包括已以更嚴重形式出現、可能已導致死亡之不良事件。
• 住院患者住院或延長現存住院；
注意：術語「住院患者住院」係指任何住院患者入院(即使少於24小時)。對於慢性或長期住院患者，住院患者入院包括在醫院內轉移至加急/加護住院患者病房。住院患者住院不包括：急診室就診；門診患者/同一天/不臥床程序；觀察/短期停留病房；康復機構；安寧療護機構；護理之家；或臨床研究/第1期病房。
注意：術語「延長現存住院」係指住院患者住院超出如研究者或治療醫師所確定之初始入院原因預期或需要之停留的任何延長。
• 持續或顯著無行為能力或進行正常生命功能之能力受到實質性破環；
注意：特定言之與視覺威脅相關之嚴重不良事件將解釋為對個體眼睛之任何潛在損傷或破壞(例如出血、視網膜脫離、中心性角膜潰瘍或視神經損傷)。
• 先天性缺陷/出生缺陷。
未必導致死亡、危及生命或需要住院之重要醫學事件當基於適當醫學判斷，其可能危害患者或個體且可能需要醫學或手術干預以預防此定義中所列出之結果之一時，可被視為嚴重的。
9.3. 報告不良事件之程序
必須報告並記錄所有不良事件及其結果。
9.3.1. 報告疑似未預期不良反應
將報告所有「疑似」及「未預期」不良事件。
9.3.2. 報告嚴重不良事件
為了確保個體安全，必須立即報告所有嚴重不良事件而不考慮與研究藥物之關係。與嚴重不良事件有關之所有資訊必須記錄在適當病例報告表上。必須追蹤所有經歷嚴重不良事件之個體且報告結果。
為防止嚴重不良事件，研究者必須立即告知主辦者；在其檔案中獲得並保留所有相關醫學記錄、資訊以及來自參與治療及追蹤個體之同事的醫學判斷；給主辦者提供完整病歷。
9.3 研究藥物之知情程序
參與進行研究之所有個體、研究者及研究人員將對治療分配不知情。當醫學上有必要時，研究者可能需要確定已給個體分配何種治療臂。知情個體將中止研究。
9.5 不良事件後對個體進行之追蹤的類型及持續時間
研究者將追蹤未消退之AE至消退，直至個體失訪或直至AE被另外分類。消退意謂個體已返回基線健康狀態，或研究者不預期AE之任何進一步改良或惡化。若患者失訪，則研究者將經由電話、公告或掛號信進行3次合理嘗試來聯繫該患者。所有追蹤均將歸檔在個體之原始文件中。
若研究者獲悉關於存在SAE之任何新資訊(亦即，消退、狀況變化或新治療)，則必須完成新SAE/未預期報告表。不改變原始SAE表。該報告將描述該事件是已消退或是繼續及如何處理該事件。
10. 統計假設及分析方法
10.1. 分析群體
將考慮以下分析群體：
• 意欲治療群體—意欲治療(ITT)群體包括所有隨機化個體。ITT群體中之個體將依隨機化原樣加以分析。
• 依方案群體—依方案(PP)群體包括ITT群體中不具有顯著方案偏差且完成研究之個體。方案偏差將在資料庫鎖定前加以評定且為知情的。PP群體中之個體將依治療原樣加以分析。
• 安全性群體—安全性群體包括已接受至少一劑研究產品之所有個體。安全性群體中之個體將依治療原樣加以分析。
將對安全性群體進行安全性資料統計分析。將ITT群體進行基線及效力資料分析。亦將依敏感性分析對PP群體進行效力分析。
10.2. 統計假設
H
01：化合物1鼻用噴霧(低劑量、中劑量或高劑量)與安慰劑之間在相對於修門氏測試結果中之基線之變化方面不存在差異。
H
11：化合物1鼻用噴霧(低劑量、中劑量或高劑量)與安慰劑之間在相對於修門氏測試結果中之基線之變化方面存在差異。
H
02：化合物1鼻用噴霧(低劑量、中劑量或高劑量)與安慰劑之間在相對於治療前後之EDS變化方面不存在差異。
H
12：化合物1鼻用噴霧(低劑量、中劑量或高劑量)與安慰劑之間在相對於治療前後之EDS變化方面存在差異。
成功之結果將為否定兩個零假設(H
01及H
02)之結果。
10.3. 樣品大小
此研究之樣品大小不基於統計力考慮。預期四個治療臂各自將徵募約50名個體，總計約200名隨機化個體。假定5%退出率，預期每組有約47名個體完成研究。
10.4. 統計分析
10.4.1. 總體考慮
將使用個體數目(n)、平均值、中值、標準偏差、最小值及最大值來概述量變數。將使用計數及百分比來概述質變數。
所有概述將由治療組提供。概述將提供人口統計資料、病史、伴隨藥物療法及個體素因。
出於概述之目的，適當時將根據MedDRA及WHO藥物字典對病史、伴隨藥物療法及不良事件進行編代碼。
基線量測定義為開始研究治療前之最後一次量測，通常在第1次訪問篩選時。
10.4.2. 分析單位
將分析兩隻眼睛之安全終點。對於效力終點，分析單位將為如以下所定義之研究眼睛：
研究眼睛定義為滿足所有包括/排除準則之眼睛；若兩隻眼睛均合格，則為篩選訪問時在棉拭子刺激下具有最大淚液產生增加之眼睛，或若所刺激之淚液產生無差異，則為篩選時具有較低基礎修門氏評分之眼睛。若任一度量均無差異，則將使用右眼作為研究眼睛。
10.4.3. 缺失資料
將使用所觀測之資料(在不輸入缺失資料之情況下)進行主要分析。將使用馬可夫鏈蒙地卡羅(MCMC)多重插補法來插補缺失資料而對主要效力分析進行敏感性分析。預期資料缺失率較低；然而，若資料缺失率超過5%，則將採用其他缺失資料插補法(諸如臨界端點分析)來理解缺失資料對主要結果之潛在影響。
將僅使用觀測資料進行其他效力分析。
10.4.4. 多重性考慮
對於此早期研究，不會對多重測試實施調節。
10.4.5. 主要效力分析
將對以下終點進行主要效力分析：
• 第1次訪問時之修門氏測試
• 第2次訪問時在CAE期間之眼乾燥度評分
將藉由訪問、時間點(適當時)及治療以量性描述性統計資料(n、平均值、中值、標準偏差、最小值及最大值)來概述修門氏測試及眼乾燥度評分。
將使用ANCOVA模型在化合物1鼻用噴霧與安慰劑治療組之各劑量之間比較與治療並行之修門氏測試的結果。ANCOVA模型將包括基線修門氏測試(篩選時獲得)、治療及研究現場作為共變數。將由此ANCOVA模型計算各治療之最小二乘平均值(LS平均值)、相應95%信賴區間(CI)以及化合物1鼻用噴霧與安慰劑之各劑量之間的估計治療差異。另外，將在單獨模型中研究治療相互作用之研究現場，以評估治療作用如何因研究現場而異。
將使用ANCOVA模型分析治療前後之EDS變化，以治療前EDS作為共變數且以治療及時間點作為固定效應(解釋重複量測)。將由此ANCOVA模型計算各治療之LS平均值、相應95% CI以及化合物1鼻用噴霧與安慰劑之各劑量之間的估計治療差異。亦將在單獨模型中研究治療相互作用之研究現場，以評估治療作用如何因研究現場而異。
將對ITT群體之觀測資料進行主要分析。將使用雙樣品t測試及非參數威爾克森秩和測試來了比較治療，作為未調節之敏感性分析。亦將利用旨在插補缺失資料之多重插補(MI)對ITT群體以及僅利用觀測資料對PP群體進行敏感性分析。
10.4.6. 其他效力分析
亦將以類似於修門氏測試之主要分析的方式在各個別時間點分析治療前後之EDS變化。此等ANCOVA模型將包括治療前EDS、治療及研究現場作為共變數。
將藉由訪問、時間點(適當時)及治療以量性描述性統計資料來概述Ora Calibra眼部不適量表結果在治療前後之變化，並且將以類似於EDS之方式在各個別時間點進行分析。
將僅對ITT及PP群體之觀測資料進行分析。
10.4.7. 安全性變數
將使用MedDRA字典給不良事件編代碼。個體具有治療後出現之不良事件(TEAE)、嚴重TEAE及引起過早中止之TEAE的頻率及百分比將由治療組提供。若AE在第一劑研究治療之後出現或惡化，則其為在治療後出現的。此外，將藉由系統器官類別、藉由系統器官類別及優先項、藉由系統器官類別、優先項及最大嚴重程度、藉由系統器官類別、優先項及最強關係以及藉由系統器官類別、優先項、最大嚴重程度及最強關係來考慮個體之TEAE頻率。將對眼部特有的及所有AE (包括全身性)進行單獨的分析。
將使用描述性統計資料由治療組及訪問彙總其他安全性終點，包括視覺敏銳度、狹縫燈活組織檢視及鼻內內視鏡檢查。適當時亦將彙總相對於基線之變化。為了藉由眼睛進行評定，將分別彙總研究眼睛及配對眼睛。另外，將彙總眼部安全性評定之自基線至最糟糕治療值之變化。
10.4.8. 期間分析
未針對此研究計劃期間分析。
11. 優良臨床規範遵從情況、倫理考慮及行政管理問題
將遵從方案優良臨床規範(GCP)，包括國際協調會議(ICH)指導方針且一般遵照赫爾辛基宣言來進行此研究。另外，將遵守與在所涉及國家中使用研究藥物有關之所有適用地方、州及聯邦要求。
11.1. 對人類個體之保護
11.1.1. 個體知情同意
必須在開始任何研究特定程序之前取得知情同意/應允。在參與研究之前必須自各個體及/或自個體父母或法定監護人獲得有簽名及日期之書面知情同意。若個體低於同意之法定年齡，則必須由法定監護人或如州及/或地方法律及法規所要求來簽署同意書。
所有知情同意/應允書必須由主辦者批准使用且在其使用前接受來自IRB/IEC之批准/贊成意見。若同意書需要修訂(例如由於方案修正或重要新安全資訊)，則研究者有責任確保修正之知情同意在提交至管理IRB/IEC前由Ora審閱並批准，且其被所有後續參與研究之個體以及當前參與研究之彼等個體閱讀、簽名及簽署日期。
11.1.2. 機構審查委員會(IRB)批准
將根據機構審查委員會法規(美國21 CFR第56.103部分)進行此研究。研究者必須在研究開始前獲得適當IRB批准且至少每年獲得再次批准。
將僅使用IRB/ERC批准版本之知情同意書。
11.2. 研究之倫理行為
此研究將根據始自於赫爾辛基宣言之倫理原則來進行。
11.3. 個體機密性
出於此研究之目的而收集並處理之所有私人研究個體資料將在具有充足預防措施確保資料機密性符合地方、州及聯邦法律及法規之情況下由研究者及其工作人員加以維護。
此研究結果之報告可公開或發送至可能最終銷售研究藥物之任何國家之適當健康當局，但此等文件中不會揭示個體身分。
11.4. 文件處理
原始文件可包括個體之醫學記錄、醫院表格、門診表格、研究者之研究個體文檔以及診斷測試(諸如X射線、實驗室測試及EKG)之結果。病例報告表之研究者副本充當個體研究相關資料之研究者記錄。
11.4.1. 文件保留
所有研究相關函件、個體記錄、同意書、所有研究藥物分佈及使用記錄及病例報告表副本均將在最後一次批准在ICH區域中進行銷售應用後維持在文檔上至少兩年且直至在ICH區域中不存在未決或預想之銷售應用；或直至自正式中止研究藥物之臨床開發已過去至少兩年。若適用法規要求或與主辦者之協議需要，則此等文件將保留更長時段。告知研究者/機構關於何時不再需要保留此等文件為主辦者之責任。
若負責之研究者退休、重新安置或出於其他原因退出維持研究記錄之責任，則必須將保管轉移至將接受該責任之人士。主辦者必須書面公佈新保管者之姓名及地址。
11.5. 研究藥物之標記、包裝、儲存、當責及歸還或銷毀
11.5.1. 標記/包裝
研究藥物將提供於單次使用小瓶中且在第1次訪問及第2次訪問時在各治療前指定。
11.5.2. 研究藥物/安慰劑之儲存
研究藥物/安慰劑必須儲存在僅研究者及其委任者可及之安全區域中。研究藥物必須冷藏(2-8℃，不得冷凍)，避光保存，且固定在研究現場之鎖定容器中。
11.5.3. 研究藥物之當責
僅由主要研究者或其指定輔助研究者開具研究藥物/安慰劑處方，並且僅根據此方案使用。研究藥物必須僅根據此方案分給合格個體以接受研究藥物。研究者必須藉由維持詳細報表來維持對研究藥物之精確計算。此包括現場收到之研究藥物量、分給個體之量、個體歸還給現場之量及研究完成後歸還給主辦者之量。
11.5.4. 研究藥物之歸還或銷毀
所有研究藥物將歸還給主辦者或其委任者以摧毀。
11.6. 將資料記錄在原始文件及電子病例報告表(eCRF)上
所有個體資料均將收集在個體原始文件中，該原始文件將抄寫在eCRF中。研究者負責確保研究數據完整且準確地記錄在各個體eCRF、原始文件及所有研究相關材料上。所有研究資料亦應為可追溯、清晰、同步且原始的。記錄資料應僅以不擦除、破壞或致使先前輸入不清楚之方式(例如藉由繪出一條單線通過不正確輸入且在經修正之資料附近書寫修訂)加以修正。修正資料輸入之個體應藉由給修正添加其首字母簽名以及修正日期來闡明何人及何時進行修正。
所有徵募及隨機化個體之數據輸入均將使用符合21 CFR第11部分要求之軟體，並且將僅由已在該系統上訓練且可存取該系統之工作人員來進行。將不輸入篩選失敗個體之資料。電子系統內將維持審計追蹤以收集在eCRF資料庫內進行之所有改變。在研究結束及資料庫鎖定之後，含有所有適用個體之eCRF之副本的壓縮光碟(CD)將提供給各研究者現場以便由研究者維護在文檔上。
11.7. 生物標本處理
不適用。
11.8. 公開
該研究將以最終報告形式存檔，其將含有適當之統計分析及醫學概述。
12. 參考文獻
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訪問及量測時程
| 程序 | 第 1 次訪問 ( 第 1 天 ) | 第 2 次訪問 ( 第 15+4 天 ) | ||
| 篩選 | 修門氏測試評估 | CAE SM 前 | CAE SM 後 | |
| 知情同意/HIPAA | X | |||
| 人口統計資料 | X | |||
| 醫學/藥物療法、眼病史及更新 | X | X | ||
| 合格準則 | X | |||
| 尿液妊娠測試 | X 3 | X 3 | ||
| OSDI ©問卷 | X | |||
| 眼乾燥度評分(EDS) | X | X4 | X4 | |
| Ora Calibra™眼部不適量表 | X | X4 | X4 | |
| 最佳矯正視力 | X | X 1 | X5 | |
| 狹縫燈活組織檢視 | X | X 1 | X5 | |
| 角膜螢光素染色 | X | |||
| 修門氏測試 | X | X | ||
| 利用棉拭子刺激之修門氏測試 | X | |||
| 鼻內檢查 | X | X 1 | X | |
| 伴隨藥物療法 | X | X 1 | X | |
| 隨機化 | X | |||
| 投與研究藥物/安慰劑 | X2 | X | ||
| 不良事件詢問 | X | X 1 | X | X |
| 退出研究 | X | |||
| X 1=治療後程序； X 2=與修門氏測試並行； X3 =針對有生育潛力之雌性； X4 =在時間0時開始程序，接著此後在120分鐘CAE SM暴露期間每5分鐘進行； X5 =可在CAE SM退出之後視需要在研究者裁量時進行程序 |
檢查程序、測試、設備及技術
此部分中列出以下檢查程序、測試、設備及技術：
視力程序
必須使用ETDRS表格來評定LogMAR視力。所使用之程序將與針對使用ETDRS視力表所提供之推薦一致。應在研究各訪問開始時(亦即，在狹縫燈檢查前)評估視力。參與者將使用最新矯正來獲得其矯正遠視力(CDVA)；若其忘帶其眼鏡，則可將此處方置於試鏡架中。
設備
欲使用之視力表為ETDRS表。若使用較小再現(18"×18"，例如得自於Prevent Blindness)掛圖，則參與者檢視距離將剛好為10呎(或如製造商所說明)。在所有情況下，出於使研究期間之測試條件標準化之目的，所有場所必須僅使用ETDRS 2000系列表1及表2，並且將首先測試右眼。對於屈光(壁掛)表，應將該表置於前方且加以充分說明。
量測技術
該表應在舒適視角下。應首先測試右眼。參與者將試圖以該表頂部第1列為起點自左至右逐列讀取各字母。應告知參與者該表僅有字母、無數字。若參與者讀出數字，則應提醒其該表不含數字，且檢查人員接著將要求以字母替代數字。應要求參與者緩慢讀取，以達成對各字母之最佳鑑別。其不應繼續下一字母，直至其已給出確定性反應。
若參與者在其大聲讀出下一字母之前改變反應(例如，為「C」而非「O」)，則必須接受該改變。若參與者在已讀出下一字母之情況下改變反應，則不接受該改變。在測試期間，檢查人員應決不指向該表或該表上之特定字母。
應作出最大努力以鑑別該表上之每一個字母。當參與者說其無法讀出字母時，應鼓勵其猜測。若參與者將一個字母鑑別為兩個字母之一，則應要求其選擇一個字母且必要時進行猜測。當明顯無法給出其他有意義讀數時，儘管鼓勵讀取或猜測，但檢查人員將停止測試該眼睛。然而，應嘗試最後一列上之所有字母，因為字母難度變化且最後一個可能為惟一被正確讀出之字母。應指出缺失或未正確讀出之字母的數目。
LogMAR視力計算
字母被正確讀出之最後一列將作為基礎logMAR讀數。此值將加上數字「N×0.02」，其中『N』表示直至且包括最後一列讀數所缺失之字母的總數。此總和表示該眼睛之logMAR視力。
實例：參與者正確讀出第0.2列上5個字母中之4個及第0.1列上5個字母中之2個。
| 基礎logMAR | =0.1 |
| N (第0.2列以及第0.1列上不正確之字母總數) | = 4 |
| N×T (T=0.02) | = 0.08 |
| 基礎logMAR + (N×T) | = 0.1 + 0.08 |
| logMAR視力 | = 0.18 |
對左眼重複該程序。
為了在研究期間提供標準化且充分受控之視力評定，單一現場之所有視力評定必須在整個研究期間在有可能時使用相同照明條件及相同矯正而一致地進行。若無法使用相同矯正(亦即，參與者打碎其眼鏡)，則應記錄矯正變化之原因。
注意：得自於篩選訪問(第1次訪問)之臨床上顯著之視力降低(定義為logMAR評分增加0.22以上)將由研究者評估為潛在AE。
狹縫燈活組織檢視
將在研究期間進行狹縫燈活組織檢視。觀測結果將分等級為
正常或
異常。將描述臨床上顯著之異常發現。在每一次訪問時將檢查以下各項：
• 角膜
• 結膜
• 前房
• 眼瞼
角膜螢光素染色
檢查人員將5 μL 2%無防腐劑螢光素鈉溶液滴注至各眼睛之結膜下穹窿中。替代地，可使用1.0 mg螢光素鈉試片來評定角膜染色。在用無菌緩衝生理鹽水潤濕該試片之頂端後，利用急速輕彈將過量生理鹽水振盪至廢物箱中。接著將下眼瞼拉下並且將頂端之平端輕輕施加至下臉板結膜，意圖不誘導反射性流淚且滴注極小體積之染料。
將告知參與者自然地眨眼數次，而不強制閉合眼瞼來分佈螢光素。為了達成最大螢光，檢查人員在滴注之後、評估角膜螢光素染色之前將等待至少兩分鐘。將使用喇滕第12號黃色濾光片來增強對螢光素染色進行分等級之能力。將利用NEI量表對染色進行分等級。稍微掀起上眼瞼以便對整個角膜表面進行分等級。可獲取螢光素染色之數位影像以用於數位分析。
NEI/
工業工作坊規模
用圖2中所示之分等級系統對各眼睛角膜上之五個區域中的每一個進行評分。圖2顯示用於量測螢光素吸收之角膜表面分區圖。將0-3標準化分等級系統用於各角膜上之五個區域中的每一個。當不存在染色時，將規定等級0。最大評分為15。
鼻內檢查
該研究之合格參與者必須經歷鼻內視鏡檢法檢查以作出最終合格決定(例如，檢查時所見之嚴重鼻氣道堵塞(諸如嚴重鼻中隔彎曲或下鼻甲肥大)或血管化息肉為排除之原因)。為了出於參與者安全性之目的而在研究期間監測鼻黏膜完整性，將在篩選訪問時經由內視照相機進行鼻腔檢查(在已完成其他篩選程序之後)。此檢查將由耳鼻喉(ENT)專家、耳鼻喉科醫師或其他合格開業醫生(亦即，已訓練過進行鼻內視鏡檢法之人士)來進行。可捕獲靜止影像或視訊。應告知參與者在將進行鼻內視鏡檢法當天不進行鼻刺激。
利用局部麻醉之修門氏測試
在篩選訪問時，將進行一次基礎修門氏測試，繼而在棉拭子鼻刺激下進行修門氏測試。利用局部麻醉劑之修門氏測試將用於評定淚液產生，使用以下步驟：
1. 諸如0.5%丙對卡因鹽酸鹽或等效物之局部麻醉點眼劑將滴注在參與者之雙眼中。
2. 將告知參與者保持眼睛輕輕閉合一分鐘。
3. 在睜開眼睛且再允許眼睛再重新閉上約一分鐘之後，用矛狀體輕輕地移除下穹窿中之過量水分。
4. 將修門氏試片(35 mm×5 mm尺寸濾紙試片)放在每一隻眼睛中下眼瞼中間三分之一與側向三分之一的連接處。
5. 在環境光下，將告知參與者在測試過程中正常地向前看及眨眼。該測試應在室內在參與者面上無直接空氣之情況下進行。
6. 修門氏試片將保持就位，直至已逝去五分鐘或兩個試片均已達到最大評分。
7. 五分鐘之後，將自雙眼移出試片並且將記錄潤濕之量。應將試片用膠帶貼至CRF。
使用棉拭子鼻刺激之修門氏測試
在篩選訪問時，將使用棉拭子鼻刺激來進行修門氏測試。在以上步驟1至步驟3中所規定之相同程序後將滴注新麻醉點眼劑。
1. 在新試片就位之情況下，檢查人員將在參與者之兩個鼻孔中同時插入棉拭子且輕輕地探測兩個中鼻甲約30秒。此後，檢查人員可僅保持拭子就位，施加輕微壓力，且視需要間歇性地重複探測。
2. 替代地，可告知參與者手持棉拭子且同時輕輕地探測兩個鼻甲，在再次探測之前間歇性地休息。檢查人員將連續指導參與者如何適當地進行此測試。
3. 修門氏試片將保持就位，直至已逝去五分鐘或兩個試片均已達到最大評分。
將記錄兩個修門氏評分且驗證其滿足納入準則。
眼表面疾病指數
©
(OSDI
©)
為了減小偏差，將要求參與者在現場人員已提供說明之後獨立地且私密地完成OSDI問卷。
OSDI為由結果研究小組在Allergan (Irvine，CA)製作之12項問卷
22，其要求參與者描述其刺激症狀之嚴重程度及性質。參與者將藉由圈出最能代表各回答之數字來回答12個問題：4 (所有時間)、3 (大部分時間)、2 (一半時間)、1 (有些時間)或0 (全無時間)。如下計算問卷之最終評分：
來自於第 I 部分、第 II 部分及第 III 部分之小計相加 =A 來自第 I 部分、第 II 部分及第 III 部分之確定回答問題總數 ( 不包括 N/A)=B 最終 OSDI 評分 = A×25/B
問卷之實例示於圖3中。
使用視覺類比量表
(VAS)
之眼乾燥度評分
(EDS)
將在CAE
SM暴露期間每5分鐘詢問參與者以下關於眼乾燥度之問題。
將要求參與者藉由在水平線上置放垂直標記以指示不適水準來對其由於眼睛乾燥所致之眼症狀(兩隻眼睛同時)進行分級；0對應於「無不適」，且100對應於「最大不適」。該量表之評定線長度將為100 mm。
請藉由在以下線上畫出垂直線對您當前眼乾燥度進行分級。
EDS為其他研究
23,24中已使用之儀器。
Ora Calibra™眼部不適量表
將由參與者根據以下量表對眼部不適評分進行主觀分等級，從而單獨地對每一隻眼睛進行分級。
0 = 無不適 1 = 間歇性覺察 2 = 持續性覺察 3 = 間歇性不適 4 = 持續性不適
儘管本文中已顯示並描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易見該等實施例僅以實例方式提供。熟習此項技術者將在不背離本發明之情況下想到許多變更、變化及取代。應理解，本文中所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。意欲以下技術方案定義本發明之範疇且從而涵蓋在此等技術方案之範疇內的方法及結構及其等效方案。
無
圖1顯示化合物1在第1天及第7天TID投與大鼠後之毒理動力學參數。
圖2顯示用於量測螢光素吸收之角膜表面分區圖。
圖3顯示問卷之實例。
Claims (61)
- 一種增加淚液產生之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療乾眼之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種改善眼部不適之方法，其包括向有需要之個體的鼻腔中局部投與治療有效量之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係呈游離鹼形式投與。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係呈(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶之醫藥學上可接受之鹽的形式投與。
- 如請求項5所述之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。
- 如請求項6所述之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。
- 如請求項6所述之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。
- 如請求項8所述之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
- 如請求項1至請求項10中任一項所述之方法，其進一步包括局部投與一或多種預防或減少菸鹼乙醯膽鹼受體進入減敏狀態或促進外周菸鹼乙醯膽鹼受體自減敏狀態恢復的物質。
- 如請求項13所述之方法，其中該一或多種物質係選自由以下各項組成之群：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
- 如請求項12所述之方法，其中該鈣調磷酸酶抑制劑係選自由以下各項組成之群：環孢黴素(cyclosporine)、吡美莫司(pimecrolimus)及他克莫司(tacrolimus)。
- 如請求項1至請求項13中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係在無任何形式之菸鹼的情況下投與。
- 如請求項1至請求項14中任一項所述之方法，其中投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與少於5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與介於1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與介於500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與介於1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15所述之方法，其中投與約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至請求項22中任一項所述之方法，其中響應於症狀視需要投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至請求項23中任一項所述之方法，其中每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。
- 如請求項1至請求項23中任一項所述之方法，其中每日投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少兩次。
- 如請求項1至請求項23中任一項所述之方法，其中每週投與(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽至少一次。
- 如請求項1至請求項26中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係呈液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏之形式投與鼻腔中。
- 如請求項1至請求項27中任一項所述之方法，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器投與鼻腔中。
- 如請求項1至請求項28中任一項所述之方法，其中該(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽係於包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的經鼻投與醫藥調配物中投與。
- 如請求項29所述之方法，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項30所述之方法，其中該經鼻投與醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種用於局部投與個體鼻腔中之醫藥調配物，其包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽且經調配以用於經鼻投與。
- 一種用於治療乾眼或眼部不適之醫藥調配物，該調配物包含(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32或請求項33所述之醫藥調配物，其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶係調配為游離鹼。
- 如請求項34所述之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽或檸檬酸鹽。
- 如請求項35所述之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為黏酸鹽。
- 如請求項36所述之醫藥調配物，其中該醫藥學上可接受之鹽為檸檬酸鹽。
- 如請求項37所述之醫藥調配物，其中該檸檬酸鹽為(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶單檸檬酸鹽。
- 如請求項32至請求項38中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以用於投與介於每劑量500微克與10毫克之間的劑量。
- 如請求項32至請求項39中任一項所述之醫藥調配物，其進一步包含一或多種選自由以下各項組成之群的物質：蛋白激酶C(PKC)或者上調或向上調節PKC之因子、cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)或者上調或向上調節PKA之因子及鈣調磷酸酶抑制劑。
- 如請求項40所述之醫藥調配物，其中該鈣調磷酸酶抑制劑係選自由以下各項組成之群：環孢黴素、吡美莫司及他克莫司。
- 如請求項32至請求項41中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物不含呈任何形式之菸鹼。
- 如請求項32至請求項42中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於5 mg/mL與200 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項43所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與75 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項44所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含介於10 mg/mL與50 mg/mL之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含介於每劑量500微克與5毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含少於每劑量5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含介於每劑量1毫克與3毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含介於每劑量1毫克與2毫克之間的(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含每劑量約1毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含每劑量約1.5毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項45中任一項所述之醫藥調配物，其包含每劑量約2毫克之(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項32至請求項52中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以響應於症狀視需要投與。
- 如請求項32至請求項53中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每日投與至少一次。
- 如請求項32至請求項53中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每日投與兩次。
- 如請求項32至請求項53中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物經調配以每週投與至少一次。
- 57. 如請求項32至請求項56中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係調配為液體、懸浮液、氣霧劑、凝膠、軟膏、乾粉、乳膏、糊劑、洗液或香膏。
- 如請求項32至請求項57中任一項所述之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係經調配以便經由注射器、滴管、瓶狀霧化器、霧化泵、吸入器、噴粉裝置、汽化器、貼片、施藥棒、吸移管或液體噴射器局部遞送至鼻腔中。
- 一種化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乾眼或眼部不適，該化合物係投與有需要之個體的鼻腔中。
- 一種化合物(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乾眼或眼部不適，該化合物係投與有需要之個體的鼻腔中，且其中該眼部病狀係由眼科手術程序或眼科治療引起。
- 如請求項59或請求項60所述之供使用之化合物，且其中(R)-5-((E)-2-吡咯啶-3-基乙烯基)嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量介於每劑量500微克與10毫克之間。
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