KR102512777B1 - 안구 장애의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 안구 병태를 치료하기 위한 방법 및 제약학적 제제들을 기재한다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 4월 7일 출원된 미국 가특허출원 제 62/319,648호의 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 본 출원에 온전히 참고문헌으로 첨부된다.
발명의 배경
건성안 질병 ("DED")은 전세계적으로 수백만명의 사람들에게 영향을 주는 병태이다. 북미에서 대략 4천만명이 건성안의 일부 형태를 가지며 전세계적으로는 보다 많은 수백만명이 이를 앓고 있다. DED는 눈 표면의 자연 눈물막이 파괴되어 생기며, 안구 불편함, 시각 장애 및 시각 관련 삶의 질 감소를 가져올 수 있다. 중증 DED 사례의 환자들은 심각한 안구 건강 결핍증, 가령, 각막 궤양의 위험이 있으며, 중등도-중증 협심증에 견줄만한 삶의 질 결함을 경험할 수 있다.
발명의 요약
본 출원은 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 눈물 생성 증가 방법을 제공한다.
본 출원은 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 건성안 치료 방법을 제공한다.
본 출원은 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 안구 불편함 개선 방법을 제공한다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘은 유리 염기로 투여된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘의 제약학적으로 허용가능한 염으로 투여된다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 또는 시트레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 시트레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 염이다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용량은, 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램이다.
특정 구체예들에서, 상기 방법은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 예방하거나 유입을 감소시키거나, 또는 탈감작화 상태로부터 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 그룹에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스로 구성된 그룹에서 선택된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 임의의 형태의 니코틴 없이 투여된다.
특정 구체예들에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 5 밀리그램 미만의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 약 1 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 약 1.5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다. 특정 구체예들에서, 약 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이, 증상에 따라 필요시 투여된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 매일 최소한 1회 투여된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 매일 최소한 2회 투여된다. 특정 구체예들에서(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 매주 최소한 1회 투여된다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤(balm)으로 비강에 투여된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프 (atomization pump), 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비강 투여용 제약학적 제제로 투여된다. 특정 구체예들에서, 비강 투여용 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 비강 투여용 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 출원은 비강 투여용으로 제제화된 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다.
본 출원은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제를 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한 제약학적 제제를 제공한다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘은 유리 염기로 제제화된다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 또는 시트레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 제약학적으로 허용가능한 염은 시트레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 시트레이트 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 염이다. 특정 구체예들에서, 상기 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 용량 투여를 위해 제제화된다.
특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함한다. 특정 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스로 구성된 그룹에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 임의의 형태의 니코틴을 내포하지 않는다.
특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 밀리그램 미만의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1.5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 증상에 따라 필요시 투여하기 위해 제제화된다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 1회 투여를 위해 제제화된다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 2회 투여를 위해 제제화된다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 매주 최소한 1회 투여를 위해 제제화된다.
특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 제제화된다. 특정 구체예들에서, 제약학적 제제는 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의한 비강으로의 국소 전달을 위해 제제화된다.
본 출원은 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한, 화합물 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 필요로 하는 개체의 비강으로 투여된다.
본 출원은 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한 화합물 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 필요로 하는 개체의 비강으로 투여되고, 이 때 안구 병태는 안과 수술 절차 또는 안과 치료로 인한 결과이다.
특정 구체예들에서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용량은, 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램이다.
본 출원에 기재된 안구 병태들의 치료 방법들은, 필요로 하는 개체의 비강에 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하여 국소 효과를 제공한다. 소량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 체순환으로 유입할 수 있으나, 그 양은 전신적인 약리학적 효과를 유도하기에는 불충분하다. 더욱이, 필요로 하는 개체의 안구 병태들을 치료하는데 필요한 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 투여량은 이러한 개체의 전신적 약리학적 효과를 생성하는데 필요한 양보다 실질적으로 더 낮다. 실제로, 개체에서 전신적인 약리학적 효과를 생성하는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 양은 일반적으로 개체의 비강내 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체를 탈감작화시키고, 그에 따라 안구 병태들을 효과적으로 치료하지 못한다.
본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 X는 N이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R2는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 p는 2이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 물결선은 이중 결합에 관한 E 기하를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 X는 N이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R2는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 p는 2이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 물결선은 이중 결합에 관한 E 기하를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 X는 N이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R2는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R1은 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 p는 2이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 물결선은 이중 결합에 관한 E 기하를 나타낸다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R2는 결합이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R2는 결합이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R2는 결합이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 p는 1이고 q는 0이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 p는 0이고 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 Z는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 Z는 C1-6알킬이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 X는 C(O)이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 p는 1이고 q는 0이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 p는 0이고 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 Z는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 Z는 C1-6알킬이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 X는 C(O)이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 p는 1이고 q는 0이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 p는 0이고 q는 1이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 R2는 -CH2CH2-이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 Z는 수소이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 Z는 C1-6알킬이다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 X는 C(O)이다.
일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신적 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지하거나 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함한다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 예방하거나 유입을 감소시키거나, 또는 탈감작화 상태로부터 니코틴 아세틸콜린 수용체의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 밀리그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강으로 투여된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 필요시 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 증상에 따라 필요시 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 투여 시기 또는 빈도는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화를 방지하도록 설계되거나 조절된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다.
전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 X는 N이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R2는 수소이다. 또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R1은 수소이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 q는 1이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 p는 2이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 물결선은 이중 결합에 대한 E 기하를 나타낸다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 전신적 생체이용성이 아닌 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 국소 효과를 생성하는 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다.이
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5.에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R2는 수소이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 전신적 생체이용성이 아닌 투여량의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 국소 효과를 생성하는 투여량의 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 p는 1이고 q는 0이다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 p는 0이고 q는 1이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R2는 -CH2-이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 R2는 -CH2CH2-이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 Z는 수소이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 Z는 C1-6알킬이다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 X는 C(O)이다. 또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 전신적 생체이용성이 아닌 투여량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 그리고 국소 효과를 생성하는 투여량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다.
일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다.
일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 제약학적 제제는 어떠한 형태로든 니코틴을 내포하지 않는다. 일부 구체예들에서,일부 구체예들에서, (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 제약학적 제제는 니코틴 유리 염기, 니코틴 염, 니코틴 복합체, 또는 니코틴 용매화합물을 내포하지 않는다. 일부 구체예들에서 (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 밀리그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 1회 투여된다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 2회 투여된다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 2일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제는 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다.
본 출원은, 일부 구체예들에서, 건성안 또는 안구 불편함의 치료 또는 눈물 생성 증가에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물, (예컨대, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 필요로 하는 개체의 비강으로 투여된다.
본 출원은, 일부 구체예들에서, 건성안 또는 안구 불편함의 치료 또는 눈물 생성 증가용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물, (예컨대, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 필요로 하는 개체의 비강으로 투여된다.
명확히 하기 위해, 별도의 구체예들에 관한 내용에 기재되어 있는 본 발명의 특정 특징들은 또한 하나의 구체예에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 하나의 구체예에 관한 내용에 기재되어 있는 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예, 특징, 및 이점들은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 발명의 실시예를 통해 명확해질 것이다.
간결히 하기 위해, 본 명세서에서 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 내용은 본 출원에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
도 1은 1일차 및 7일차에 쥐에 TID 투여 후 화합물 1의 독성 역학 매개변수들을 보여준다.
도 2는 형광물질 흡수를 측정하기 위한 각막 표면 분할의 도표를 보여준다.
도 3은 설문지의 한 예를 보여준다.
도 2는 형광물질 흡수를 측정하기 위한 각막 표면 분할의 도표를 보여준다.
도 3은 설문지의 한 예를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 출원에 기재된 안구 병태들의 치료 방법들은, 필요로 하는 개체의 비강에 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하여 국소 효과를 제공한다. 소량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 체순환으로 유입할 수 있으나, 그 양은 전신적인 약리학적 효과를 유도하기에는 불충분하다. 더욱이, 필요로 하는 개체의 안구 병태들을 치료하는데 필요한 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 투여량은 이러한 개체의 전신적 약리학적 효과를 생성하는데 필요한 양보다 실질적으로 더 낮다. 실제로, 개체에서 전신적인 약리학적 효과를 생성하는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 양은 일반적으로 개체의 비강내 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체를 탈감작화시키고, 그에 따라 안구 병태들을 효과적으로 치료하지 못한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
DED의 원인은 점차 잘 이해되고 있다. DED는 본래 점진적이며, 기본적으로 눈 표면 상의 불충분한 눈물 보급(tear coverage)으로 유발된다. 이러한 좋지 않은 눈물 보급은 안구 표면을 위한 건강한 기체 교환 및 영양소 운반을 방해하고, 세포 건조를 촉진시켜 좋지 않은 시각 굴절 표면을 생성한다. 좋지 못한 눈물 보급은 전형적으로 다음으로 부터 유발된다: 1) 눈물샘으로부터의 불충분한 수성 눈물 생성 (예컨대, 폐경후 호르몬 결핍, 자가면역 질병, LASIK 수술, 등에 2차적으로), 및/또는 2) 마이봄샘 기능장애로 인한 수성 눈물의 과다 증발. 낮은 눈물 부피는 안구 표면의 염증 상태를 유도하는 고삼투성 환경을 유발한다. 이러한 염증 반응은 표면 세포들의 세포사멸을 유도하고, 결과적으로 안구 표면 상에서 눈물막의 적절한 분포를 방해하여, 제공되는 눈물 부피가 효과적이지 못하게 한다. 이는 보다 많은 염증을 일으켜, 보다 많은 표면 세포 손상 등을 유발할 수 있는 악순환을 시작되게 한다. 추가적으로, 눈 표면의 감각 뉴런이 손상되기 때문에 반사 눈물 활성화를 제어하는 신경 제어 루프는 방해 받는다. 그 결과, 눈물이 더 적게 분비되고, 두 번째 악순환이 전개되어, 결과적으로 질병을 더욱 진행시킨다 (보다 적은 눈물은 신경 세포 손실을 유발하고, 이는 눈물을 더 적게 하는 등).
광범위한 DED 치료제가 존재하지만, 어느 것도 이 병태의 치료에 실질적인 효능을 제공하지 못하고 있다. 치료 방안들에는 다음이 포함된다: 인공 눈물 대체제, 연고, 겔, 온열 압박, 환경 변화, 국소 사이클로스포린, 오메가-3 지방산 보충제, 눈물점 마개 및 수분 챔버 고글. 중증 질병 환자들은 또한 눈물점 지짐술, 전신 콜린성 작용제, 전신 항염증제, 점액용해제, 자가 혈청 눈물, PROSE 공막 컨택트 렌즈 및 눈꺼풀봉합술로 치료받을 수 있다. 이러한 치료 방안들에도 불구하고, DED는 계속하여 안과학에서 가장 잘 치료되지 않는 질병들 중 하나로 고려되고 있다. 따라서, 건성안에 대한 보다 효과적인 치료제를 가지는 것이 바람직할 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체들은 중추 신경계 (CNS), 말초 신경계 (PNS) 및 골격근에서 발견되는 콜린 수용체들이다. 이들 수용체들은 아세틸콜린 및 다른 분자들에 대한 결합 부위를 보유한 리간드-개폐 이온 채널이다. 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제가 수용체에 결합할 때, 이는 상기 이온 채널의 개방 상태를 안정화시켜, 양이온, 가령, 칼륨, 칼슘 및 나트륨 이온의 유입을 가능하게 한다.
중추 신경계에 작용시, 전신 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 다수의 장애들, 가령, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 및 니코틴 중독에 대한 후보 약물로서 관심을 받고 있다. 그러나, 이러한 중추 신경계 제제들의 전신적 노출은 불안, 우울증, 및 과민성을 비롯한 바람직하지 않은 다양한 정신작용 부작용과 연관되어 왔다.
본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 국소 투여를 포함하는 안구 병태들의 치료 및/또는 안구 표면 건강의 개선 방법을 기재하는데, 이 때 상기 작용제는 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이다. 일부 구체예들에서 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하며 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하며 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하며 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하며 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하며 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
자극에 대한 지속적인 또는 반복된 노출은 종종 자극에 대한 해당 수용체의 반응성을 감소시키며, 이를 탈감작화라 한다. 작용제에 대한 지속적인 니코틴 아세틸콜린 수용체 노출 후, 작용제는 그 자체로 수용체에서의 작용제-유도된 형태 입체형태 변화를 유발하여 수용체 탈감작화를 가져오게 됨이 보고된 바 있다.
본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는 안구 병태들의 치료 및/또는 안구 표면 건강의 개선 방법을 기재하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고, 상기 방법은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함한다. 또한 본 출원은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는 안구 병태들의 치료 및/또는 안구 표면 건강 개선 방법을 기재하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 선택적으로 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 상기 방법은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원은 또한 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제들을 기재한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 또한 본 출원은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 기재한다. 또한 본 출원은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제들을 기재한다. 본 출원은 또한 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제들을 기재하며, 이 때 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된다. 본 출원은 또한 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는, 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 제약학적 제제들을 기재하며, 이 때 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된다.
눈물 생성 증가
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다.
본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 생성 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 일수소화이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 생성 증가 방법을 제공한다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로서 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤(balm)으로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫에 의해 비강에 투여된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트에 의해 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈물 생성 증가에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 생성 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 눈물 생성 증가에 의해 완화되는 병태는 급성 병태이다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 건성안 치료 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 건성안 치료 방법을 제공한다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤(balm)으로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫으로서 비강에 투여된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 건성안 치료에 관한 한 추가 구체예에서,전 사골 신경이 활성화된다. 건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
건성안 치료에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 건성안 치료에 의해 완화되는 병태는 급성 병태이다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 불편함 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 불편함 개선 방법을 제공한다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 건성안 질병과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 건성안 질병의 증상들과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 건성안 질병의 증상들과 관련되며; 이 때 이러한 증상들은 가려움, 건조함, 눈부심 (photophobia), 흐릿함, 통증, 끈적거리는 느낌, 화끈거림 (burning), 따가움 (stinging), 및 이물감 (foreign body sensation)에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 눈꺼풀염과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 마이봄선 기능장애와 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 알레르기 결막염과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 안구 표면 독성 및 자극과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 눈물 배출 문제들과 관련된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 눈꺼풀 장애와 관련된다.일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 불편함은 급성 병태와 관련된다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤으로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫으로서 비강에 투여된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 안구 불편함 개선에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 안구 불편함 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 건강 개선 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 건강 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤으로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 건강 개선에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 표면 건강 개선에 의해 완화되는 병태는 급성 병태이다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 조건에서 안구 표면 보호
본 출원은, 일부 구체예들에서, 환경적 도전 상태 동안 개체의 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호 방법을 제공한다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 1회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 1회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 2회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 2회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 3회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 3회 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 1일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 2일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 3일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 4일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 5일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 7일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 10일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 14일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 21일 동안 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 현탁액으로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 에어로졸로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 겔로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 연고로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 건조 분말로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 크림으로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 페이스트로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 로션으로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 밤으로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 주사기로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 점적기로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 병 네뷸라이저로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분무화 펌프로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 흡입기로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분말 스프레이 장치로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 기화기로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 패치로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 약물처리 스틱으로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 피펫으로 비강에 투여된다. 환경적 도전 상태 동안 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체 제트로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
환경적 도전 조건에서 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 환경적 도전 조건에서 안구 표면 보호에 관한 한 추가 구체예에서,전 사골 신경이 활성화된다. 환경적 도전 조건에서 안구 표면 보호에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가 방법을 제공한다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 현탁액으로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 에어로졸로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 겔로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 연고로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 건조 분말로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 크림으로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 페이스트로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 로션으로 비강에 투여된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 밤으로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 주사기로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 점적기로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 병 네뷸라이저로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분무화 펌프로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 흡입기로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분말 스프레이 장치로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 기화기로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 패치로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 약물처리 스틱으로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 피펫으로 비강에 투여된다. 전술한 구체예들 중 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체 제트로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
안구 표면 상의 뮤신 함량 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 안구 표면은 급성 병태와 연관된다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 눈물 단백질은 상피 성장 인자, 락토페린, 라크리틴, 프로락틴, 아드레노코르티코트로픽, 류신 엔케팔린, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 또는 그 외 눈물 프로테옴의 단백질들이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 상피 성장 인자이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 락토페린이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 라크리틴이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 프로락틴이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 아드레노코르티코트로픽이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 류신 엔케팔린이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 ALS2CL이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 ARHGEF19이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 KIAA1109이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 PLXNA1이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 POLG이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 WIPI1이다. 일부 구체예들에서 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법이 제공되며, 이 때 최소한 하나의 눈물 단백질은 ZMIZ2이다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가 방법을 제공한다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 1회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 1회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 2회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 2회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 3회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 매일 최소한 3회 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 1일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 2일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 3일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 4일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 5일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 7일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 10일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 14일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 21일 동안 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 콧구멍들에 번갈아가며 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 현탁액으로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 에어로졸로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 겔로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 연고로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 건조 분말로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 크림으로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 페이스트로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 로션으로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 밤으로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 주사기로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 점적기로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 병 네뷸라이저로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분무화 펌프로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 흡입기로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 분말 스프레이 장치로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 기화기로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 패치로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 약물처리 스틱으로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 피펫으로 비강에 투여된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 액체 제트로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 눈물 단백질들의 양 또는 농도는 급성 병태와 연관된다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상
본 출원은, 일부 구체예들에서, 개체의 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하며, 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 전신적 생체이용성이 아닌 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고 국소 효과를 생성하는 양으로 투여된다.일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 눈물 청소율 향상 방법에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 방지 또는 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 인자들의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 칼시뉴린 억제제의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공하며, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 사이클로스포린의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 피메크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 타크롤리무스의 국소 투여를 추가로 포함하는, 눈물 청소율 향상 방법을 제공한다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 증가에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 구체예들 중 하나에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 100 내지 200 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 50 내지 100 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10 내지 150 μl로 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법에 사용하기 위한 제약학적 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 μl로 제공된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 1회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 2회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 3회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 3회 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 1일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 2일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 3일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 4일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 5일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 7일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 10일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 14일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 21일 동안 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액으로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로서 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤으로서 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫에 의해 비강에 투여된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트에 의해 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈물 청소율 향상에 관한 한 추가 구체예에서, 전 사골 신경이 활성화된다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 코눈물 반사가 활성화된다.
눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 눈물 청소율 향상에 의해 완화되는 병태는 급성 병태이다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다. 급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다. 일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
급성 적응증
본 출원에 개시된 안구 병태들은 급성 병태들 일 수 있다. 급성 병태는 간단하지만 지속적이지는 않은 것으로 고려되는 건강 효과가 급속히 발병된 병태를 지칭한다.급성 병태는 안과 수술 절차 또는 다른 안과 치료로 인해 발생할 수 있다. 본 출원은 본 출원에 개시된 치료적 유효량의 화합물의 국소 투여를 포함하는 안구 병태 치료 방법을 제공하며, 이 때 안구 병태는 급성 병태이다. 본 출원은 또한 본 출원에 개시된 치료적 유효량의 화합물의 국소 투여를 포함하는 안구 병태 치료 방법을 제공하며, 이 때 안구 병태는 안과 수술 절차 또는 안과 치료로 인한 결과이다.
일부 구체예들에서, 안과 수술 절차는 백내장 수술 (백내장 적출 및 수정체 교체), 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술 (레이저 눈 수술), 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로바이러스 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술, 시신경절제술, 또는 눈물샘 기능을 감소시키는 다른 치료법들이다.
일부 구체예들에서, 안과 치료는 방사능 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사능 요법은 안와 부위, 예를 들어, 머리 및/또는 경부의 암과 관련된 안와 부위에 대해 이루어진다.
특정 용어
달리 언급이 없는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 하기 용어들은 하기 제공되는 정의를 가진다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 "하나" 및 "그것"은 문맥에서 달리 명확히 언급이 없는 한 복수형을 포함함을 유념하여야 한다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 그 외 형태들, 가령, "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적인 것이 아니다. 본 출원에서 사용되는 구획 제목은 단지 구조화를 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "공-투여" 등은, 한 명의 환자에 대한 선택된 치료제제들의 투여를 포함하는 의미이며, 제제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 투약법을 포함하고자 한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 치료될 질병 또는 병태의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시키게 되는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 징후, 증상, 또는 질환의 원인, 또는 임의의 다른 원하는 생물학적 시스템의 변이의 감소 및/또는 완화일 수 있다. 예를 들면, 치료적 용도에 대한 "유효량"은 질병 증상들의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본 출원에 개시된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb) 의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 화합물을 포함하는 제약학적 제제의 양이다. 임의의 개별적인 케이스에서 적절한 "유효"량은 기술들, 가령, 용량 증가요법 연구를 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "개체", "대상체" 및 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물들을 포함한다. 포유동물들의 예에는 다음과 같은 임의의 포유동물 강 구성원을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 인간, 비-인간 영장류동물, 가령, 침팬지, 및 그 외 유인원 및 원숭이 종들; 농경용 가축, 가령, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 가령, 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 가령, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 비롯한 실험 동물 등. 한 구체예에서 포유동물은 인간이다.
"조직"은 둘 이상의 세포들을 포함한다. 둘 이상의 세포들은 유사한 기능 및/또는 기능들을 가질 수 있다. 조직은 결합 조직, 상피 조직, 근육 조직 또는 신경 조직일 수 있다. 대안적으로, 조직은 뼈, 힘줄 (둘 모두 근골격 이식편으로 지칭됨), 각막, 피부, 심장 판막, 또는 정맥이다.
"장기"는 둘 이상의 조직들을 포함한다. 둘 이상의 조직들은 특정 기능 또는 기능들의 그룹을 수행할 수 있다. 일부 예들에서, 장기는 폐, 입, 코, 부갑상선, 송과체, 뇌하수체, 경동맥 소체, 침샘, 피부, 담낭, 이자, 소장, 위, 비장, 척수, 흉선, 갑상선, 기관, 자궁, 또는 막창자 꼬리이다. 대안적으로, 장기는 부신, 충수, 뇌, 방광, 신장, 장, 대장, 소장, 간, 심장, 또는 근육이다.
용어 "니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제"는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 완전 작용제 또는 부분 작용제를 포함한다. 본 출원에 기재된 일부 구체예들에서, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는 것" 또는 "치료"는, 질병 또는 병태의 최소한 하나의 증상을 완화, 약화 또는 개선하는 것, 추가 증상들을 방지하는 것, 병태의 진행을 방지하는 것, 질병 또는 병태를 억제하는 것, 예컨대, 질병 또는 병태의 발달을 정지시키는 것, 질병 또는 병태를 경감시키는 것, 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발된 병태를 경감시키는 것 또는 질병 또는 병태의 증상들을 중단시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치료는 예방적 치료이다. 또 다른 구체예에서, 치료는 치료적 치료를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못함"은 혈액-뇌 장벽을 통해 통과하는 본 출원에 개시된 불충분한 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 (즉, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물)의 양이 약리학적 반응을 생성하기에 불충분함을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "바람직하지 않은 정신작용 부작용"은, 불안, 우울증, 환각, 이상행복감, 중독, 수면 장애/교란, 불면증, 비정상적인 꿈, 및 악몽을 비롯한 뇌에서의 의도하지 않은 효과들을 지칭하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "바람직하지 않은 전신 부작용"은, 복부 통증, 구토, 구역, 변비, 설사, 고창, 소화불량, 및 입안 건조를 비롯한 신체의 의도치않은 효과들을 지칭하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "탈감작화를 방지하기 위해 제제화된"은, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 (즉, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물)의 효과에 대한 감응성의 내성, 의존성, 위축, 또는 손실을 가져오지 않는 제제를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "국소 효과를 생성함" 은, 중추 신경계에 대한 약리학적 반응을 생성하지 않는, 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 (즉, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물)의 효과를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "환경적 도전 조건"은, 자연적인 그리고 인공의 조건들을 비롯한 외부 조건들을 지칭한다. 자연적으로 발생하는 환경적 도전 조건들은 매연, 바람, 및 건조한 기후에 대한 노출을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 인공의 환경적 도전 조건들은 낮은 습도, 높은 기류 또는 좋지 않은 대기질의 자동차, 공장, 및 비행기, 뿐만 아니라 가정/사무실로부터의 오염에 대한 노출을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, "환경적 도전 조건들"은 건성안 임상 시험들에 통상적으로 사용되는 제어된 도전 환경들을 지칭한다.
용어 "안구 불편함"은 건성안 질병의 증상들, 가령, 가려움, 건조함, 눈부심, 흐릿함, 통증, 끈적거리는 느낌, 화끈거림, 따가움, 및 이물감을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 안구 불편함은 눈꺼풀염, 마이봄선 기능장애, 알레르기 결막염, 안구 표면 독성 및 자극, 눈물 배출 문제들, 또는 눈꺼풀 장애와 연관된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "연질 약물"은, 치료 효과에 도달한 즉시 불활성 형태로 신속하게 대사되는 약물 물질을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 주어진 제제의 용량은 유리 산, 유리 염기, 또는 염 형태 (예컨대, 제약학적으로 허용가능한 염 형태)를 비롯한 화합물의 임의의 형태를 기준으로 하여 계산될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 용량 또는 농도는 유리 염기의 분자량을 기준으로 계산된다. 유사하게, 일부 구체예들에서, 용량 또는 농도는 본 출원에 기재된 염 형태 (예컨대, 갈락타레이트, 헤미-갈락타레이트, 시트레이트, 모노-시트레이트, 등)의 분자량을 기준으로 계산된다.
니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제
본 출원에 기재된 방법들은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 국소 투여를 포함하며, 이 때 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이다. 본 출원에 기재된 방법들의 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 완전 작용제이다. 본 출원에 기재된 방법들의 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 부분 작용제이다. 본 출원에 기재된 방법들의 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물1)이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 니코틴은 투여되지 않는다. 본 출원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 WO 2010/065443은 추가적인 설명을 제공한다.
본 출원에 기재된 방법들의 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연질 약물이다.
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서 다음 구조를 가지는 화학식 (II)의 화합물이 제공된다:
다형체
본 출원의 화합물들은 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있는데 이는 다형성(polymorphism)으로 공지된 특징으로서, 이러한 다형 형태들 ("다형체")은 본 출원의 범위에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 두 가지 모두의 변화에 대한 반응으로 발생할 수 있다. 다형성은 또한 결정화 과정에서의 변이로부터 생성될 수 있다. 다형체는 해당 분야에 공지된 다양한 물리적 특성들, 가령, XRPD 패턴 (회절도), 다양한 용매들에서의 용해도, 및 용융점으로 구별될 수 있다.
본 출원은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘의 염 형태들의 다양한 다형 형태들을 포함하며 이러한 염들의 수화물 및 용매화합물들을 포함한다. 이러한 다형 형태들은 그 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (회절도)로 특성화된다.
본 출원의 한 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트의 결정 형태를 포함한다. 본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트의 비정형 형태를 포함한다. 본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트의 비정형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 1에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 I의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 I의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 2에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 II의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 II의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 3에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 III의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 III의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 4에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 IV의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 형태 IV의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 5에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-오로테이트의 결정 형태를 포함한다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-오로테이트 형태 I의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-오로테이트 형태 I의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 6에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-말리에이트의 결정 형태를 포함한다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-말리에이트 형태 I의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-말리에이트 형태 I의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 7에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 출원의 한 구체예는 다음 피크들 중 최소한 하나를 포함하는 XRPD 패턴으로 특성화되는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-말리에이트 형태 II의 다형 형태를 포함한다:
본 출원의 또 다른 구체예는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-말리에이트 형태 II의 다형 형태를 포함하며, 이의 XRPD 패턴은 실질적으로 WO 2010/065443의 도 8에 도시된 패턴에 상응하고, 이 문헌은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
알려진 바와 같이, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘의 염 형태는 용매화된, 예를 들어, 수화된, 뿐만 아니라 비용매화된 형태들로 존재할 수 있다. 본 출원은 이러한 모든 형태들을 포함한다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화합물들을 포함하며, 이 때 하나 이상의 원자들은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 치환된다. 본 발명의 화합물들에 혼입될 수 있는 동위원소들의 예들에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들, 가령, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 및 17O가 포함된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물들은 연구 또는 진단 툴로 유용하다.
비강내 투여 경로
본 출원에 기재된 방법들은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 국소 투여를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 방법들은 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 국소 투여를 포함하며, 이 때 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 방법들은 필요로하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 현탁액으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 에어로졸로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 겔로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연고로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 건조 분말로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 크림으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 페이스트로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 로션으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 밤으로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 방법들은 필요로 하는 개체의 비강에 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 국소 투여를 포함하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 점적기로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 병 네뷸라이저로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분무화 펌프로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 흡입기로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 분말 스프레이 장치로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 기화기로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 패치로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약물처리 스틱으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 피펫으로 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체 제트로 비강에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 한 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (또는 화합물 1)이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기로서의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 본 출원에 기재된 방법들에 관한 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트이다.
제약학적 제제, 투여 방법 및 치료 투약법
또한 본 출원은 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제들의 제약학적 제제들을 제공한다. 일부 구체예들에서 본 출원은 개체의 비강으로 국소 투여하기 위한 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 HCl 염이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 갈락타레이트 염이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하고, 이 때 제약학적 제제는 어떠한 형태의 니코틴도 내포하지 않는다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하고, 이 때 제약학적 제제는 니코틴 유리 염기, 니코틴 염, 니코틴 복합체, 또는 니코틴 용매화합물을 내포하지 않는다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연질 약물이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하고 전신적으로 생체이용성이 아닌 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 기재한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연질 약물이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또한 본 출원은, 일부 구체예들에서, 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 기재한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이는 칼시뉴린 억제제를 추가로 포함하고, 이 때 칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 연질 약물이다.
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가진다:
일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하고 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량의, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제를 제공하며, 이 때 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선택적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 40 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 200 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 100 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 30 mg/mL 내지 75 mg/mL의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 1 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 5 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 250 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 최소한 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 10 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 10 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 50 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 100 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 150 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 100 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 150 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 150 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 100 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 75 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 50 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 15 마이크로그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 눈물 청소율 향상에 관한 전술한 구체예들 중 어느 하나의 또 다른 구체예에서, 약 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 25 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 10 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 15 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 15 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 내지 75 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다.전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 500 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 2.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 약 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 5 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 10 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 25 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 50 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 100 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 150 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 4 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 750 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투여량 당 1 마이크로그램 내지 50 마이크로그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 1회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 1회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 2회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 2회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 3회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 3회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 4회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 4회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 5회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 5회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 6회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 6회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 7회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 7회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 8회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 8회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 9회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 9회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 10회 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 매일 최소한 10회 투여된다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 1일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 2일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 3일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 4일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 5일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 7일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 10일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 14일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 21일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 30일 동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
전술한 제약학적 제제의 임의의 구체예들의 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 콧구멍들에 번갈아 투여된다. 예를 들면, 제약학적 제제는 한 쪽 콧구멍에 그 후 예정된 시간 양 이후 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 양쪽 콧구멍 모두에 투여된다. 예를 들면, 제약학적 제제는 한 쪽 콧구멍에 그 후 첫번째 콧구멍과 동시에 또는 직후에 다른 콧구멍에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 한 쪽 콧구멍에 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정한 치료적 사용에서, 제약학적 제제들은 이미 질병 또는 병태에 걸린 환자에게, 해당 질병 또는 병태의 증상들 중 최소한 하나를 치유 또는 최소한 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 유효한 양은 질병 또는 병태의 중증도와 경과, 치료 이력, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응 그리고 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 투여량 증가 임상 시험을 비롯한 방법들에 의해 선택적으로 결정되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
예방적 사용에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 특정 질병, 장애 또는 병태에 취약하거나 그 외 이에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 유효 투여량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에게 사용시, 이러한 사용을 위한 유효량은 질병, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 치료 이력, 환자의 건강 상태, 및 약물에 대한 반응 그리고 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자의 병태가 개선되지 않는 특정 구체예들에서, 의사 재량에 따라, 제약학적 제제들의 투여는 환자의 질병 또는 병태의 증상들을 완화 또는 기타 통제 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자의 일생 전반에 걸친 기간을 비롯하여 장기간의 시간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정 구체예들에서, 투여되는 제약학적 제제의 투여량은 일정한 길이의 시간 동안 일시적으로 감소 또는 일시적으로 연기될 수 있다 (즉, "약물 휴지기"). 특정 구체예들에서, 약물 휴지기의 길이는 2 일 내지 1 년이며, 오직 예시로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 이상이 포함된다. 약물 휴지기 동안 약물 감소는, 오직 예시로서, 10%-100% 이며, 오직 예시로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%가 포함된다.
특정 구체예들에서 투여되는 제약학적 제제의 투여량은 일정 길이의 시간 동안 일시적으로 감소 또는 일시적으로 연기될 수 있다 (즉, "약물 전용기 (drug diversion)"). 특정 구체예들에서, 약물 전용기의 길이는 2 일 내지 1 년이며, 오직 예시로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 이상이 포함된다. 약물 전용기 동안 약물 감소는, 오직 예시로서, 10%-100% 이며, 오직 예시로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%가 포함된다. 적절한 길이의 시간 후, 선택적으로 정상적인 투약 일정으로 복귀한다.
일부 구체예들에서, 환자의 병태들의 개선이 일어나면, 필요에 따라 유지 투여량이 투여된다. 후속하여, 특정 구체예들에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 모두는, 증상들의 함수로서, 개선된 질병, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 구체예들에서, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간을 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 특정 제약학적 제제, 질병 병태 및 이의 중증도, 치료를 필요로하는 대상체 또는 숙주의 신원 (예컨대, 체중, 성별)과 같은 인자들에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대, 투여되는 구체적인 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 (즉, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물) , 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체를 비롯하여, 해당 사례를 둘러싼 특정 상황들에 따라 결정될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 제약학적 제제는, 본 출원에 기재된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 그 외 화학적 성분들 (즉, 제약학적으로 허용가능한 비활성 성분들), 가령, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 용해화제, 보습제, 가소화제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이의 하나 이상의 조합의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 병용 요법으로서 다른 활성 성분들과 혼합된다. 일부 구체예들에서, 제약학적 제제들은 다른 치료적으로 유용한 물질들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 제약학적 제제들은 다른 의약적 또는 제약학적 제제들, 담체, 보강제, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 증진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 완충제의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트 완충제의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트 완충제의 혼합물을 지칭하며, 이 때 포스페이트 완충제의 pH는 약 7.0이다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트-시트레이트 완충제의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트-시트레이트 완충제포스페이트-시트레이트의 혼합물을 지칭하며, 이 때 포스페이트 완충제의 pH는 약 6.0이다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트-시트레이트 완충제의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물과 포스페이트-시트레이트 완충제포스페이트-시트레이트의 혼합물을 지칭하며, 이 때 포스페이트 완충제의 pH는 약 5.0이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 제약학적 제제는 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본 출원에 제공된 방법들을 실시함에 있어서, 본 출원에 기재된 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 치료되어야 할 질병, 장애 또는 병태를 가진 포유동물에게 제약학적 제제로 투여된다. 일부 구체예들에서, 포유동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라 광범위하레 달라질 수 있다. 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 단독으로 또는 혼합물들의 성분들로서 하나 이상의 치료제들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 대상체의 비강에 투여된다. 본 출원에 기재된 제약학적 제형들은, 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 출원에 기재된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제들은 기존이 방식으로 제조된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
제약학적 제제들은 본 출원에 기재된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 활성 성분으로서 유리산 또는 유리 염기 형태로, 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태로 포함할 것이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 유리 염기 형태이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물우 HCl 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 모노 시트레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 갈락타레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 헤미갈락타레이트 염이다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트이다. 추가적으로, 본 출원에 기재된 방법들 및 제약학적 제제들은 동일한 유형의 활성을 가지는 이러한 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물의 N-산화물 (적절한 경우), 결정 형태, 비정질 상, 뿐만 아니라 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 용매들, 가령, 물, 에탄올 등으로 용매화되지 않은 형태로 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 출원에 제시된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물들의 용매화된 형태들 또한 본 출원에 개시된 것으로 간주된다. 일부 구체예들에서, 화합물들은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 본 출원에 제시된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물 범위에 속하는 모든 호변이성질체들이 포함된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 광학이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그 외 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 출원에 개시된 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 모든 광학이성질체, 부분입체이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이이 혼합물들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구체예들에서, 본 출원에 제공되는 제약학적 제제들은 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제들에는 수은-함유 물질들, 가령, 메르펜 및 티오머살 (thiomersal); 안정화 이산화 염소; 및 4차 암모늄 화합물, 가령, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드가 포함된다.
일부 구체예들에서, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 항산화제, 금속 킬레이트제, 싸이올 함유 화합물 및 그 외 일반적인 안정화제로부터 이점을 얻는다. 이러한 안정화제의 예들에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메싸이오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노싸이오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 그 외 헤파리노이드, (m) 이가 양이온, 가령, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합.
화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은, 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤을 비롯한 임의의 적합한 투약형으로 제형화되나 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 본 출원에 기재된 제약학적 제제들은 임의의 적합한 투약형으로 제형화되어 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의하여 비강으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
병용 요법
특정 예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
한 구체예에서, 본 출원에 기재된 조성물 및 방법들은 또한 치료되는 병태에 대해 그 특정 유용성에 관해 선택되는 다른 치료 시약들과 함께 사용된다. 일반적으로, 본 출원에 기재된 조성물은 그리고, 병용 요법이 사용되는 구체예들에서, 다른 제제들은 동일한 제약학적 제제 또는 조성물로 투여되어야 하는 것은 아니며, 상이한 물리적 및 화학적 특성들로 인해, 상이한 경로로 투여된다. 한 구체예에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 이루어지며, 그 후, 관찰되는 효과를 기초로, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 추가로 변형시킨다.
다양한 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은, 치료중인 병태에 대한 특정 유용성에 관하여 선택된 다른 치료 시약들과 동시에 (예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 안에서) 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구체예들에서, 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 순서, 투여 반복회수는 치료되는 질병 및 환자의 병태에 관한 평가에 기초하여 결정된다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은, 건성 질병을 치료하기 위한 또 다른 치료제와 동시에 (예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 안에서) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은, Restasis® 점안약과 동시에 (예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 안에서) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은, 인공 눈물과 동시에 (예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 안에서) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은, 안구 스테로이드와 동시에 (예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 안에서) 또는 순차적으로 투여된다.
본 출원에 기재된 병용 요법들에 있어서, 공-투여되는 화합물들의 투여량은 사용되는 보조-약물 (co-drug)의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질병 또는 병태 등에 따라 달라진다.
이러한 조합들의 개개 화합물들은 별도로 또는 조합된 제약학적 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 개개 화합물들은 조합된 제약학적 제제로 동시에 투여될 것이다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 공지된 치료제의 적절한 투여량을 알고 있을 것이다.
본 출원에서 지칭되는 조합들은 제약학적으로 허용가능한 희석제(들) 또는 담체(들)과 함께 제약학적 조성물들의 형태로 사용하기 위하여 편리하게 제공된다.
본 출원에서 사용되는 제제들의 조합물의 투여는 단일 조성물에 또는 하나 이상의 제제가 최소한 하나의 다른 제제와 별도로 투여되는 병용 요법에 기재된 제제들의 투여를 포함한다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 의학 장치를 함께 사용하여 투여된다. 일부 구체예들에서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 눈물점 마개를 함께 사용하여 투여된다.
예시적 구체예들
구체예 I-1. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-2. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-3. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-4. 구체예 I-1 내지 I-3 중 어느 한 구체예에 있어서, X는 N인 방법.
구체예 I-5. 구체예 I-1 내지 I-4 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 수소인 방법.
구체예 I-6. 구체예 I-1 내지 I-5 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6인 방법.
* 구체예 I-7. 구체예 I-1 내지 I-5 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 수소인 방법.
구체예 I-8. 구체예 I-1 내지 I-7 중 어느 한 구체예에 있어서, q는 1인 방법.
구체예 I-9. 구체예 I-1 내지 I-7 중 어느 한 구체예에 있어서, p는 2인 방법.
구체예 I-10. 구체예 I-1 내지 I-9 중 어느 한 구체예에 있어서, 물결선은 이중 결합에 대한 E 기하를 나타내는 방법.
구체예 I-11. 구체예 I-1 내지 I-10 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘인 방법.
구체예 I-12. 구체예 I-1 내지 I-10 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염인 방법.
구체예 I-13. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-14. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-15. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-16. 구체예 I-13 내지 I-15 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 방법.
구체예 I-17. 구체예 I-13 내지 I-16 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일인 방법.
구체예 I-18. 구체예 I-13 내지 I-17 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 결합인 방법.
구체예 I-19. 구체예 I-13 내지 I-17 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2-인 방법.
구체예 I-20. 구체예 I-13 내지 I-17 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인인 방법.
구체예 I-21. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 눈물 생성 증가 방법, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-22. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 건성안 치료 방법, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-23. 필요로 하는 개체의 비강으로 치료적 유효량의 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물의 국소 투여를 포함하는, 안구 불편함 개선 방법, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하고 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
*n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-24. 구체예 I-21 내지 I-23 중 어느 한 구체예에 있어서, p는 1이고 q는 0인 방법.
구체예 I-25. 구체예 I-21 내지 I-23 중 어느 한 구체예에 있어서, p는 0이고 q는 1인 방법.
구체예 I-26. 구체예 I-21 내지 I-25 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2-인 방법.
구체예 I-27. 구체예 I-21 내지 I-25 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2CH2-인 방법.
구체예 I-28. 구체예 I-21 내지 I-27 중 어느 한 구체예에 있어서, Z는 수소인 방법.
구체예 I-29. 구체예 I-21 내지 I-27 중 어느 한 구체예에 있어서, Z는 C1-6알킬인 방법.
구체예 I-30. 구체예 I-21 내지 I-29 중 어느 한 구체예에 있어서, X는 C(O)인 방법.
구체예 I-31. 구체예 I-1 내지 I-30 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약리학적 관련 농도에서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하는 방법.
구체예 I-32. 구체예 I-1 내지 I-31 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합하는 방법.
구체예 I-33. 구체예 I-1 내지 I-32 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 전신 생체이용성이 아닌 양으로 투여되는 방법.
구체예 I-34. 구체예 I-1 내지 I-33 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하는 방법.
구체예 I-35. 구체예 I-1 내지 I-34 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하는 방법.
구체예 I-36. 구체예 I-1 내지 I-35 중 어느 한 구체예에 있어서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는 방법.
구체예 I-37. 구체예 I-36에 있어서, 상기 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택되는 방법.
구체예 I-38. 구체예 I-37에 있어서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택되는 방법.
구체예 I-39. 구체예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 어떠한 형태의 니코틴도 없이 투여되는 방법.
구체예 I-40. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 5 밀리그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-41. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.구
구체예 I-42. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-43. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-44. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-45. 구체예 I-1 내지 I-39 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물이 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-46. 구체예 I-1 내지 I-45 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 1회 투여되는 방법.
구체예 I-47. 구체예 I-1 내지 I-45 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매일 최소한 2회 투여되는 방법.
구체예 I-48. 구체예 I-1 내지 I-45 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 매주 최소한 1회 투여되는 방법.
구체예 I-49. 구체예 I-1 내지 I-48 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-50. 구체예 I-1 내지 I-49 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강에 투여되는 방법.
구체예 I-51. 구체예 I-1 내지 I-50 중 어느 한 구체예에 있어서, 삼차 신경이 활성화되는 방법.
구체예 I-52. 구체예 I-51에 있어서, 전 사골 신경이 활성화되는 방법.
구체예 I-53. 구체예 I-1 내지 I-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 코눈물 반사가 활성화되는 방법.
구체예 I-54. (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (I);
이 때:
물결선은 이중 결합에 대한 E 또는 Z 기하를 나타내고;
X는 N 또는 CR3이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 할로겐, -OR4, -SR4, 또는 -NR5R6이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 사이클로알킬, -OR7, -SR7, -NR8R9, -SOR7, 또는 -SO2R7이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -OR7, -CO2H, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR8R9, -NHC(O)R7, -C(O)NR8R9, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR8R9, -C(S)NR8R9, -NHC(S)R7, 및 -O-SO2R7에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R4, R5, 및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R7, R8, 및 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 헤테로사이클로알킬, -C1-6알킬(헤테로사이클로알킬), 또는 사이클로알킬이고, 이 때 C1-6알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 아릴 그룹은 F, Cl, Br, I, R10, -NR10R11, -CF3, -CN, -NO2, -C2R10, -N3, -SO2CH3, -OR10, -SR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(=O)R10, -C (=O)R10, -C (=O)OR10, -(CH2)OR10, -(CH2)2OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)NR10R11 및 -NR10C(=O)OR10으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리미디닐, 페닐, 또는 벤질이고; 또는
R8과 R9 또는 R10과 R11 중 하나는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
q는 1, 2, 또는 3이고;
또는 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-55. 구체예 I-54에 있어서, X는 N인 제약학적 제제.
구체예 I-56. 구체예 I-54 또는 구체예 I-55에 있어서, R2는 수소인 제약학적 제제.
구체예 I-57. 구체예 I-54 내지 I-56 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 수소, C1-6알킬, -OR4, 또는 -NR5R6인 제약학적 제제.
구체예 I-58. 구체예 I-54 내지 I-56 중 어느 한 구체예에 있어서, R1은 수소인 제약학적 제제.
구체예 I-59. 구체예 I-54 내지 I-58 중 어느 한 구체예에 있어서, q는 1인 제약학적 제제.
구체예 I-60. 구체예 I-54 내지 I-59 중 어느 한 구체예에 있어서, p는 2인 제약학적 제제.
구체예 I-61. 구체예 I-54 내지 I-60 중 어느 한 구체예에 있어서, 물결선은 이중 결합에 대한 E 기하를 나타내는 제약학적 제제.
구체예 I-62. 구체예 I-54 내지 I-61 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘인 제약학적 제제.
구체예 I-63. 구체예 I-54 내지 I-61 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노 시트레이트 염인 제약학적 제제.
구체예 I-64. (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제, 이 때 화학식 (II)의 화합물은 다음 구조를 가지며:
화학식 (II);
이 때:
R1은, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R2는 결합 또는 -CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-65. 구체예 I-64에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 제약학적 제제.
구체예 I-66. 구체예 I-64 또는 구체예 I-65에 있어서, R1은 2-퓨란일, 3-퓨란일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4- 아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4- 옥사다이아졸-5-일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸-2-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-3-일, 1,2,4-싸이아다이아졸-5-일 또는 4-피리딘일인 제약학적 제제.
구체예 I-67. 구체예 I-64 내지 I-66 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 결합인 제약학적 제제.
구체예 I-68. 구체예 I-64 내지 I-66 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2-.인 제약학적 제제.
구체예 I-69. 구체예 I-64 내지 I-66 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 N-(5-클로로퓨란-2-일카르보닐)-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인인 제약학적 제제.
구체예 I-70. (a) 비강 투여를 위해 그리고 (b) 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 탈감작화를 방지하기 위해 제제화된 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제, 이 때 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 다음 구조를 가지며
화학식 (IIIa) 화학식 (IIIb);
이 때:
X는 C(O), C(S), 또는 S(O)n이고;
Z는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
p가 1일 때, q는 0이고;
q가 1일 때, p는 0이고;
R1은 -OR3, -NR4R5, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 헤테로아릴, -C1-6알킬-(헤테로아릴), -헤테로아릴-(C1-6알킬), 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -NR4R5, -CF3, -C2R3, -SR3, -N3, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)R3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)OR3, -SO2R3, -NR4SO2R5, 및 -SO2NR4R5에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 비-수소 치환기들로 선택적으로 치환되고;
R2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
R3는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8사이클로알킬, C3-8헤테로사이클로알킬, 아릴, -C1-6알킬-(아릴), -아릴-(C1-6알킬), 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
구체예 I-71. 구체예 I-70에 있어서, p는 1이고 q는 0인 제약학적 제제.
구체예 I-72. 구체예 I-70에 있어서, p는 0이고 q는 1인 제약학적 제제.
구체예 I-73. 구체예 I-70 내지 I-72 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2-인 제약학적 제제.
구체예 I-74. 구체예 I-70 내지 I-72 중 어느 한 구체예에 있어서, R2는 -CH2CH2-인 제약학적 제제.
구체예 I-75. 구체예 I-70 내지 I-74 중 어느 한 구체예에 있어서, Z는 수소인 제약학적 제제.
구체예 I-76. 구체예 I-70 내지 I-74 중 어느 한 구체예에 있어서, Z는 C1-6알킬인 제약학적 제제.
구체예 I-77. 구체예 I-70 내지 I-76 중 어느 한 구체예에 있어서, X는 C(O)인 제약학적 제제.
구체예 I-78. 구체예 I-54 내지 I-77 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 투여량으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 I-79. 구체예 I-54 내지 I-78 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 전신 생체이용성이 아닌 투여량으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 I-80. 구체예 I-54 내지 I-79 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 I-81. 구체예 I-54 내지 I-80 중 어느 한 구체예에 있어서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-82. 구체예 I-81에 있어서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스에서 선택되는 제약학적 제제.
구체예 I-83. 구체예 I-54 내지 I-82 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 어떠한 형태의 니코틴도 내포하지 않는 제약학적 제제.
구체예 I-84. 구체예 I-54 내지 I-83 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 알파3베타4, 알파4베타2, 및 알파7에서 선택된 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체 아형 중 최소한 하나에 선택적으로 결합하는 제약학적 제제.
구체예 I-85. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약 5 mg/mL의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제를 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-86. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물은 약 10 mg/mL의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제를 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-87. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 5 밀리그램 미만의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-88. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-89. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-90. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 1 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-91. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 1.5 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-92. 구체예 I-54 내지 I-84 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 2 밀리그램의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 I-93. 구체예 I-54 내지 I-92 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 매일 최소한 1회 투여되는 제약학적 제제.
구체예 I-94. 구체예 I-54 내지 I-92 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 매일 최소한 2회 투여되는 제약학적 제제.
구체예 I-95. 구체예 I-54 내지 I-92 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 매주 최소한 1회 투여되는 제약학적 제제.
구체예 I-96. 구체예 I-50 내지 I-92 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여되는 제약학적 제제.
구체예 I-97. 구체예 I-54 내지 I-96 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 제제는 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여되는 제약학적 제제.
구체예 II-1. 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 눈물 생성 증가 방법.
구체예 II-2. 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 건성안 치료 방법.
구체예 II-3. 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 안구 불편함 개선 방법.
구체예 II-4. 구체예 II-1 내지 II-3 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘이 유리 염기로서 투여되는 방법.
구체예 II-5. 구체예 II-1 내지 II-3 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘의 제약학적으로 허용가능한 염으로 투여되는 방법.
구체예 II-6. 구체예 II-5에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 또는 시트레이트 염인 방법.
구체예 II-7. 구체예 II-6에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 염인 방법.
구체예 II-8. 구체예 II-6에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 시트레이트 염인 방법.
구체예 II-9. 구체예 II-8에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 염인 방법.
구체예 II-10. 구체예 II-1 내지 II-3 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램인 방법.
구체예 II-11. 구체예 II-1 내지 II-10 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 전신 생체이용성이 아닌 양으로 투여되는 방법.
구체예 II-12. 구체예 II-1 내지 II-10 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 양으로 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하는 방법.
구체예 II-13. 구체예 II-1 내지 I-12 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 바람직하지 않은 정신작용 부작용을 생성하지 않는 양으로 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하는 방법.
구체예 II-14. 구체예 II-1 내지 II-13 중 어느 한 구체예에 있어서, 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들의 국소 투여를 추가로 포함하는 방법.
구체예 II-15. 구체예 II-14에 있어서, 상기 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
구체예 II-16. 구체예 II-15에 있어서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
구체예 II-17 구체예 II-1 내지 II-16 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 어떠한 형태의 니코틴도 없이 투여되는 방법.
구체예 II-18. 구체예 II-1 내지 II-17 중 어느 한 구체예에 있어서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-19. 구체예 II-18에 있어서, 5 밀리그램 미만의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-20. 구체예 II-18에 있어서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-21. 구체예 II-18에 있어서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-22. 구체예 II-18에 있어서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-23. 구체예 II-18에 있어서, 약 1 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-24. 구체예 II-18에 있어서, 약 1.5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-25. 구체예 II-18에 있어서, 약 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
구체예 II-26. 구체예 II-1 내지 II-25 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 증상에 따라 필요시 투여되는 방법.
구체예 II-27. 구체예 II-1 내지 II-26 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 매일 최소한 1회 투여되는 방법.
구체예 II-28. 구체예 II-1 내지 II-26 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 매일 최소한 2회 투여되는 방법.
구체예 II-29. 구체예 II-1 내지 II-26 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 매주 최소한 1회 투여되는 방법.
구체예 II-30. 구체예 II-1 내지 II-29 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤(balm)으로 비강에 투여되는 방법.
구체예 II-31. 구체예 II-1 내지 II-30 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프 (atomization pump), 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여되는 방법.
구체예 II-32. 구체예 II-1 내지 II-31 중 어느 한 구체예에 있어서, 삼차 신경이 활성화되는 방법.
구체예 II-33. 구체예 II-32에 있어서, 전 사골 신경이 활성화되는 방법.
구체예 II-34. 구체예 II-1 내지 II-33 중 어느 한 구체예에 있어서, 코눈물 반사가 활성화되는 방법.
구체예 II-35. 구체예 II-1 내지 II-34 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비강 투여용 제약학적 제제로 투여되는 방법.
구체예 II-36. 구체예 II-35에 있어서, 비강 투여용 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
구체예 II-37. 구체예 II-36에 있어서, 비강 투여용 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
구체예 II-38. 비강 투여용으로 제제화된 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개체의 비강에 국소 투여하기 위한 제약학적 제제.
구체예 II-39. 구체예 II-38에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘은 유리 염기로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-40. 구체예 II-38에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 또는 시트레이트 염인 제약학적 제제.
구체예 II-41. 구체예 II-40에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 염인 제약학적 제제.
구체예 II-42. 구체예 II-40에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 시트레이트 염인 제약학적 제제.
구체예 II-43. 구체예 II-42에 있어서, 시트레이트 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 염인 제약학적 제제.
구체예 II-44. 구체예 II-38 내지 II-43 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램의 용량 투여를 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-45. 구체예 II-38 내지 II-44 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 전신 생체이용성이 아닌 투여량으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-46. 구체예 II-38 내지 II-44 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 바람직하지 않은 전신 부작용을 생성하지 않는 투여량으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-47. 구체예 II-38 내지 II-46 중 어느 한 구체예에 있어서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질들을 추가로 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-48. 구체예 II-47에 있어서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스로 구성된 그룹에서 선택되는 제약학적 제제.
구체예 II-49. 구체예 II-38 내지 II-48 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 어떠한 형태의 니코틴도 내포하지 않는 제약학적 제제.
구체예 II-50. 구체예 II-38 내지 II-49 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-51. 구체예 II-50에 있어서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-52. 구체예 II-51에 있어서, 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-53. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-54. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 5 밀리그램 미만의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-55. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-56. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-57. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 약 1 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-58. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 약 1.5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-59. 구체예 II-38 내지 II-52 중 어느 한 구체예에 있어서, 투여량 당 약 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 제제.
구체예 II-60. 구체예 II-38 내지 II-59 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 증상에 따라 필요시 투여하기 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-61. 구체예 II-38 내지 II-59 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 매일 최소한 1회 투여하기 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-62. 구체예 II-38 내지 II-59 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 매일 최소한 2회 투여하기 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-63. 구체예 II-38 내지 II-59 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 매주 최소한 1회 투여하기 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-64. 구체예 II-38 내지 II-63 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-65. 구체예 II-38 내지 II-64 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적 제제는 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의한 비강으로의 국소 전달을 위해 제제화되는 제약학적 제제.
구체예 II-66. 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 안구 병태 치료 방법으로서, 이 때 안구 병태는 급성 병태인 방법.
구체예 II-67. 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 필요로 하는 개체의 비강으로 국소 투여하는 것을 포함하는 안구 병태 치료 방법으로서, 이 때 안구 병태는 안과 수술 절차 또는 안과 치료로 인한 결과인 방법.
구체예 III-1. 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한 화합물 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로서, 필요로 하는 개체의 비강에 투여되는 화합물.
구체예 III-2. 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한 화합물 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로서, 필요로 하는 개체의 비강으로 투여되고, 이 때 안구 병태는 안과 수술 절차 또는 안과 치료로 인한 결과인 화합물.
구체예 III-3. 구체예 III-1 또는 III-2에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용량은, 투여량 당 500 마이크로그램 내지 10 밀리그램인 화합물.
구체예 III-4. 전술한 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐) 피리미딘은 유리 염기로 투여되는 화합물.
구체예 III-5. 전술한 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 갈락타레이트 또는 시트레이트 염인 화합물.
구체예 III-6. 구체예 III-5에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트 염인 화합물.
구체예 III-7. 구체예 III-1 내지 III-6 중 어느 한 구체예에 있어서, 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로의 유입을 방지 또는 유입을 감소시키거나, 또는 말초 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화 상태로부터의 회복을 용이하게 하는 하나 이상의 물질들과 함께 투여되는 화합물.
구체예 III-8. 구체예 III-7에 있어서, 하나 이상의 물질들은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절 또는 상향-조정하는 인자들, 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
구체예 III-9. 구체예 III-8에 있어서, 칼시뉴린 억제제는 사이클로스포린, 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
구체예 III-10 구체예 III-1 내지 III-9 중 어느 한 구체예에 있어서, 어떠한 형태의 니코틴도 없이 투여되는 화합물.
구체예 III-11. 구체예 III-1 내지 III-10 중 어느 한 구체예에 있어서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-12. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 5 밀리그램 미만의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-13. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 1 밀리그램 내지 3 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-14. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-15. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-16. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 1 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-17. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 1.5 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-18. 구체예 III-1 내지 III-11 중 어느 한 구체예에 있어서, 약 2 밀리그램의 양으로 투여되는 화합물.
구체예 III-19. 구체예 III-1 내지 III-18 중 어느 한 구체예에 있어서, 매일 최소한 1회 투여되는 화합물.
구체예 III-20. 구체예 III-1 내지 III-18 중 어느 한 구체예에 있어서, 매일 최소한 2회 투여되는 화합물.
*구체예 III-21. 구체예 III-1 내지 III-18 중 어느 한 구체예에 있어서, 매주 최소한 1회 투여되는 화합물.
구체예 III-22. 구체예 III-1 내지 III-21 중 어느 한 구체예에 있어서, 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건조 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 밤으로 비강에 투여되는 화합물.
구체예 III-23. 구체예 III-1 내지 III-21 중 어느 한 구체예에 있어서, 주사기, 점적기, 병 네뷸라이저, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약물처리 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강으로 투여되는 화합물.
구체예 III-24. 구체예 III-1 내지 III-23 중 어느 한 구체예에 있어서, 5 mg/mL 내지 200 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 양을 포함하는 비강 투여를 위한 제약학적 제제로 투여되는 화합물.
구체예 III-25. 구체예 III-24에 있어서, 비강 투여를 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 75 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물.
구체예 III-26. 구체예 III-24에 있어서, 비강 투여를 위한 제약학적 제제는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물.
구체예 III-27. (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 건성안 또는 안구 불편함의 치료에 사용하기 위한 제약학적 제제.
구체예 III-28. 구체예 III-27에 있어서, 구체예 III-1 내지 III-25 중 어느 한 구체예에 정의된 화합물을 포함하는 제약학적 제제.
실시예
하기 구체적인 실시예들은 단지 설명을 위한 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 명세서의 나머지 부분에 관한 제한으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 건성안 질병 (DED)의 치료를 위한 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 (화합물 1)의 비강 투여 안전성 및 효능 평가를 위한 임상 시험
목적: 본 연구는 성인 환자들에서 중등증 내지 중증 DED의 치료를 위한 화합물 1, 0.1% 비강 스프레이 (OC-01)의 사용을 평가한다. 본 연구는 수성 눈물 생성을 유도하여 DED 증상들을 감소시키는 OC-01 사용의 안전성 및 효능을 조사하게 될 것이다.
환자들: 다음과 같은 포함 및 배제 기준을 만족시키는 총 30명의 중등증 내지 중증 건성안 참가자들이 등록될 것이다.
기준:
포함:
· ≥18세 연령의 남성 및 여성
· 기꺼이 사전 동의서에 사인하고 연구 프로토콜의 요구사항을 준수할 능력이 있다고 판단된 경우
· 스크리닝 방문 1시, 셔머 (Schirmer) 눈물 테스트 (국소 마취함)가 최소한 한쪽 눈에서 ≤ 10 mm/5 분;
· 스크리닝 방문 1시, 셔머 테스트 (국소 마취 및 솜 면봉으로 비강 자극)가 최소한 한쪽 눈에서 자극되지 않은 수치보다 최소한 7 mm 높음;
· 기본 안구 표면 질환 지수 점수가 최소한 23이고 제 1 스크리닝 방문시 "해당 없음" 응답이 3 이하
· 정상 눈꺼풀 / 속눈썹 (lash) 해부학, 깜박임 기능 및 폐쇄
배제:
· 만성 또는 재발성 코피
· 과거 1년 이내의 담배 또는 니코틴 제품 (담배, 끽연, 전자 담배) 사용
· 혈우병 및 헐소판감소증과 같이 출혈 증가를 유발할 수 있는 응고 장애
· 눈물샘, 비강 또는 부비동 신생물 또는 심각한 외상; 이전의 눈물샘, 비강 또는 부비동 수술 또는 제거로 눈물샘 또는 비강 경로들이 신경제거된 경우, 이는 솜 면봉 비강 자극에 반응이 없는 것으로 확인됨.
· 중증 비강 기도 폐쇄 (예컨대, 중증 중격 만곡 또는 하비갑개 비대)
· 제 1 스크리닝 방문 3개월 이내 어느 한쪽 눈의 안구 수술 (가령, 시력교정 또는 백내장 수술);
· 연구 참여 또는 연구에서 요구하는 빈번한 평가에 적합하지 않은 것으로 임상시험자가 판단한 또는 안정화되지 않은 전신 병태 또는 질병(예컨대, 현재 전신 감염, 비통제 자가면역 질병, 비통제 면역결핍 질병, 심근경색 병력, 비통제 고혈압, 등)
· 연구 결과의 해석 또는 환자 안전성에 방해를 줄 수 있는 어느 한 쪽 눈의 임의의 안구 장애 또는 병태의 병력 또는 존재 , 가령, 심각한 각막 또는 결막 흉터형성, 익상편 또는 결절성 결막황반; 건성안과 연관없는 현재 안구 감염 또는 염증; 임상적으로 유의한 전방 (상피성) 기저막 각막 이상증 또는 그 외 임상적으로 유의한 각막 이상증 또는 퇴행; 임상적으로 유의한 눈꺼풀염; 안구 헤르페스성 감염, 등.
· 비강 점막을 접촉하는 임의의 절차상 제제들 또는 연구 약물 내 존재하는 물질에 대한 공지된 과민성
· 초기 스크리닝 시점에서 치료제 (즉, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드)를 요하는 활성 또는 비통제 중증 전신 알레르기, 만성 계절성 알레르기, 비염 또는 부비동염
· 제 1 스크리닝 방문 이전 30일 동안 안정한 투약법 상에서 사용되지 않았던, 안구 건조를 유발하는 것으로 공지된 임의의 약물을 현재 복용중인 경우 (예컨대, 사이클로스포린, 항히스타민제, 트라이사이클릭 항우울제, 항불안제, 항무스카린제, 베타-차단제, 이뇨제, 페노싸이아진, 스테로이드, 등)
· 분해성 눈물점 마개 (눈물점 관을 실리콘 마개로 씌운 또는 영구 폐쇄시킨 참가자는 적격임)
· 제 1 스크리닝 방문 이전 최소한 7일간 그리고 연구 기간 동안 사용을 중단하지 않은 능동적 콘택트 렌즈 사용
· 지난 3개월 동안 새로운 활성 물질 또는 새로운 장치를 이용한 임의의 임상 시험 참가자
· 연구 참여시 임신중, 임신 계획중 또는 수유중인 여성. 소변 임신 테스트가 가임기 여성에 대해 이루어질 것이다.
· 화합물 1에 대한 공지된 알레르기 또는 유해 반응들
· 임상시험자의 의견으로, 본 연구 과정 중에 응급 의학 치료를 환자가 필요로 할 가능성이 있는 임의의 불안정한 또는 비통제 심장, 폐, 신장, 종양, 신경, 대사 또는 그 외 전신 병태. 이는 심장 부정맥, 고혈압, 응고병증, 신부전 및 진성 당뇨병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
포함/배제 예외:
임상시험자들은 그/그녀가 환자의 최선의 이익을 위한 것이라 생각하는 경우 연구에서 환자의 참여를 배제시킬 권리를 가진다.
포함 / 배제 기준에 대한 사소한 예외사항은 후원사에게 제출하고 필요에 따라 의학적 모니터의 조언을 구하여 전향적으로 승인되어야 한다.
환자의 안전성/권리 또는 데이터 타당성에 영향을 주는 심각한 예외사항들은 임상시험자에 의해 IRB/EC에 즉시 보고되어야 한다.
일차 결과: 본 연구 설계는 OC-01 및 눈물 생성에 관하여 다음을 측정할 수 있을 것이다:
· OC-01 단일 투여와 연관된 눈물 생성의 변화
이차 결과: 본 연구 설계는 OC-01 및 눈물 생성에 관하여 다음을 측정할 수 있을 것이다:
· 비히클 단일 투여와 연관된 눈물 생성 변화
· OC-01 단일 투여와 연관된 증상들의 변화
· OC-01 단일 투여와 연관된 증상 경감 기간
· 비히클 단일 투여와 연관된 증상들의 변화
· 비히클 단일 투여와 연관된 증상 경감 기간
이러한 비교를 종합하여 건성안 질병 환자에서 눈물 생성을 증가시키는 OC-01의 안전성 및 효능에 대한 유용한 정보를 제공하게 될 것이다.
본 연구의 일차 안전성 결과변수는 유해 사례 (AE)의 발생률 및 관련성이다. 유해 사례에 관한 기술 통계학이 제공될 것이며 이는 임의의 심각한, 예상치 못한 또는 약물-관련 AE들을 서술하게 될 것이다. 연구하는 동안, 환자 안전을 위해 비강 경로들의 무결성을 적절한 자격을 갖춘 종사자가 모니터할 것이다.
연구 설계: 본 연구는 중등증 내지 중증 건성안 참가자들에서 화합물 1, 0.1% 비강 스프레이의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 전향적, 단일군(single-arm) 교차 연구이다. 최대 30명의 참가자들이 등록되고 7일간의 기간 동안 추적될 것이다. 0.1 % 비강 스프레이는 투여량을 뽑아내는 용기 내 농도를 의미한다.
제 1 스크리닝 방문시, 모든 적격 참가자들은 연구 기간 동안 현재 사용중인 인공 눈물 또는 윤활 점안액을 중단할 것이고 건성안 증상들을 참을 수 없게 되는 경우에 사용할 단위 용량의 비보존처리된 인공 눈물이 제공될 것이다. 단위 용량의 빈 바이얼들을 각 연구 방문시 수집하고 계수할 것이다. 환자들은 비강 약물 투여 30분 이내 또는 연구 방문 2시간 이내에 인공 눈물을 사용하지 않도록 지시받을 것이다.
제 2 스크리닝 방문/연구일 0일에, 모든 적격 참가자들을 다음 두 가지 비강 제제들에 대해 테스트할 것이다: OC-01 및 비히클 대조. 각 비강내 투여량 전달 직전과 직후에 양쪽 눈에서 존스 셔머 테스트를 사용하여 눈물 생성을 평가할 것이다. 각 환자가 OC-01 및 비히클 제제를 제공받는 순서는 무작위로 정해질 것이며, 환자와 검사자 모두에게 비강 제제의 정체를 감추게 될 것이다. 눈물 생성 평가하고 최소한 90분 후, 상기 두 개의 비강 제제들 각각의 전달에 대한 증상들의 변화를 평가할 것이다. 증상 평가는 Biocentric Developments, LLC사가 제조한 잘-확립된 환경적 도전 모델인, ClimaTears 고글 시스템을 사용하여 실시될 것이다.
0일차에 테스트 후, 모든 환자들은 집에 가져갈 OC-01 한 병을 제공받고 1일차 내지 6일차에 매일 1회 자가-투여하게 될 것이다. 7일차에, 환자들은 다시 연구소로 돌아와서 각 비강 제제 투여에 따른 눈물 생성과 증상들에 관해 다시 평가될 것이다.
눈물 평가
다음과 같은 안구 표면 및 눈물막 평가는 다음 순서로 실시될 것이다:
안구 표면 염색 - 형광물질을 사용한 각막 염색
형광물질 및 리사민 그린을 사용한 안구 표면 염색은 국립 안과 연구소 등급 체계를 사용하여 각 사례 보고서 형식에 각 눈 당 5개의 각막 및 6개의 결막 부위들에 대하여 평가되고 도식적으로 표시하여 기록될 것이다. 그림을 이용한 그리고 설명적인 등급 스케일 (등급 0 내지 3)이 상기 사례 보고서 형식 (CRF)에 포함된다.
*1. 각막 염색은 1.0 mg 나트륨 형광물질 스트립을 사용하여 평가되어야 한다.
2. 완충 식염수 한 방울로 스트립 끝을 적신 후, 과량을 가볍게 쳐서 쓰레기통에 버린다.
3. 그 다음 아래 눈꺼풀을 당겨 내리고 매우 적은 부피의 염료를 스며들게 하고 반사 눈물을 유발하지 않도록 스트립 끝의 편평한 말단부를 아래 눈꺼풀판 결막에 부드럽게 처리하여야 한다.
4. 환자는 눈꺼풀을 강제로 닫히게 하지 않고 형광물질을 분포시키기 위해 자연적으로 여러번 깜박거리도록 지시될 것이다.
5. 형광물질이 최소한 1분간 눈에 머무르게 한 후, 형광시야를 최대화하기 위하여 5개 각막 부위들을 노란색 (Wratten #12) 선택 필터를 코발트 (파란색) 필터와 함께 사용하여 등급화할 것이다. 위 눈꺼풀을 약간 들어올려 전체 각막 표면을 등급화하였다. 대조를 향상시키기 위하여, 돌아오는 빛의 경로에 노란색 선택 필터를 위치시켰다 (입사광 경로에는 아님).
눈물막 파괴 시간 (TFBUT)
다음 단계들에 따라 틈새등 생체현미경검사를 사용하여 TFBUT를 평가할 것이다:
1. 틈새-등은 대략 10X의 배율로 설정될 것이다.
2. 형광물질을 적절히 사용하여 (바람직하게는 DET 스트립 사용), 대상체는 달리 언급이 있을 때까지 눈깜박임없이 전방을 주시하도록 요청될 것이다. 본 테스트는 환자의 얼굴에 대해 직접적인 공기가 없는 방에서 실시되어야 한다.
3. 스톱워치를 사용하여 마지막 완전한 눈깜박임과 눈물막 파열을 나타내는 성장 미포의 첫 출현 사이의 시간을 기록할 것이다.
비고: 환자가 마이어 (mire)들의 파열 발달에 앞서 조기에 눈을 깜박이는 경우, 임상시험자는 계속하여 판독결과를 얻고자 노력하여야 한다.
4. TFBUT가 관찰되면, 환자에게 눈을 자유로이 깜박이도록 지시한다. 이후 본 테스트를 동일한 눈에 대해 2회 반복하여야 한다.
5. 제 1 및 제 2 판독결과 사이의 차이가 2초 이상 상이한 경우, 제 3 측정을 실시하고 기록하여야 한다.
6. 이후 이 절차를 다른 눈에서 실시하게 될 것이다.
7. TFBUT는 대략 18℃의 온도와 대략 50%의 습도의 방에서 실시될 것이 권장된다.
안구 표면 염색 - 리사민 그린을 사용한 결막 염색
안구 표면 염색 평가는 리사민 그린 결막 염색과 함께 완료될 것이다.
1. 리사민 그린 안과용 스트립을 완충 식염수로 적시고 하부 눈꺼풀판 결막에 처리하여야 한다. 적절하게 염료가 스며들도록 주의를 기울여야 한다.
2. 상기 눈에 1분간 리사민 그린을 유지시킨 후, 6개의 비강 및 측두 결막 부위들을 등급화하였다.
3. 측두 구역을 등급화하기 위하여, 대상체는 비강 쪽을 보도록; 비강 구역을 등급화하기 위하여, 대상체는 측두 쪽을 보도록 지시되어야 한다.
4. 그 후 이 절차를 다른 쪽 눈에서 완료하여야 한다.
셔머 테스트
스크리닝 방문 #1시, 한 번의 기초 존스 셔머 테스트를 실시하고 솜 면봉 비강 자극한 셔머 테스트가 후속될 것이다. 다음 단계들을 사용하여 눈물 생성을 평가하기 위해 국소 마취제와 존스 셔머 테스트를 사용할 것이다:
1. 국소 마취 점안약, 가령, 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드 또는 균등물 (Akorn, Lake Forest, IL)을 환자의 양쪽 눈에 넣어야 한다.
2. 환자에게 1분간 두 눈을 부드럽게 감고 있도록 지시할 것이다.
3. 눈을 뜨고 대략 추가 1분간 눈을 회복하게 둔 후, 하원개 (inferior fornix)의 과량의 수분을 끝이 솜으로 된 처리기구를 사용하여 부드럽게 제거한다.
4. 셔머 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터지 스트립)을 각 눈에서 하부 눈꺼풀의 중간과 외측 3분의 1의 연결부에 놓을 것이다.
5. 주변광 하에서, 환자들에게 테스트 과정 동안 통상적으로 전방을 보도록 그리고 눈을 깜박이도록 지시할 것이다. 본 테스트는 환자의 얼굴에 대해 직접적인 공기가 없는 방에서 실시되어야 한다.
6. 5분 후, 스트립들을 양쪽 눈에서 제거할 것이며 젖은 양을 기록할 것이다. 스트립들을 CRF에 붙여야 한다. 비고: 셔머 점수가 5분 종료점 전에 최대에 도달하면, 스트립을 제거하고 최대에 도달할 때까지 걸린 시간을 기록할 수 있다. 그러나, 반대쪽 눈의 스트립은 5분의 종료점 이전 최대 점수에 도달할 때까지 제거되어서는 안된다.
7. 여러 번의 셔머 테스트들을 실시함에 따라, 새로운 마취 점안약을 필요에 따라 추가하여야 한다.
솜 면봉 비강 자극을 사용한 셔머 테스트
1. 스크리닝 방문 #1 시, 셔머 테스트는 솜 면봉 비강 자극을 사용하여 실시되어야 한다. 새로운 스트립들을 준비하여, 임상시험자는 참가자들의 양쪽 콧구멍에 동시에 솜 면봉들을 삽입하고 대략 30초간 양쪽 비강 중앙 비갑개들 모두를 부드럽게 탐색하여야 한다. 그 후, 임상시험자는 이들 면봉들을 그 자리에서 간단히 잡고, 가벼운 압력을 가하고, 필요에 따라 간헐적으로 탐색을 반복할 수 있다.
2. 대안적으로, 참가자는 솜 면봉을 잡고 양쪽 비갑개들을 동시에 부드럽게 탐색하고, 탐색을 다시 하기 전에 간헐적으로 쉴 수 있다. 임상시험자는 본 테스트를 적절하게 실시하는 방법에 대해 참가자를 지속적으로 지도하여야 한다.
3. 셔머 스트립들은 5분이 경과되었을 때까지 혹은 최대 점수에 도달하였을 때까지 제자리에 유지되어야 한다.
두 셔머 점수들 모두를 기록하고 이들이 포함 기준을 만족시키는지 확인할 것이다. 두 셔머 테스트가 실시될 때, 새로운 마취 점안약이 필요에 따라 주입되어야 한다.
두 가지 비강 스프레이 투여 각각에 대한 셔머 테스트
두 가지 비강 투여 각각에 대해, 다음 단계들을 사용하여 눈물 생성을 평가하기 위해 국소 마취제와 함께 존스 셔머 테스트를 사용할 것이다:
1. 국소 마취 점안약, 가령, 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드 또는 균등물을 각 투여에 대하여 참가자의 양쪽 눈 모두에 주입하여야 한다.
2. 참가자에게 1분간 두 눈을 부드럽게 감고 있도록 지시할 것이다.
3. 눈을 뜨고 대략 추가 1분간 눈을 회복하게 둔 후, 하원개 (inferior fornix)의 과량의 수분을 뾰족한 것 (spear)으로 부드럽게 제거한다.
4. 셔머 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터지 스트립)을 각 눈에서 하부 눈꺼풀의 중간과 외측 3분의 1의 연결부에 놓을 것이다.
5. 주변광 하에서, 참가자에게 테스트 과정 동안 통상적으로 전방을 보도록 그리고 눈을 깜박이도록 지시할 것이다. 본 테스트는 참가자의 얼굴에 대해 직접적인 공기가 없는 방에서 실시되어야 한다.
6. 5분 후, 스트립들을 양쪽 눈에서 제거할 것이며 젖은 양을 기록할 것이다. 스트립들을 CRF에 붙여야 한다.
건성안 자극 및 증상 평가
환자의 안구주위 습도를 감소시키고 건성안 증상들을 유도하기 위해 ClimaTears 고글 시스템 (Biocentric Developments, LLC)을 사용할 것이다. 이 시스템은 건성안 환자들의 임상 연구를 위한 테스트 조건들을 표준화하기 위해 설계되었다.
환자들은 ClimaTears 고글을 최대 90분 동안 지속적으로 착용할 것이며, 환자들의 증상들을 테스트 기간 동안 5분 마다 시각적 통증사상 스케일 (VAS)를 통해 기록할 것이다. 대상체에게 불편함 수준을 나타내기 위하여 수평선에 수직 표시를 함으로써 이들의 건조함 증상들 (두 눈 동시에)을 점수화하도록 요청할 것이다. 0은 "건조함 없음"에 해당하고 5는 "최대 건조함"에 해당한다. 스케일의 평가선 길이는 100 mm일 것이다.
건조함, 끈적거리는 느낌, 화끈거림, 이물감, 가려움, 흐린 시야, 빛에 대한 감수성, 및 통증을 비롯한 많은 건성안 증상들이 존재한다. 당신의 현재 "건조함" 증상들 (및 다른 증상 없음)의 중증도를 아래 선 위에 수직선으로 그려 평가하세요:
0일차에, 환자들은 고글 착용을 시작하고 환자들은 2번의 연속 측정을 위해 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터할 것이며, 이 시점에서 환자들은 OC-01 비강 스프레이 또는 대조 비강 스프레이 (위약 (OC-01 비히클 비강 스프레이))의 투여량을 무작위로 제공받으며, 2회 연속 45 mm 측정 후 2.5분 투여된다. 환자는 2번의 연속 측정을 위해 45 mm 또는 그 보다 높은 점수에 다시 도달할 때까지 증상들을 지속적으로 모니터할 것이며, 상기 시점에서 환자들은 제 1 시기에 제공받지 않았던 다른 테스트 의약품의 제 2 비강 투여량을 제공받을 것이다. 제 2 비강 투약 후, 환자들이 2번의 연속 측정을 위해 45 mm 또는 그 보다 높은 점수에 도달할 때까지 증상들을 다시 모니터 할 것이다. 그 시점에, 고글을 제거하고 테스트를 종료할 것이다. 만약 여전히 지속 중인 경우, 테스트는 고글 환경에 90분 노출 후 종료될 것이다. 이 기간 종료시, 각 환자에게 상기 비강 스프레이들 중 어느 것이 건성안 증상들을 더 많이 경감시켰는지 결정하도록 요청할 것이다.
7일차에, 0일차에, 환자들은 고글 착용을 시작하고 환자들이 2회의 연속 측정을 위해 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터할 것이며, 이 시점에서 환자들은 OC-01 비강 스프레이의 투여량을 무작위로 제공받는다. 환자는 2번의 연속 측정을 위해 45 mm 또는 그 보다 높은 점수에 다시 도달할 때까지 증상들을 지속적으로 모니터할 것이며, 이 시점에서 고글을 제거하고 테스트를 종료할 것이다. 만약 여전히 지속 중인 경우, 테스트는 고글 환경에 90분 노출 후 종료될 것이다.
45 mm 초과의 기저치 증상 점수로 들어온 환자들은 이러한 기저치 점수와 동일한 치료 역가를 가질 것이므로, 이 수치 보다 크거나 동일한 2번의 연속 증상 측정치 이후에 치료를 받게 될 것이다.
테스트 시작 전 그리고 어느 하나의 비강 스프레이 투여 직후 증상 수치들을 기록하기 전에 환자들에게 상기 지시사항들 (상기 볼드체)을 읽어줄 것이다.
실시예 2: OC-01 제제
OC-01은 137 mM 소듐 클로라이드, 2.7 mM 포타슘 클로라이드 및 10 mM 포스페이트 완충제로 구성된 pH 7.4의 보존제 없는 무균 포스페이트 완충 식염수 (PBS)에서 0.1% w/v 화합물 1을 내포한다. 제제는 50 마이크로리터의 단위 용량을 전달하는 20 mL 불투명 폴리에틸렌 비강 스프레이 병에 포장된다. 비히클 대조는 동일한 포장으로 공급된다. OC-01 및 비히클 모두 포장 내용물을 나타내는 코드와 함께 라벨되고, 이는 참가자들 또는 감추어진 연구 직원들에게 공지되지 않을 것이다.
실시예 3: 추가 제약학적 제제들
비강내 투여에 적합한 제약학적 제제들을 제조하기 위하여, 50 mg의 화학식 (I), (II), (IIIa), 또는 (IIIb)의 화합물을 10 mL의 특정 비히클에 용해시킨다. 이 용액 1 mL를 9 mL의 비히클에 희석시켜 "희석" 제제를 제공한다. 제 1 희석 후, 1 mL의 "희석" 제제를 9 mL의 비히클에 희석시켜 "희석" 제제를 제공한다. 상이한 농도의 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제를 보유한 3가지 제제들을 4℃서 보관한다.
실시예 4: 화합물 1: 항-이질통증 활성의 경구 효과적 및 선택적 알파4베타2 뉴런 니코틴성 수용체 작용제
본 출원에 보고된 결과들은 새로운 선택적 알파4베타2 NNR 작용제, 화합물 1의 시험관내 및 생체내 프로파일을 요약하며, 이는 인간에서 신경병증 통증 관리를 위한 유망한 전체적인 전임상 약물 프로파일을 보여준다. 화합물 1은 알파4베타2에 대한 높은 결합 친화력 (Ki =27 nM)을 가지며, 니코틴에 비해 알파7 NNR 또는 알파3베타2 또는 알파3베타4 nAChRs에서 실질적으로 낮은 활성을 보여준다. 기능적으로, 화합물 1은 알파4베타2 수용체 (120%)에서 그리고 DA 방출 모델 (E최대 = 114%의 니코틴)에서 작용제인 것으로 나타났다. 더욱이, 전기생리학 연구는 화합물 1이 높은 그리고 낮은 감수성의 알파4베타2-내포 NNR 아형들 모두에서 작용제 활성을 가짐을 나타낸다. 이는 경구 투여 후 용이하게 흡수되며 바람직한 약동학을 가진다. 화합물 1은 급성 및 반복 투여 후 항-이질통증 촉진에 활성을 띠며 동물의 신경병증 통증 모델들에서 유효성이 입증되었다. 구체적으로, 화합물 1은 당뇨 신경병증의 모델 (STZ-유발됨)에서 급성으로 (0.1 및 1 mg/kg p.o.) 그리고 반복 투여 후 (0.1-10 mg/kg p.o.) 모두에서 투여시 촉각 이질통증을 유의하게 역전시켰다. 화합물 1은 또한 화학요법-유발된 신경병증 모델 (파클리탁셀-유발됨 0.01-1 mg/kg p.o.)에서 촉각 이질통증을 역전시킴에 효능을 보였다. 화합물 1은 가바펜틴에 비해 보다 신속한 발병 작용 (즉, 30 분) 및 유사한 효능 및 작용 기간을 보여준다. 이 화합물은 시험관내 및 생체내 심혈관 연구들, 급성 및 14-일 반복 투여 연구, 최종 90-일 연구 및 유전자독성 연구들의 전부 완료 (full complement)를 포함하여, 전임상 안전성 연구들에서 바람직한 안전성 마진(margin)을 보여주었다. 전반적으로, 화합물 1에 관한 예비 연구 결과들은 뉴런 니코틴 조절인자가 신경병증 통증 제어에 있어서 잠재적인 효능 그리고 니코틴성 또는 그 외 다른 뉴런 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 이전에 특성화되었던 진통 화합물들에 비해 보다 우수한 복합 프로파일을 가진다는 증거를 제공한다.
실시예 5: 화합물 1 성질
화합물 1: α4β
화합물 1은 Ki = 17 nM로 인간 α4β2-내포 수용체 nAChR에 결합한다.
화합물 1은 인간 α4β2-내포 nAChR에서 완전 작용제이며 니코틴 보다 효능적이다 (니코틴에 비해 E최대 = 120%; EC50 = 600 nM).
소단위가 5합체 복합체의 5번째 소단위를 점유하는지에 따라, 2가지 유형의 α4β2-내포 nAChR이 존재한다. 고 감수성 아형, (α4β)2 β 및 저 감수성 아형, (α4β)2 α4이 존재한다. 타르가셉트는 배양 온도를 기준으로 하나의 아형의 발현을 다른 아형보다 장려하기 위하여 가장 기초적인 분석법을 사용하였다. 데이터베이스 요약은 화합물 1이 고 및 저 감수성 아형들 모두에서 유사한 효능 (HS에 대해 EC50 = 3300 그리고 LS에 대해 EC50 = 5300)을 가진 완전 작용제 (E최대 = 120%)임을 나타낸다. 데이터베이스 요약에 따르면, 화합물 1은 고 및 저 감수성 아형을 유사한 효능 (HS에 대해 IC50 = 430 그리고 LS에 대해 IC50 = 450)으로 완전히 억제한다. 이들 데이터는 화합물 1이 고 감수성 및 저 감수성 α4βnAChR 모두에서 유사하게 작용함을 나타낸다.
화합물 1: α3β4
화합물 1은 Ki = 600 nM로 인간 α3β4-내포 수용체 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)에 결합한다.
화합물 1은 인간 α3β4-내포 nAChR에서 작용제이며 니코틴 보다 효능이 떨어진다 (SH-SY5Y 세포들에서 니코틴에 비해 E최대 = 60% 그리고 EC50 = 18,000 nM; IMR-32 세포들에서 니코틴에 비해 E최대 = 79% 그리고 EC50 = 22,000 nM).
화합물 1: α7
화합물 1은 Ki = 15,000 nM으로 인간 α7 nAChR에 결합한다.
실시예 6:
다양한 수용체 결합 프로파일들을 가지는 화합물들의 패널 테스트
다양한 수용체 결합 프로파일들을 가지는, 다른 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAchR) 작용제들을 비롯한 20개 화합물들의 패널을 테스트하였다. 실험 시작시, 50 마이크로리터의 0.01 mg/mL 화합물 제제를 3명의 대상체에게 비강내 투여하였다. 눈물 및/또는 불편함 반응에 대한 효과가 관찰될 때까지 각 화합물의 투여량을 10 mg/mL의 최대 화합물 농도까지 로그적으로 증가시켰다. 눈물 및 불편함 반응에 대한 효과들을 각 화합물에 대해 기록하였으며, 이를 아래 표에 나타낸다. 화합물 1은 우수한 효능 및 내약성의 조합을 보여주었다.
nAchR - 니코틴 아세틸콜린 수용체; T2R - 미각 수용체 유형 2; TrpA1 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 A, 구성원 1; TrpM7 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 M, 구성원 7; TrpM8 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 M, 구성원 8; TrpV1 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V, 구성원 1; TrpV2 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V, 구성원 2; TrpV3 - 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V, 구성원 3; H1 - 히스타민 수용체 H1.
실시예 7: 화합물 1의 약리학 개요 및 약동학
아래 표는 화합물 1의 약리학 및 약동학 데이터를 보여준다.
일차 약동학
실시예 7: 화합물 1의 약리학 개요 및 약동학
아래 표는 화합물 1의 약리학 및 약동학 데이터를 보여준다.
일차 약동학
이차 약동학
안전성 약리학
실시예 8: 화합물 1의 시험관내 데이터 및 요약 기록
아래 표는 화합물 1의 시험관내 데이터 및 요약 기록을 보여준다.
실시예 9: 화합물 1 (5-2-[(R)-피롤리딘-3-일]-비닐)-피리미딘, 헤미-갈락타레이트, 다이하이드레이트)의 전임상 데이터
화합물 1 (5-2-[(R)-피롤리딘-3-일]-비닐)-피리미딘, 헤미-갈락타레이트, 다이하이드레이트)의 전임상 데이터가 아래 제시된다.
화학명 및 구조
투약 형태, 투여 경로 및 투약법
화학적 제조 및 관리 요약
약물 물질의 배치를 cGMP 조건하에 제조하였으며 약물 물질의 이전 배치들에 대해 수행되었던 ICH 안정성에 기초하여 36-개월의 유효기간을 할당하였다. 이러한 배치를 사용하여 임상 연구를 위한 임상 제공물들을 제조할 것이다. 이 배치는 제작 이래 36개월의 유효기간이 지날때까지 제어된 주위 조건들 하에서 보관되었다. 그러므로, 이 배치는 상기 재료들이 계속하여 초기의 방출 명세를 만족시키는지 확인하는 테스트를 할 것이며 그 다음 제시되는 연구 과정을 통해 그 안정성을 모니터하기 위하여 ICH 실시간 조건하에서 안정하게 이를 배치할 것이다. 약물 생성물 비강내 제제를 제제화하고 수 주 이내에 사용하게 되므로, 약물 물질 안정성에 대한 장기간의 분해는 최소한 위험으로 존재하게 될 것이다.
약물 물질
*화합물 1 비강 스프레이를 위한 약물 물질은 임상 연구들에서 경구 제제로서 이미 사용되었다. 임상 연구에서, 화합물 1은 안전한 것으로 고려되었으나 효능 종료점에 도달하지 못하였다. 화합물 1은 비강 스프레이로 재-제형화된다.
아래 화합물 1의 일반적 성질 및 안정성을 요약한다.
일반작 성질
제조 과정의 설명
제시된 약물 물질의 임상 배치를 제조하였다. 제조 과정은 WO2010/065443에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
명세
약물 물질은 표 1에 기재된 상세에 대하여 제작된 후 출시되었다. 이러한 명세는 안정성 표시 테스트들을 수행하는 배치를 다음에 대해 재테스트하기 위해 이용될 것이다: 외관, 분석, 관련 물질, 키랄 순도 및 물 함량. 이러한 안정성 표시 테스트 및 명세들은 또한 제시되는 연구 과정 전반에 걸쳐 약물 물질의 안정성을 모니터하기 위해서도 사용될 것이다.
배치 방출
본 출원에 기재된 명세에 대해 배치를 테스트하고 방출시키고 다음과 같은 결과들이 표 2에 나타낸 바와 같이 수득되었다.
안정성
화합물 1의 이전 cGMP 로트가 제조되었다. 화합물 1에 대한 3-년 안정성 연구 프로토콜이 아래 표 3에 제공된다.
36 개월에 걸쳐 25℃/60% RH에서 생성된 안정성 데이터는 약물 물질이 최소한의 변화를 거치며 평가되는 시기에 걸쳐 안정함을 나타낸다. 분석값에 있어서 6 개월 40℃/75% RH 및 9 개월 30℃/65% RH에서 98% 명세 아래로의 약간의 감소가 존재하였다. 그러나, 가속화된 조건에서의 최소 변화 및 실시간 데이터의 안정성에 기초하여 약물 물질은 최소한 36 개월 동안 안정한 것으로 현재 간주된다. 이들 데이터를 표 4에 요약한다.
표 4
화합물 1, 25℃/60% RH에 대한 안정성 테스트 결과
약물 생성물
다른 임상 적응증에 사용되는 전술한 화합물 1의 약물 생성물 제제는 경구 투약을 위해 2조각의 경질 외피 캡슐 내 부형제 블렌드로 구성된다. 포스페이트 완충 식염수 기반 용액에 약물 물질을 포함하는 수성계 제제를 임상 연구를 위해 제제화할 것이다. 이 용액은 투명한 유기 글라스 바이얼에 포장하고고무 마개로 밀봉할 것이다. 필터 바늘을 사용하여 임상 부위에서 지시된 양의 바이얼 용액을 제거하고, 분무화기를 통해 비강으로 이를 전달할 것이다.
임상 재료의 방출은 표 5에 나타낸 명세를 통해 실시될 것이다.
단기 안정성 연구 (대략 2 주)는 용액의 분석, 키랄 불순물 및 pH가 재료의 방출 및 투약을 유지하기에 적합한 시간 프레임 동안 명세 안에서 유지되는지를 입증하기 위해 제제를 개발하는 동안 수행될 것이다.
표 5. 화합물 1의 용액에 대한 명세
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전임상 연구
비임상 연구는 화합물 1의 경구 제제로 수행되었으며, 약리학, 안전성 약리학, 약동학 / 약물 대사, 독성 역학 (TK), 독성학 및 유전자독성 연구를 포함한다. 지금까지, 화합물 1에 대해 어떠한 발암성 또는 생식 독성 연구도 수행된 적이 없었다. 화합물 1의 전신 안정성에 기여하는 중추적 연구를 아래 간단히 요약한다.
주요 약리학
nAChRs는 담배에서 유래하는 자연 생성물 니코틴에 대해 반응하는 신경전달물질 수용체들의 클래스이다. 이들은 α 및 β아단위의 조합들로 구성되는 수용체들의 거대 군이다. 화합물 1은 α4β및 α3β니코틴 수용체 아형에서 완전 작용제이고 α3β아형에서 부분 작용제인 것으로 나타났다. α4β수용체들에 의해 매개되는 니코틴성 약리학 효과들은 미주신경 등쪽 운동핵으로부터 돌출하는 뉴런들에서 설명되어있으며; α3β수용체 아형은 자율 신경계의 신경절 시냅스들 내부에 존재한다.
안전성 약리학
ICH S7, "인간 제약에 관한 안전성 약리학 연구"에서의 권고사항과 일관되게, 심혈관계, 호흡계, 및 CNS 계에 대한 화합물 1의 효과들을 평가하였다. 화합물 1은 쥐에서 수행된 안전성 약리학 연구의 종합검사 (battery)에서 행동 민감화, 보행 활동, 일반 행동, 체온 또는 경련유발성에 있어 중요한 변화가 없엇음을 보여주었다. 호흡률에 있어서 일과성의 유해 효과들은 100 mg/kg에서 나타났다.
시험관내 연구 결과들은 285 μM의 hERG IC50를 나타내었으며; 토끼 푸르킨예 섬유 연구에서, 30 및 100 μM의 농도 (각각 7 및 20%)에서 활동 전위 기간의 연장이 존재하였으나, 어떠한 농도에서도 안정 막 전위 및 활동 전위 진폭에 영향을 주지 않았다.
의식이 있는 개들에서 수행된 원격측정 연구로부터 얻은 결과들은 최대 10 mg/kg의 경구 투여량들에서 수축기 및 확장기 혈압과 심박수의 비-투여량 의존성 증가를 나타내었다. 20 mg/kg 투여량에서도 유사한 결과가 관찰되었으나, 이 투여량 수준에서 QT 간격의 약간의 연장이 존재하였다. 개들은 투약 직후 모든 투여량에서 최대 심혈관 변화와 동시에 구토를 보였다. 전술한 일반 독성학 연구들은 개가 투약시 중증의 위장 곤란 / 구토를 보이는 화합물 1 (뿐만 아니라 다른 니코틴성 작용제)에 대하여 가장 민감한 종이라 생각됨을 증명하였다.
최대 30 mg/kg의 경구 투여량으로 원숭이에서 수행된 원격측정 연구에서는 중요한 변화가 없었다.
동물에서의 약동학 및 생성물 대사
화합물 1의 약동학을 평가하는 연구들은 생쥐, 쥐 및 원숭이에서 수행되었다. 화합물 1은 또한 조직 분포, 약물 대사, 배설 패턴, 및 혈장 단백질 결합을 결정하기 위하여 설계된 수많은 시험관내 및 생체내 연구들에서 조사되었다. 이들 연구로부터 얻은 결과들을 아래 요약한다. 중요한 것은, 비강 투여 경로에 의한 화합물 1의 흡수를 평가하는 한 연구가 수행되었으며, 그 결과들을 본 출원에 제시한다.
흡수
경구 투여
단일 투여량 약동학 연구에서, 화합물 1은 생쥐, 쥐 및 원숭이에서 전신 순환에 신속히 흡수되었으며 최대 농도에 도달하는 시간 (T최대)은 0.167 내지 2.25 시간이었다. 생쥐에서 1 mg/kg 경구 투여시, 말기 제거 반감기는 대략 0.5 시간이었으며 뇌 노출은 혈장 노출의 약 30%를 나타내었다. 0.3 또는 3 mg/kg을 경구 투여한 수컷 Sprague-Dawley 쥐들을 사용한 연구에서 , 최대 혈장 농도 (C최대) 및 0 내지 24 시간까지 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0-24)은 3 mg/kg 그룹에서의 투여량-비례보다 더 높았다. 혈장 및 뇌 농도는 1.4 시간의 반감기로 급속하게 감소되었으며; 뇌 노출은 혈장 노출의 약 15%를 나타내었다. 원숭이 연구에서, [14C]-화합물 1은 10 mg/kg 경구로 또는 5 mg/kg iv 주입에 의해 제공되었다. 본 연구에서 경구 생체이용률은 약 30%였다. 변화시키지 않은 모체 (parent)에 대해, 경구 투약 그룹에서 C최대 및 AUC무한은 각각 254 ng/mL 및 969 ng*h/mL였으며; 반감기는 1.9 시간이었다. iv 주입 그룹에서, C최대 및 AUC무한은 각각 2032 ng/mL 및 1532ng*h/mL였다.
생쥐, 쥐 또는 원숭이에 대한 경구 또는 정맥내 투여 후 화합물 1의 약동학 매개변수들을 표 6에 요약한다.
표 6
생쥐, 쥐 및 원숭이에서 화합물 1의 경구 및 정맥내 투여 후 약동학적 매개변수들
쥐에서 2-주 및 13-주차 반복 투약 TK 연구에서, 동물들에게 30, 100 또는 200 mg/kg/일 (2-주차 연구) 또는 30, 100 또는 300 mg/kg/일 (13-주차 연구)을 경구 투여하였다. 두 연구 모두에서 화합물 1은 신속히 흡수되었으며, T최대는 0.5 내지 2 시간이었다. 노출 매개변수들 (C최대 및 AUC0-24)은 2-주차 연구에서 1 및 15일차에 그리고 13-주차 연구에서 1, 29 및 91일차에 투여량에 비례하여 가파르게 증가하였다. 2-주차 연구에서, 1일차부터 15일차까지 노출이 1.2 내지 2.2-배 증가하였다. 13-주차 연구에서, 1일차부터 29일차까지 노출이 전반적으로 증가하였으며 29일차부터 91일차까지 대략적으로 균등하였다. 두 연구 모두에서 암컷에서의 노출은 수컷에서보다 전반적으로 더 높았으며, 특히 2-주차 연구의 200 mg/kg/일 투약 그룹에서 높았다.
원숭이에서의 2-주차 및 13-주차 반복 투약 TK 연구에서, 동물들에게 10, 30 또는 100 mg/kg/일 (2-주차 연구) 또는 10, 30 또는 60 mg/kg/일 (13-주차 연구)을 경구 투여하였다. 두 연구 모두에서 화합물 1은 신속히 흡수되었으며, T최대는 0.5 내지 6 시간이었으며 신속하게 깨끗해졌다. 2-주차 연구에서, 노출은 1 및 14일차에서 10 내지 30 mg/kg/일의 투여량에 대해서는 거의 비례적으로 증가하였으며 1 및 14일차에서 30 내지 100 mg/kg/일의 투여량에 대해서는 덜 비례적으로 증가하였고; 100 mg/kg/일 투여량 그룹에서, 1일차에 6/6 마리의 동물들 그리고 14일차에 5/6 마리의 동물들이 구토를 한 것은 이로 인한 것일 수 있다. 1일차부터 14일차까지 어떠한 투여량 그룹에서도 축적은 거의 없었다. 13-주차 연구에서, 노출은 10 내지 30 mg/kg/일까지 덜 비례적으로 증가하였으며 30 내지 60 mg/kg/일까지 전반적으로 증가하지 않았다. 어떠한 연구에서도 축적은 거의 내지 전혀 관찰되지 않았으며 어떠한 연구에서도 성별에 따른 영향은 전혀 관찰되지 않았다.
비강내 투여
쥐에서의 7-일의 비강내 독성 및 독성 역학 예비 연구에서 비강 투여 경로에 의한 화합물 1의 흡수를 본 출원에 제시한다.
분포
화합물 1과 [14C]-화합물 1의 결합은 생쥐, 쥐, 기니아 피그, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서 최대 약 113 μM의 농도로 낮은 (< 13%) 혈장 단백질 결합을 보여주었다. 적혈구에 대한 화합물 1의 결합은 스파이킹(spiking) 직후 28 내지 54%였으며 스파이킹 후 0.5 및 1시간시 41 내지 63% 였다. 혈액/혈장 비율은 0.78 내지 1.26 범위였으며 광범위하게 종 및 농도 독립적이었다.
수컷 Long Evans 쥐 (1 mg/kg, po) 및 수컷과 암컷 Sprague-Dawley 쥐 (30 mg/kg, po)에서 수행된 분포 연구는 [14C]-화합물 1이 GI 관으로부터 신속하게 흡수되어 신체 전반에 분포됨을 보여주었으며, 최고 방사능 농도는 일반적으로 0.5 내지 1 시간에서 관찰되었다. 수컷 Long Evans 쥐에서, 모든 조직에서 제 1 상 제거가 1 내지 24 시간 사이에 발생하였으며, 느린 제 2 상 제거는 24 내지 168 시간 사이에 발생하였고 대부분 168 시간에서 LLOQ (9 ng-eq/g) 이상의 방사능이 나타났다. 부신 수질은 168 시간의 최종 샘플링 시간에서 최고 방사능 농도를 보였으며; 비교적 높은 AUC 값들을 가지는 다른 조직들에는 포도막, 신장 피질수질 접합부, 비장, 간, 전립선, 신장 골반, 전체로서 신장 및 소장 벽이 포함되었다. 수컷 및 암컷 Sprague-Dawley 쥐들에서, 조직 분포는 Long Evans 쥐의 조직 분포화 유사한 것으로 나타났다. 비교적 높은 AUC 값들을 가지는 조직들에는 배출 기관들, 귀밑 위턱밑 샘, 부신 수질 및 전립선 (수컷)이 포함되며; 부신 수질은 24 시간의 최종 샘플링 시간에서 최고 방사능 농도를 보여주었다.
대사
시험관내 대사
인간 간 마이크로솜, 열-처리된 인간 간 마이크로솜 및 인간 S9 분획들에서의 연구는 화합물 1이 모든 테스트 계에서 비교적 안정하였음을 나타내었으며, 이는 사이토크롬 P450s, 플라빈-내포 모노옥시게나아제, 및 모노아민 옥시다제들이 화합물 대사에 중요한 역할을 하지 않음을 암시한다. 쥐, 개, 원숭이 및 인간으로부터 얻은 동결보존된 간세포의 24-시간 배양에서, [14C]-화합물 1은 다음 순서로 종들에 따라 경도 내지 중등도로 대사되었다: 쥐 > 원숭이 > 인간 > 개. 인간 및 원숭이에서, 일차 대사 경로는 피롤리딘 고리의 산화 (대사산물 M02) 후 M1 또는 M3로의 다이옥시데이션 (dioxidation)에 의한 추가 대사였다. 인간에서, 모체는 세포외 방사능이 37%였으며, M02는 13.9%였고, M1은 4.1%였고 M3는 1.1%였다. 원숭이에서, 모체는 14.2% 였고, M02는 5.0% 였고, M1은 5.8%였고 M3는 29.4%였다. 쥐에서, 일차 대사산물은 N-옥사이드-피리미딘 유도체 (M9)이고; 이의 세포외 방사능은 71.9%였던 반면 모체는 단지 1.4%를 나타냈다.
생체내 대사
쥐에서 [14C]-화합물 1의 단일 po 투약 (30 mg/kg) 후, 모체는 광범위하게 대사되었다. 혈장 및 소변 내 주요 대사산물은 M9였으며; 6 내지 24 시간 투약 후 혈장에서 공지되지 않은 극성 대사산물 (M13)이 총 방사능에 중요한 부분을 차지했다. 혈장에서, 모체는 AUC0-24 총 방사능이 11.7% 였으며, M9는 20.9% 였고 M13은 15.9%였다. 24시간의 기간에 걸쳐 소변에서 (일차 제거 경로), 모체는 총 방사능이 17.8%였고, M9는 37.7%였으며 M13은 0.7%였다.
배설
[14C]-화합물 1 방사능의 배설 경로 및 정도를 30 mg/kg의 단일 po 투약 후 Sprague- Dawley 쥐에서 그리고 10 mg/kg의 단일 po 투약 그리고 5 mg/kg의 단일 iv 주입 후 원숭이에서 연구하였다. 쥐에서, 배설물로 회수된 거의 모든 방사능은 24 시간 이내에 제거되었다. 투여된 투여량의 평균 91.2%가 투약 후 168 시간의 기간 이내에 회수되었다 (소변으로 77.6%, 대변으로 10.9%, 호기 CO2로 2.2%). 원숭이에서, 배설물로 회수된 거의 모든 방사능은 24 (iv) 또는 48 (po) 이내에 제거되었다. 경구 투약에 있어서, 투여된 방사능 투여량의 평균 90.3%가 투약 후 168-시간 이내에 회수되었다 (소변으로 60.7%, 대변으로 12.8%, 우리 세척으로 10.2%, 그리고 식사 파편으로 6.6%). iv 투약에 있어서, 투여된 방사능 투여량의 평균 93.0%가 투약 후 168-시간 이내에 회수되었다 (소변으로 70.7%, 대변으로 7.6%, 우리 세척으로 7.6%, 그리고 식사 파편으로 6.9%).
독성학
화합물 1에 관한 비임상 독성학 프로그램은 다음으로 구성되었다: 쥐, 개, 및 원숭이에서 단일-투약 일반 독성 연구; 최대 13-주의 기간으로 쥐 및 원숭이에서 반복-투약 일반 독성 연구; 및 에임스 (Ames), 소핵, 및 염색체 이상 테스트를 포함한 유전자독성 연구. 13-주의 반복-투약 연구 및 유전자 독성학 연구로부터 얻은 결과들을 아래 요약한다.
쥐에서 13-주 반복-투약 독성
화합물 1을 최소한 13주 동안 매일 1회 30, 100, 또는 300 mg/kg/일의 투여량으로 경구 섭식을 통해 쥐에게 제공하였다. 300 mg/kg/일을 제공받은 15마리의 암컷 중 2마리가 죽었다. 이러한 고-투여량 그룹에서 수컷 및 암컷에서의 임상 증상들에는 다음이 포함되었다: 식품 섭취 감소, 항문생식기 착색, 눈물분비, 혈루증, 및 떨림. 실험 결과들에는 회복시 망상적혈구 수 증가와 관련된 미미하게 더 낮은 RBC 질량; 회복 중 확실해지는 증거인 투약 기간 전반에 걸쳐 상승된 간 효소 및 빌리루빈; 회복 중 확실해지는 소변 부피 증가, 소변 단백질 상승, 및 보다 높은 빌리루빈 및 우로빌리노겐을 비롯한 소변 변화가 포함된다. 100 mg/kg/일 및 보다 높은 투여량을 제공받은 쥐들은 과다 침분비, 햇볕에 그을린 갈색의 코와 주둥이, 감긴 또는 부분적으로 감긴 눈꺼풀, 및 체중 감소를 포함하는 임상 증상들을 가졌다. 실험 결과들에는 회복시 WBC (림프구 및 호중구) 상승; 빌리루빈 상승; 및 총 혈청 단백질 (글로불린 및 알부민)의 약간의 감소가 포함되었다. 조직들의 육안 및 조직학적 검사는 간 중량이 미미하게 상승되었음을 보여주었다. ≥ 100 mg/kg/일의 투여량에서, 중심소엽 간세포 비대, 수질 부신 세포 비대, 소장의 점막 상피 세포 과형성, 및 비장의 적색 속질에서 골수외 조혈 및 헤모시데린 침착물 증가에 관한 현미경 관찰결과가 관찰되었다. 300 mg/kg/일의 투여량에서, 조직들의 육안 및 조직학적 검사는 비장의 적색 속질에서 그리고 간의 쿠퍼 (Kupffer) 세포들에서 헤모시데린 침착물과 함께 비장 중량 상승을 나타내었다. 30 mg/kg/일의 낮은 투여량은 내약성이 우수하였으나 10마리 수컷 중 7마리에서 최소한의 간세포 비대가 관찰되었으며, 암컷에서는 관찰되지 않았다. 따라서, NOAEL은 30 mg/kg/일인 것으로 간주되었다. 화합물 1은 투약 후 0.5 내지 2 시간의 T최대로 신속히 흡수되었으며 투약 후 최대 24시간까지 혈장에서 탐지되었다. AUC 및 C최대는 1일차 내지 29일차에서 증가하였다. AUC는 29일차 내지 91일차에서 일정하게 유지되었는데, 이는 29일까지 정상 상태에 도달되었음을 암시하는 것이다. NOAEL에서, C최대 값의 범위는 수컷의 2570 ng/mL로부터 암컷의 3150 ng/mL까지였다. AUC 값의 범위는 수컷의 12100 ng*hr/mL로부터 암컷의 10200 ng*hr/mL까지였다.
원숭이에서 13-주 반복-투약 독성
화합물 1은 시노몰구스 원숭이에게 10, 30, 또는 60 mg/kg/일의 투여량으로 경구 섭식을 통해 최소한 13주 동안 매일 1회 제공되었다. 투약 기간 종료시, 4주의 회복기간 동안 고-투여량 및 대조 투여량 그룹들에서 성별 당 2마리의 원숭이들이 선택되었다. 60 mg/kg/일을 제공받은 1마리의 원숭이가 4번째 주 동안 체중 감소 (-22% 대 1일차 값), 운동 활동 감소, 저반응성, 저체온, 및 신장 장애를 암시하는 중요한 임상 화학 변화 (요소 질소 및 크레아티닌 증가, 낮은 나트륨 및 칼륨 그리고 염소 감소)를 비롯한 뚜렷한 악화증상으로 인해 희생되었는데, 이는 호중구 및 단핵구 간질 염증, 세뇨관내 호중구 염증, 세뇨관 상피성 퇴행 및 재생, 및 세뇨관 원주, 무기질침착 (mineralization) 및 팽창으로 특징되는 중등도의 세뇨관간질성 신장염에 관한 현미경 관찰결과와 관련되어 있었다. 60 mg/kg/일에서 생존한 원숭이들에서, 임상 관찰결과들에는 구토, 운동 활동 감소, 체중 감소, QT (최대 +16%), QTcB (최대 +9.2%), 및 QTcF (최대 +11%) 간격들의 약간의 증가가 포함되었으며, 이들은 심박수의 약간의 감소와 연관되어 있었다. 이러한 관찰결과들은 4-주 회복 기간이 끝날때 까지 두드러졌다. 중요한 것은, 화합물 1을 이용한 임상 연구에서 지금까지 ECG 측정에 있어서 뚜렷한 변화가 전혀 확인되지 않았다는 것이다. 60 mg/kg 그룹에서의 현미경 평가는 2마리 중 1 마리의 수컷 그리고 3마리 중 2마리의 암컷에서 심장의 경증 간질 공포화 (vacuolization)를 나타내었다. 30 mg/kg에서, 모든 동물들은 구토하였으나, 60 mg/kg로 투약된 동물들보다 구토 발생이 더 적었다. 30 mg/kg의 투여량은 내약성이 우수하였으며 NOAEL로 간주되었다. C최대 및 AUC는 10 내지 30 mg/kg의 투여량에서 덜 비례적으로 증가하였다. 30 내지 60 mg/kg의 투여량에서 투여량에 따른 효과는 전혀 관찰되지 않았는데, 이는 흡수 포화를 암시하는 것이며; 개개 혈장 농도들 간 변동성이 높았다. NOAEL에서, C최대 값 범위는 수컷의 382 ng/mL로부터 암컷의 696 ng/mL까지 였다. AUC 값의 범위는 수컷의 1670 ng*hr/mL로부터 암컷의 2440 ng*nr/mL까지였다.
유전자독성 연구
화합물 1은 시험관내 생물학적분석-에임스 테스트, 생쥐 림프종 세포들에서의 소핵 테스트, 및 배양된 인간 말초 혈액 림프구를 사용한 염색체 이상 분석을 포함-및 생체내 쥐 골수 소핵 테스트 모두에서 돌연변이유발성에 대해 음성이었다.
비강내 독성학 연구
비강내 투여 연구는 설치류 (쥐 및 생쥐), 토끼, 및, 개 및 비-인간 영장류를 비롯한 보다 대형 종들에서 실시될 수 있으나, 테스트 의약품의 투여를 위한 실험 기술들 (예컨대, 콧구멍 당 투여량 부피, 전달 장치)은 종에 따라 상이할 수 있다. 설치류 및 비-설치류 각각에서 비강내 약물 제품을 평가하기 위해 쥐 및 개 또는 원숭이를 사용하는 것이 가장 통상적이다. 그런, 토끼 또한 사용되며, 안전성 평가 연구에 있어서 토끼 비강의 조직병리학적 평가는 Pereira 외의 문헌에 개시되어 있다 (Pereira ME, Macri NP, Creasy DM. Evaluation of the rabbit nasal cavity in inhalation studies and a comparison with other common laboratory species and man. Toxicologic Pathology. 2011. 39:893-900.)
전신 독성은 쥐와 원숭이에서 GLP 경구 투여 연구에서 최대 13 주의 기간으로 이전에 평가되었으나, 비강내 독성 연구에서 화합물 1을 평가하기 위하여 쥐와 토끼 (뉴질랜드)를 선택하였다. 쥐와 토끼에서의 비강내 독성 연구의 일차적인 초점은 최대 6% (헤미-갈락타레이트 염을 기준으로)의 화합물 1의 임상적 관련 투여량 농도를 사용하여 국소 독성을 평가하는 것이다. 토끼는 화합물 1을 이용한 전신 독성 연구에서 이전에 평가되지 않았기 때문에, 완전한 전신 평가 또한 진행 중인 GLP 28-일의 연구에서 수행될 것이다.
완전 독성학 연구
쥐에서 비강내 투여에 의한 화합물 1의 7-일의 예비 연구
화합물 1의 잠재적 독성 및 TK를 쥐에서 7-일 비강내 투여 연구에서 평가하였다. 연구 설계는 다음과 같았다:
표7
쥐에서 비강내 투여에 의한 화합물 1-A의 7-일 예비 연구에 관한 실험 설계
다음과 같은 매개변수들과 결과 변수들이 본 연구에서 평가되었다: 임상 증상들, 체중, 체중 증가, 식품 섭취, 안과학, 독성 역학 매개변수들, 육안 부검 소견, 장기 중량, 및 모든 투여량 그룹들에 대하여 I - IV 수준의 비강 및 상세한 안구 조직병리학을 비롯한 선택된 조직들에 대한 조직병리학적 검사; 쥐에서의 GLP 13-주 경구 독성 연구에서 그룹 1 및 4 동물들에서 확인되었던 뇌, 인두, 후두, 기관, 폐, 및 선택된 표적 조직들 (즉, 부신, 간, 및 비장)에 대한 조직병리학 (DSE 2004-0356); 및 육안 병변.
화합물 1 전신 노출에 관한 독성 역학을 아래 제시한다 (도 1 및 표 8). 혈장 화합물 1 농도 분석을 위해 혈액 샘플들을 투약 전 그리고 1일차 및 7일차 첫 번째 일일 투약 후 0.083, 2, 5, 6.083 (두 번째 일일 투약 후 5분), 8,11,12.083 (세 번째 일일 투약 후 5 분), 및 24 시간에서 3마리의 쥐/성별/그룹/시점으로부터 채취하였다.
표 8
1일차 및 7일차에서 쥐에 TID 투여 후 화합물 1의 독성 역학 매개변수들
a투약 농도 0.5%, 2%, 및 6%는 각각 0.9, 3.6, 및 10.8 mg/일의 헤미-갈락타레이트 염과 동일하다.
b투여량-정규화 (DN) AUC0-t의 단위는 (ng*h/mL)/(mg)이다
cC최대는 최대 농도이고 T최대는 총 혈액 수집 시간 기간에 걸쳐 최고 농도에 대한 시간이다
dC1, C2, 및 C3는 제 1, 제 2, 및 제 3 점안 후 최고 농도이다
NR = AUC0-t를 결정하기 위하여 사용되었던 < 3 연속 농도로 인해 기록 불가
화합물 1은 비강내 투여 후 신속하게 흡수되었으며 투여량 증가에 따라 수컷 및 암컷에서 전신 노출이 증가함을 입증하였다. 각 점안 후 화합물 1의 최고 전신 노출이 투여 시점 후 5분에서 관찰되었다. 최대 관찰된 노출, C최대와 연관된 T최대는 제 2 또는 제 3 점안 후에 일반적이었으며, 하나는 예외였다 (7일차 그룹 3 수컷). 화합물 1을 쥐에서 TID 투여시 7일에 걸쳐 화합물 1의 전신 축적 또는 제거 유도가 존재하는 경우 한정된 샘플링으로부터 유래한, 1.4 시간의 반감기 및 신속한 흡수를 나타내는 TK 데이터에 기초하여 정확하게 결정할 수 없었다.
7일간 일일 3회 쥐들에게 0%, 0.5%, 2%, 및 6% 투약 농도의 60μL 화합물 1의 비강내 투여하여 안락사가 예정되었던 모든 동물들을 생존시켰다. 이들 각각의 대조들과 통계학적으로 상이한 고립된 체중, 식품 섭취, 및 장기 중량값이 존재하였으나; 이러한 값들이 독성학적으로 관련이 있는지를 암시할 수 있는 어떠한 패턴, 경향, 또는 연관 데이터도 존재하지 않았다. 임상 관찰, 관찰된 안구, 육안 및 현미경 소견들은 이 계통 및 연령의 쥐들에서 통상적으로 관찰되는 자연적이고 부수적인 것으로 간주되었으며, 및/또는 대조 및 치료 동물들에서 유사하게 발생되었으므로, 화합물 1-A의 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 결과적으로, 무 유해효과 수준 (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL)은 일일 동물 당 180 μL 6% 화합물 1인 것으로 간주되었다.
토끼에서 단일-투약 내약성 및 PK
*2% 또는 5% 화합물 1을 수컷 뉴질랜드 백색 토끼들 (N=36)의 오른쪽 콧구멍에 단일 스프레이 (100μL) 한 후 화합물 1 비강 스프레이의 잠재적 독성 및 TK를 평가하였다. 포스페이트 완충 용액 (PBS)을 대조로 사용하였으며 왼쪽 콧구멍에 스프레이하였다 (100 μL). 생물분석 및 조직병리학적 분석을 치료 후 1, 3, 6, 9, 및 24h에 수행하였다. 희생시키기 전에, 각 동물의 비강내/비강 부위를 피부 자극 점수화 (Scoring Skin Irritation)를 위한 드레이즈 분류 시스템 (Draize Classification System)을 사용하여 평가하였다.
연구 중 어떠한 동물에서도 임상 증상들이 관찰되지 않았으며 어떠한 홍반, 부종, 괴사딱지 형성 또는 분비물 증상도 비강내/비강 평가에서 관찰되지 않았다. 조직병리학적으로, 비강에 2% 또는 5% 화합물 1 테스트 제품 처리와 관련된 맨눈 또는 현미경 소견은 전혀 없었다.
진행 중인 독성학 연구
계속하여 진행하게 될 화합물 1 비강 스프레이의 독성을 평가하는 연구 및 다음과 같은 연구가 수행될 것이다:
· 쥐에서 28-일 반복-투약 비강내 독성 연구;
· 토끼에서 7-일 반복-투약 내약성 및 PK 연구;
· 토끼에서 28-일 반복-투약 비강내 독성 연구.
임상 시험을 뒷받침하기 위한 중추적 독성 연구는 전적으로 우수 실험실 관리기준 (GLP) 규정에 따라 수행될 것이다. 각 연구에 관한 프로토콜의 간단한 개요가 아래 제공된다.
전임상 요약
화합물 1의 경구 반복-투약 독성 연구를 쥐와 원숭이들에서 최대 13주 동안 수행하였다. 화합물 1 은 두 종 모두에서 30 mg/kg의 투여량에서 내약성이 우수하였다. 쥐에서의 13-주 연구에서 중요한 독성 소견에는 300 mg/kg의 고 투여량에서의 사망 및 ≥100 mg/kg에서의 조직병리학 소견 (부신, 간, 소장, 및 비장)이 포함되었다. 원숭이에서의 13-주 연구에서, 60 mg/kg에서의 한 원숭이에서 신장 독성이 관찰되었는데, 이 원숭이는 연구 4주차 동안 빈사 조건에서 희생시켰으며, 60 mg/kg에서의 3마리 원숭이들의 심장에서 경증의 간질 공포화가 관찰되었다. 13-주 쥐 및 원숭이 연구의 NOAEL은 두 연구 모두에 대해 30 mg/kg인 것으로 간주되었다.
비강내 독성 연구에서 화합물 1 을 평가하기 위해 쥐와 토끼가 선택되었다. 상기 요약한 바와 같이, 두 종들에서 사전에 전신 독성을 평가하였기 때문에, 쥐와 토끼에서의 본 비강내 독성 연구의 일차적인 초점은 최대 6%의 화합물 1-A의 임상 관련 투약 농도를 사용하여 국소 독성을 평가하는 것이다. 중추적 GLP 연구를 위한 투여량 수준은 0.5% 내지 6% 범위로 고려된 임상 투약 농도를 평가할 수 있도록 선택되었다. 또한, 투약 빈도 (즉, 쥐에서 일일 3회 그리고 토끼에서 일일 2회)는 제시된 임상 연구에서 계획된 최고 임상 투약 빈도를 초과하도록 설계되었다.
진행 중인 GLP 28-일 쥐 및 토끼 비강내 독성학 연구를 위한 화합물 1 투여량은 표 9에 요약되어 있으며 mg/일, mg/kg/일, 및 mg/cm2 기준으로 표현하였다.
표 9
진행중인 GLP 28-일 쥐와 토끼 비강내 독성학 연구에서 화합물 1 투약
a 0.5% = 5 μg/μL; 2% = 20 μg/μL; 6% = 60 μg/μL
b 헤미-갈락타레이트 염 기준
c 체중 가정: 0.25 kg 쥐; 2.5 kg 토끼
d 비강 표면적 가정: 14 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 쥐; 61 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 토끼; 180 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 인간
표 10
진행중인 GLP 28-일 쥐와 토끼 비강내 독성학 연구에서 화합물 1 유리 염기 균등물 투약
a 0.28% = 2.8 μg/μL; 1.1% = 11.1 μg/μL; 3.3% = 33.2 μg/μL
b 유리 염기; 헤미-갈락타레이트 염으로부터 유리 염기로의 보정 계수 = 0.554
c 체중 가정: 0.25 kg 쥐; 2.5 kg 토끼
d 비강 표면적 가정: 14 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 쥐; 61 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 토끼; 180 cm2 (양쪽 콧구멍 모두), 인간
인간에 대한 비강내 투여량은 전형적으로 스프레이 1회 당 50-100 μL 범위였다. 한 예로, 제시된 임상 연구에서 3.3% (33.2μg/μL) 화합물 1 비강 스프레이 (유리 염기)를 2회의 스프레이 (한 콧구멍에 대해 스프레이 1회 당 100 μL, 총 200 μL; 60 kg 환자에 대해 6.6 mg/일 또는 0.11 mg/kg와 동일함) 가정하면, 고 투여량의 쥐와 토끼 28-일 반복 투약 연구에서 동물-대-인간 노출 마진은 각각 10.8- 및 5.5-배가 될 것이다. mg/m2 기준으로 할 경우, 안전성 마진은 쥐와 토끼에 대해 각각 218- 및 48.2-배 보다 훨씬 더 클 것이다. 진행중인 중추적 쥐와 토끼 연구는 제시된 임상 연구에서 (결정될) 최대 임상 투여량에 대하여 적절한 안전성 마진 (mg/cm2 기준으로 최소한 2-3-배)을 제공할 것으로 생각된다.
임상 연구
화합물 1-A, 화합물 1의 경구 형태를 몇 가지 임상 시험들에서 연구하였다. 총 108명의 인간 대상체들은 다음과 같이 화합물 1을 투여받았다: 1상 연구에서 69명의 건강한 지원자, 1b 상 위마비 연구에서 23명의 대상체, 및 2a 상 연구에서 변비 및 뚜렷한 과민성 대장 증후군 (IBS-C)을 가진 16명의 대상체. 대상체들을 5 mg 내지 200 mg 범위의 화합물 1 의 투여량에 노출시켰다. 신체 검사, 혈액 또는 소변 실험실 측정 또는 ECG 측정에서 임상적으로 중요한 변화는 전혀 확인되지 않았다. 모든 연구에서 보고된 유해 사례들은 전형적으로 GI-관련되어 있었으며 구역, 복부 통증, 구토 및 설사가 포함되었다.
실시예 10:
화합물 1 (5-2-[(R)-피롤리딘-3-일]-비닐)-피리미딘, 헤미-갈락타레이트, 다이하이드레이트)에 대해 제시된 2상 임상 연구
제시된 2상 연구를 위한 개요를 아래 제시한다.
약어 목록
1. 도입
건성안은 중증의 통증, 시각 장애, 눈물막 고삼투성 및 불안정성, 염증, 그리고 각막 상처를 생성하는 안구 표면의 다인성, 노화-관련 장애이다. 건성안의 유병률은 다양한 정의 및 진단 기준으로 인해 보고하기 어렵지만, 이러한 병태를 앓고 있는 50세 이상의 전세계 모집단 중 5% 내지 35%인 것으로 추정된다1. 미국에서, 50세 이상의 3200 만명의 여성 및 1700 만명의 남성이 건성안으로 가지며, 2030년까지 이에 걸릴 환자들의 수는 40% 급증할 것으로 추정된다.
화합물 1 비강 스프레이는 코눈물 반사 경로를 표적화함으로써 건성안을 치료하기 위해 개발중이다. 코눈물 반사는 잘 확립된 경로로, 이 경로에 의해 비강 자극은 안정시 기본 및 볼루스 눈물 분비 모두를 촉진시킨다. 반사는 자극제로 자극시 눈물을 코눈물관을 통해 비강으로 분비함으로써 외부 물질들 또는 자극제들을 코로부터 배출함에 있어서 기능적인 역할을 한다. 눈물샘의 반사 활성화는 또한 안구 표면 건조함을 해소하기 위한 신체의 일차적인 보상기전 중 하나이다. 안타깝게도, 시간이 지남에 따라, 건조한 환경 그리고 생성되는 염증은 구심 신경에 손상을 주고, 이는 각막을 자극하고, 반사 반응을 상쇄시키고 궁극적으로 안구 표면을 훨씬 더 건조하게 한다.
화합물 1은 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAchRs)의 활성화에 의해 비강 자극으로서 기능한다. nAchRs는 니코틴 비강 자극에 대한 반응을 비롯하여, 삼차 신경 내부에서 구심 신호를 매개할 수 있음이 이미 확립되어 있다. 이러한 구심 신호들은 눈물을 생성하는 코눈물 반사에 관한 기초를 형성한다. 실제로, 금연을 위해 개발된 니코틴-내포 비강 스프레이들은 치료 부작용으로 눈물을 증가시키는 것으로 알려져있다. 그러므로, nAchRs는 건성안 치료를 위해 눈물 반사를 활성화시키는 국소 표적이 된다.
본 연구는 통제된 유해 환경 (CAESM) 모델을 사용하여 건성안 증상들을 평가할 것이다. CAE는 습도, 온도, 기류, 빛 조건 및 시각 업무를 조절함으로써 환경 조건들을 표준화한 공간이다. 건성안 환자들은 최대 2시간 동안 CAE에 노출되고, 그 동안 주관적 그리고 객관적 매개변수들은 노출 전, 노출 중 그리고 노출 후에 평가될 수 있다. CAE는 건성안 환자들이 만나는 매일의 환경, 가령, 강제 대기 가열 시스템, 비행기 여행 및 컴퓨터 사용을 나타내며 이러한 영향력있는 인자들의 표준화를 가능하게 한다.
2. 연구 목적
본 연구의 목적은 건성안 질병 (DED)의 징후 및 증상들에 대한 화합물 1 비강 스프레이의 안전성 및 유효성을 위약과 비교하여 평가하는 것이다.
3. 임상 가설
본 연구를 위한 임상 가설은 화합물 1 비강 스프레이가 DED의 징후 및 증상들을 치료함에 있어서 위약보다 우수하다는 것이다.
4. 전체 연구 설계
이는 DED를 가진 성인 참가자들에서 화합물 1 비강 스프레이의 안전성 및 효능을 평가하기 위하여 설계된 2상, 다기관, 무작위, 이중-눈가림, 위약 대조 연구이다. 대상체가 건성안 병력을 보고한 그리고 모든 다른 연구 적격 기준을 만족시키는 22세 이상의 대략 200명의 대상체들은 방문 1 및 방문 2시에 화합물 1 또는 위약을 무작위로 투약받게 될 것이다.
연구 기간 중 초기에 종료된 참가자들에게는 연구 종료 이전 안전성 평가를 완성할 것을 요구할 것이다 (참가자들이 동의하는 경우). 연구 초기에 종료된 참가자들은 대체되지 않을 것이다.
5. 연구 모집단
5.1. 대상체의 수
대략 200명의 참가자들 (투여군 당 대략 50명)은 미국 내 최대 3개 지역들에서 등록될 것으로 추정된다. 대상체들은 방문 1 및 방문 2시에 저 투여량, 중간 투여량, 고 투여량 (3.3%, 즉, 33.2 μg/μL의 화합물 1 유리 염기를 넘지 않음), 또는 위약을 무작위배정하여 제공받을 것이다.
5.2. 연구 모집단 특성
모든 대상체들은 어느 성별, 어느 인종이든 22세 이상이어야 하며, 포함 기준을 모두 만족시켜야 하고 배제 기준에 해당하지 않아야 한다.
5.3. 포함 기준
대상체는 다음에 해당하여야 한다:
1. 스크리닝 방문시 최소한 22세 일 것
2. 방문 1 이전에 6개월 이내 건성안 증상을 위해 인공 눈물 대체제를 사용하였거나 사용할 의향이 있을 것.
3. 스크리닝 방문시 ≤ 3의 ""응답과 ≥ 23의 OSDIⓒ 점수를 가질 것
4. 스크리닝 방문시 연구 눈에서 다음 모두를 가질 것:
· 최소한 하나의 각막 부위에서 ≥ 2의 각막 형광물질 염색 점수 또는 모든 각막 부위들에 대해 총 ≥ 4의 점수를 가질 것
· 동일한 눈에서 ≤ 10 mm/5 분의 기저 셔머 테스트 (국소 마취함) 점수 및 최소한 7 mm 보다 큰 솜 면봉 비강 자극 셔머 테스트 점수
· 연구 눈은 모든 포함 기준을 만족시키는 눈으로 정의되는데; 양쪽 눈 모두가 적격인 경우에는 스크리닝 방문시 솜 면봉으로 자극하여 눈물 생성 증가가 가장 큰 눈 또는, 자극시 눈물 생성에 차이가 없는 경우에는, 스크리닝시 보다 낮은 기저 셔머 점수를 가진 눈이 될 것이다. 측정시 차이가 존재하지 않는 경우, 오른쪽 눈이 연구 눈으로 사용될 것이다.
1. 스크리닝 방문시 각 눈에서 0.7 로그MAR 또는 그 보다 우수한 최대 교정 시력 (BCVA) (로그MAR < 0.7; 20/100 또는 그 보다 우수한 스넬렌 점수에 해당)
2. 임상시험자가 판단시 정상적인 눈꺼풀/속눈썹 해부학, 깜박임 기능 및 감기를 가질 것
3. 연구 약물을 알고 있지 않을 것 (예컨대, 연구 약물이 눈물 생성을 자극하기 위해 사용됨을 아는 것) 또는 이전에 연구 약물을 사용한 적이 없을 것
4. 독립적으로 가독성일 것, 영어가능자일 것, 그리고 설문지를 완성할 수 있을 것
5. 15일차에 대략 연속 4시간 동안 연구에 참여할 수 있을 것
*6. 연구 약물을 사용할 수 있고 사용할 의향이 있으며 모든 연구 평가 및 방문에 참여할 수 있을 것
7. 구두 및 서면 사전 동의서를 제공하였을 것
*8. 가임 여성의 경우, 1일차 소변 임신 테스트 음성일 것
5.4. 배제 기준
대상체는 다음에 해당하지 않아야 한다:
1. 1 연구일에 셔머 테스트 실시에 앞서 임상적으로 유의한 각막 상피 결함을 가짐
2. 임상시험자의 의견에 따라 임상적으로 유의한 출혈 증가 위험을 가져올 수 있는 만성 또는 재발성 코피, 응고 장애 또는 다른 병태들을 가짐
3. 비강 또는 부비동 수술을 받은 적이 있거나 (비강 지짐술을 받은 병력 포함) 또는 이들 부위에 심각한 외상이 있음
4. 1일차 이전에 실시된 비강내 조사로 확인시 혈관화 폴립, 중증의 중격 만곡증, 만성 재발성 코피, 또는 중증 비강 기도 폐쇄를 가짐
5. 비강 지속 기도 양압 (CPAP)으로 현재 치료중
6. 방문 1의 3 개월 이내 한 쪽 눈에 안구내 수술 (가령, 백내장 수술), 안구외 수술 (가령, 눈꺼풀성형) 또는 방문 1의 12개월 이내에 굴절교정 수술 (예컨대, LASIK, LASEK, PRK 또는 각막 이식물)을 받았음
7. 한쪽 또는 양쪽 눈에 각막 이식편을 가졌음
8. 방문 1 이전 7일 이내 콘택트 렌즈를 사용하였거나 연구 기간 동안 콘택트 렌즈 사용을 고려함
9. 임의의 눈꺼풀에 존재하는 눈물점 또는 소관내 마개를 가짐 (눈물점 도관들이 영구 폐쇄된 참가자들이 적합하다)
*10. 임상시험자 의견으로 연구 결과의 해석 또는 참가자 안전성을 방해할 수 있는 임의의 안구 장애 또는 병태 병력을 가지거나 이러한 장애 또는 병태가 한쪽 눈에 존재함, 가령, 상당한 각막 또는 결막 흉터형성; 익상편 또는 결절성 결막황반; 현재 안구 감염, 결막염, 또는 건성안과 연관되지 않은 염증; 전방 (상피성) 기저막 각막 이상증 또는 그 외 임상적으로 유의한 각막 이상증 또는 퇴행; 안구 헤르페스성 감염; 원추각막의 증거; 등. 일반적으로 건성안 질병과 연관된 치료를 요하지 않는 눈꺼풀염 및 경증 마이봄선 질병은 허용됨
11. 안정화되지 않은 또는 임상시험자가 연구 또는 연구에 필요한 보다 장기의 평가 참여에 부적합한 것으로 생각하는 전신 병태 또는 질병 (예컨대, 현재 전신 감염, 비통제 자가면역 질병, 비통제 면역결핍 질병, 심근경색 또는 심장 질병 병력, 등)을 가짐
12. 임의의 과정상의 제제 또는 연구 약물 성분들에 대해 공지된 과민성을 가짐.
13. 연구 중 또는 이전 30일 이내 현재에 코담배, 씹는 담배, 또는 담배/끽연을 동시에 사용하였음
14. 현재 또는 이전 30일 이내에 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제 [Nicoderm®, Nicorette®, Nicotrol NS® (니코틴), Tabex®, Desmoxan® (시티신), 및 Chantix® (바레니클린)]
15. 활성 또는 비통제, 중증의 다음을 가짐:
· 전신 알레르기
· 연구 중 활성이 될 위험이 있는 만성 계절성 알레르기
· 스크리닝 방문시 치료제, 가령, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드를 요하는 비염 또는 부비동염
· 방문 1시 치료되지 않은 비강 감염
16. 임상시험자 의견으로, 연구 준수도, 결과 측정, 안전성 매개변수들, 및/또는 대상체의 일반적 의학 상태를 방해할 수 있는 임의의 병태 또는 병력을 가짐
17. 방문 1시에 임신중, 영아 모유수유중, 또는 임신 계획이 있는 여성임
18. 조사 약물 또는 장치 연구에 현재 등록되어 있거나 방문 1 이전 30일 이내에 조사 약물 또는 장치를 사용하였음
5.5. 철회 기준 (해당시)
연구 중 언제라도 임상시험자가 대상체의 안전성이 손상되었다고 판단하는 경우, 대상체는 연구에서 철회될 수 있다.
대상체들은 언제라도 연구로부터의 철회를 동의할 수 있다.
임상시험의뢰자 및/또는 임상시험자는 연구 과정 중에 임의의 대상체를 비-준수성 또는 임의의 타당한 의학적 이유로 중단시킬 수 있다 (섹션 8.6.2 참고).
6.
연구 매개변수
6.1 효능 측정
6.1.1. 일차 효능 측정
다음과 같은 일차 결과변수들이 테스트될 것이다:
· 방문 1시 셔머 테스트
· 방문 2시 눈 건조 점수 (EDS)
6.2. 안전성 측정
· 유해 사례
6.3. 그 외 측정
· Ora CalibraTM 안구 불편함 스케일
· 소변 임신 테스트 (1일차)
7.
연구 재료
7.1. 연구 약물(들)
7.1.1. 제제
· 화합물 1 비강 스프레이
· 위약 (화합물 1 비히클 비강 스프레이)
7.1.2. 투약 일정
· 방문 1시, 적격 대상체들은 무작위배정 될 것이며 첫 번째 투여량의 연구 약물이 연구실에서 투여될 것이다.
· 방문 2시, 대상체들은 CAETM 노출 중에 두 번째 투여량의 연구 약물을 제공받을 것이다.
*7.1.3. 사용 지시사항
· 화합물 1 (및 위약)은 투약 그룹 지정에 따라 포스페이트 완충 식염수에서 원하는 농도의 무균 수용액으로서 제제화되어, 고무 마개로 밀봉한 일회용 유리 바이얼로 제공될 것이다.
· 생성물에는 보존제가 없으며 비강내 사용만을 목적으로 한다. 생성물은 탁하거나 또는 입자들이 존재하는 경우 사용하여서는 안된다.
· 화합물 1 용액은 희석하지 않고 투여될 것이다.
· 약물 용액은 유리 바이얼로부터 5-마이크론 필터 바늘을 통해 제거될 것이다.
· 그 후 5-마이크론 필터 바늘은 폐기될 것이며 화합물 1은 제공된 일회용 주사기 및 일회용 비강내 분무기를 사용하여 투여될 것이다.
7.2. 그 외 연구 용품
· 소변 임신 테스트 키트
· 형광물질 나트륨 용액 또는 형광물질 스트립
· 셔머 테스트 스트립
· 프로파라카인
8.
연구 방법 및 절차
8.1. 참가자 참여 절차
8.1.1. 개요
섹션 5.2, 5.3, 및 5.4의 기준에 정의된 참가자들은 본 연구에 참여하는 것으로 간주될 것이다.
8.1.2. 사전 동의서
임상 시험에 참가자가 참여하기 전에 (즉, 연구-관련 절차에 앞서), 연구를 각각의 가능한 참가자와 논의할 것이며 참가하고자 하는 참가자들에게 IRB 승인받은 사전 동의서 (ICF)를 사용한 서면 사전 동의서를 제공하여야 한다. ICF는 적절하게 구성된 임상시험 심사 위원회에 의해 승인 받은 가장 최근 양식이어야 한다.
8.1.3. 휴약 구간
금기 약물, 치료, 및 활동들을 배제 기준에 개략적으로 기재한다 (섹션 5.4).
8.1.4. 최종 연구 참여 절차
대상체들은 포함 기준을 모두 만족시켜야 하고 배제 기준에 해당하지 않아야 한다.
8.1.5. 치료 그룹 배정 방법
적격의 각 대상체는 스크리닝 번호를 배정 받을 것이다. 모든 스크리닝 번호는 하나의 지역에서 숫자 순서를 엄격히 지켜 배정될 것이며 어떠한 번호도 건너뛰거나 생략되지 않을 것이다. 모든 포함 및 배제 기준이 방문 1시 만족되는 경우, 각각의 적격 대상체에 무작위배정 번호가 배정될 것이다.
무작위배정 일정이 각 조사 지역에 제공될 것이다. 무작위배정 일정은 지역 별로 계층화 될 것이므로, 각 지역에서 4개 치료군 각각에 대해 배정된 대략적으로 동일한 대상체들의 수가 존재하게 될 것이다. 해당 지역 직원은 환자에게 해당 무작위배정 번호를 붙인 연구 키트를 환자에게 나눠줄 것이다. 무작위배정 번호는 환자의 근거 문서 및 eCRF에 기록될 것이다. 임상시험의뢰자, 임상시험자, 및 연구 직원은 무작위배정 과정 동안 그리고 연구 전반에 걸쳐 눈가림될 것이다.
8.2. 동시 요법
어떠한 동반 약물, 처방 또는 시중 일반의약품의 사용이라도 약물을 투약한 이유와 함께 대상체의 근거 문서 및 해당 전자 증례 기록서 (eCRF) 상에 기록하여야 한다.
또 다른 조사 약물 또는 장치 연구에서의 동시 참여는 허용되지 않는다.
8.2.1. 금기 약물/치료
연구 중 허용되지 않은 약물/치료제는 배제 기준에 개략적으로 기재한다 (섹션 5.4)
8.2.2. 구제 약물
본 연구에는 구제 약물이 필요없다.
8.2.3. 특이적 식이 또는 활동
본 연구에는 특이적 식이 또는 활동이 필요없다.
8.3. 시험 과정
8.3.1. 연구 목적(들)과 관련하여 각 연구 방문시 실시되어야 하는 절차
다음 절차들이 실시될 것이다:
방문 1 (1일차): 스크리닝 및 셔머 테스트 평가
스크리닝
· 사전 동의서/의료보험의 이동성 및 신뢰성에 관한 법률 (HIPAA) 동의서
*· 인구학 데이터, 의학/약물, 및 안구 병력
· 적격 기준
· OSDIⓒ
· EDS (시각적 통증사상 스케일)
· Ora CalibraTM 안구 불편함 스케일
· 최대 교정 시력
· 틈새등 생체현미경검사
· 각막 형광물질 염색
· 셔머 테스트
· 비강 자극 (솜 면봉) 셔머 테스트
· 비강내 검사
· 소변 임신 테스트 (해당시)
· 병용 약물
· 유해 사례
치료 (셔머 테스트 평가)
치료 전 과정:
· 무작위배정: 적격 참가자들은 저 투여량, 중간 투여량, 고 투여량 (3.3%, 즉, 33.2 μg/μL의 화합물 1 유리 염기를 넘지 않음), 또는 위약으로 치료될 것이다.
치료 과정:
· 조사 약물 / 위약 투여에 대해 대상체를 교육
· 치료와 동시에 셔머 테스트
· 조사 약물 / 위약 투여
치료 후 과정
· 최대 교정 시력 (BCVA)
· 틈새등 생체현미경검사
· 비강내 내시경 검사
· 병용 약물
· 유해 사례
· 방문 2에 관한 참가자들의 일정
방문 2 (15+4일차): CAE
*· 의학/약물 및 안구 병력 업데이트
· 눈 건조함 스케일 (EDS, 시각적 통증사상 스케일)
· Ora CalibraTM 안구 불편함 스케일
· 대략 120 분의 CAESM 노출
· EDS는 CAESM에 들어갈 때 그리고 그 후 5 분 마다 수집하였다.
· Ora CalibraTM 안구 불편함 스케일은 CAESM에 들어갈 때 그리고 그 후 5 분 마다 수집하였다.
· 적격 참가자들은 저 투여량, 중간 투여량, 고 투여량 (3.3%, 즉, 33.2 μg/μL의 화합물 1 유리 염기를 넘지 않음), 또는 위약으로 치료될 것이다.
o 조사 약물 / 위약을 이용한 치료는 CAESM 노출 동안 최소한 하나의 눈에서 둘 이상의 연속 시점에서 Ora Calibra™스케일을 사용한 ≥ 3의안구 불편함 점수를 환자가 보고할 경우에 투여될 것이다 (참가자가 시점 = 0에서 하나의 눈에 대해 3의 안구 불편함 등급을 기재한 경우, 그녀/그는 해당 눈에 대한 2회의 연속 측정시 4의 안구 불편함 등급을 보고하여야 한다). 참가자는 투여가 5분 마다 끝난 후 1분에 증상 평가를 재개할 것이다.
· 최대 교정 시력
· 틈새등 생체현미경검사
· 비강내 내시경 검사
· 소변 임신 테스트 (해당시)
· 병용 약물
· 유해 사례
· 연구 종료
8.4. 방문 일정, 측정 및 투약
8.4.1. 예정된 방문
방문 및 측정 일정에 관해 본 섹션을 참고할 것
8.4.2. 예정되지 않은 방문
이러한 방문은 대상체 안전성을 확보하기 위해 실시될 수 있다.
예정되지 않은 방문시 수행될 수 있는 평가들에는 다음이 포함된다:
· 틈새-등 생체현미경검사법;
· 시력;
· 비강내 내시경 검사;
· 소변 임신 테스트;
· 유해 사례의 평가;
· 동반 약물 및/또는 치료의 평가; 및
· 임상시험자가 필요한 것으로 판단한 임의의 다른 평가.
8.5. 프로토콜을 준수
대상체들에게 방문 1 및 2시에 연구 약물이 투여되는 방법에 대해 교육하고 검토해야 할 상세한 서면 지침서를 제공할 것이다.
투약 준수도는 방문 1 및 2시에 사용된/사용되지 않은 연구 약물을 기준으로 할 것이다.
8.6. 대상체 소인
8.6.1. 완료 대상체
완료 대상체는 연구에서 중단되지 않은 대상체이다.
8.6.2. 중단 대상체
대상체들은 다음을 이유로 연구 완료 이전 임의의 시점에서 중단될 수 있다:
· 유해 사례;
· 의학적으로 필요한 경우 노출;
· 프로토콜 위반;
· 관리상의 이유 (예컨대, 지속 불가능, 후속조치를 취하지 않음);
· 연구의 후원 중단;
· 대상체 선택 (예컨대, 동의 철회); 및
· 기타
비고: 또한, 임의의 대상체는 임상시험자 (임상시험의뢰자와 상의 후) 또는 임상시험의뢰자의 재량으로 임의의 의학적 건강상의 이유로 중단될 수 있다.
대상체 중단 및 중단 이유의 통지는 명확히 문서화될 것이다.
중단된 대상체는 대체되지 않을 것이다.
8.7. 연구 종료
연구는 임의의 시점에 중단될 수 있고 적절하게 통지한다.
8.8. 연구 기간
개개 대상체들의 참여는 대략 2-주 (14일)에 걸쳐 2회 방문을 포함할 것이다
8.9. 모니터링 및 품질 보증
연구 과정동안, 모니터요원 또는 피지정자는, 일상적인 현장 방문을 하여, 프로토콜 준수를 검토하고, 연구 약물 책임 및 대상체 안전성을 평가하고, 연구가 해당 규제 요구사항에 따라 수행되고 있는지를 확인할 것이다. 대상체의 비밀유지를 적절히 유지하는 방식으로 대상체의 의무 기록을 검토할 것이다. 연구 모니터링에 관한 추가 상세는 모니터링 계획에 개략적으로 기재될 것이다.
9. 유해 사례
9.1. 유해 사례
유해 사례는 약물-관련 여부를 고려하지 않고 인간에서의 약물 사용과 관련하여 발생하는 임의의 부적절한 의학적 사건으로 정의된다. 그러므로 유해 사례는 인과성에 대한 판단 없이 대상체가 연구 약물 투약을 시작한 후 발생하는 임의의 바람직하지 않은 그리고 의도치않은 징후 (예컨대, 이상 실험실 소견), 증상, 또는 질병일 수 있다. 연구 약물 투여 후 악화되는 기존의 의학적 병태 또한 새로운 유해 사례로 간주될 것이다.
연구 약물은 평가 중인 조사 약물 및 위약을 포함한다.
유해 사례는 간접 설문시 임상시험자에 의해 관찰되거나 대상체에 의해 보고된 성질, 발병 일자, 종료 일자, 중증도, 연구 약물에 대한 관계, 이루어진 활동(들), 심각성, 및 임의의 징후 또는 증상의 결과에 대해 문서화되어야 한다.
9.1.1. 중증도
유해 사례의 중증도는 임상시험자에 의해 결정된 또는 환자/대상체에 의해 그/그녀에게 보고된 유해 사례의 상도의 정도에 관한 정성적 평가로 정의된다. 중증도의 평가는 연구 약물에 대한 관계 또는 유해 사례의 심각성과 상관없이 이루어지며 다음 스케일에 따라 평가되어야 한다:
· 경증: 해당 사례를 대상체가 지각할 수 있으나, 쉽게 참을 수 있고 대상체의 일상 활동에 지장을 주지 않는다.
· 중등도: 해당 사례는 성가시고, 추가 치료를 요할 수 있으며, 대상체의 일상 활동에 지장을 준다.
· 중증: 해당 사례를 참을 수 없으며, 추가 치료 또는 치료의 변화를 필요로 하며, 대상체의 일상 활동들에 지장을 준다.
9.1.2. 연구 약물에 대한 관계
각 AE의 연구 제품에 대한 관계는 다음 설명을 참고하여 임상시험자가 (눈가림 방식으로) 결정하여야 한다:
· 확실함: 조사 제품과 AE 간의 직접적인 인과 관계를 나타내기에 충분한 문서와 합당한 이유가 존재할 경우;
· 상당히 확실함: 그럴듯한, 생각할 수 있는, 가능성이 매우 높을 수 있으나 반드시 그러한 것은 아닌 의미에서 인과 관계를 추정하기에 충분한 문서와 합당한 이유가 존재하는 경우.
· 가능함: 연관관계가 불명확하거나 의심스럽긴 하지만, 불가능하지 않고 가능성이 없는 것은 아닌 의미에서 인과 관계 가능성을 허용하기에 충분한 정보가 존재하는 경우, 예를 들어; 누락 데이터 또는 불충분한 증거로 인해.
· 가능성없음: 불가능하고 개연성이 낮은 의미에서, 인과 관계 부족을 허용하기에 충분한 정보가 존재하는 경우.
· 평가곤란: 인과 관계가 불충분한 증거, 상충되는 데이터 또는 불충분한 문서로 인해 어떤 이유로든 평가불가능한 경우.
9.1.3. 예측성
유해 사례의 예측성은 다음 설명을 참고하여 연구 약물에 관한 기존의 안전성 정보를 기초로 하여 결정되어야 한다:
· 예측불가: 임상시험자의 자료집에 명시되어 있지 않거나 관찰되었던 특이성 또는 중증도로 명시되어 있지 않은 유해 사례.
· 예측가능: 관찰되었던 특이성 또는 중증도로 임상시험자의 자료집에 명시된 유해 사례.
· 해당 없음: 연구 약물에 관련되지 않은 임의의 유해 사례.
약물의 한 클래스에 관해 발생하거나 약물의 약리학적 성질로부터 예상은 되지만, 조사 중인 특정 약물에 관해 발생하는 것으로 구체적으로 언급되지 않은, 임상시험자의 자료집에 언급된 유해 사례는 에측불가로 간주될 것이다.
임상시험자는 유해 사례의 예측성을 초기에 분류하여야 하지만, 최종 분류는 의학 모니터요원의 결정시 이루어진다.
9.2. 심각한 유해 사례
유해 사례는 임상시험자 또는 임상시험의뢰자의 견해로서, 해당 사례가 다음 중 어느 하나의 결과를 가져오는 경우, 심각한 것으로 간주된다:
· 사망;
· 생명을 위협하는 유해 사례;
비고: 임상시험자 또는 임상시험의뢰자의 견해로서, 유해 사례의 발생이 환자 또는 대상체를 즉각적 사망 위험에 놓이게 하는 경우, 해당 유해 사례는 "생명을-위협하는" 것으로 간주된다. 보다 중증의 형태로 발생했었던, 사망을 유발할 수 있었던 유해 사례는 포함되지 않는다.
· 입원환자의 입원 또는 현재 입원을 연장;
비고: 용어 "입원환자 입원"은 임의의 입원환자 입원 (24 시간 미만인 경우도)을 지칭한다. 만성 또는 장기 입원환자들을 위하여, 입원환자 입원은 하나의 병원 내에서 급성/집중 진료 입원환자 병실로의 이송을 포함한다. 입원환자 입원은 다음을 포함하지 않는다: 응급실 방문; 외래환자/당일/통원 절차; 관찰/단기입원 병실; 재활 시설; 임종간호 시설; 가정 간호; 또는 임상 연구/1상 연구실.
비고: 용어 "기존 입원의 연장"은 임상시험자 또는 치료 의사가 결정한 초기 입원 사유로 인해 예상되거나 요구된 체류 이상으로 입원환자 입원을 연장하는 것을 지칭한다.
· 정상적인 일상 기능을 수행할 능력의 지속적 또는 상당한 무능력 또는 실질적 파괴;
비고: 시력 위협과 특히 관련된 심각한 유해 사례는 대상체의 눈에 대한 임의의 잠재적인 장애 또는 손상 (예컨대, 출혈, 망막 박리, 중심 각막 궤양 또는 시신경에 대한 손상)으로 해석될 것이다.
· 선천성 기형/선천성 결함.
사망을 초래하지 않거나 생명을 위협하거나, 또는 입원을 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 사례들은, 적절한 의학적 판단에 기초하여, 이들이 환자 또는 대상체를 위태롭게 할 수 있고 본 정의에 명시된 결과들 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 수술적 개입을 필요로 할 수 있는 경우, 심각한 것으로 간주될 수 있다.
9.3. 유해 사례 보고 절차
모든 유해 사례 및 이의 결과들은 보고 및 기록되어야 한다.
9.3.1. 의심스러운 예측불가의 유해 반응 보고
'의심스럽고' 그리고 '예측불가'한 모든 유해 사례들은 보고되어야 한다.
9.3.2. 심각한 유해 사례 보고
대상체 안전성을 확보하기 위하여, 연구 약물에 대한 관계와 상관없이 모든 심각한 유해 사례는 즉시 보고되어야 한다. 심각한 유해 사례와 관련된 모든 정보는 적절한 증례 기록서에 기록되어야 한다. 심각한 유해 사례를 경험한 모든 대상체들을 추적조사하고 결과를 기록하여야 한다.
심각한 유해 사례가 발생한 경우, 임상시험자는 임상시험의뢰자에게 즉시 고지하고; 대상체의 치료 및 추적조사를 보조하였던 동료들로부터 그/그녀의 모든 관련 의학 기록들, 정보 및 의학적 판단을 수집 및 보관하고; 완전한 사례 병력을 임상시험의뢰자에게 제공하여야 한다.
9.3 연구 약물의 노출 절차
연구 수행과 관계된 모든 대상체들, 임상시험자들, 및 연구 인력들은 치료 배정에 관하여 눈가림될 것이다. 의학적으로 필요한 경우, 임상시험자는 어떠한 치료 투여군이 대상체에 배정되었었는지를 결정할 필요가 있을 수 있다. 노출된 대상체는 연구가 중단될 것이다.
9.5 유해 사례 후 대상체들의 추적조사 유형 및 기간
임상시험자는 대상체가 추적조사되지 못할 때까지 또는 AE가 다르게 분류될 때까지 소실되지 않은 AE들을 추적하여 소실시킬 것이다. 소실은 대상체가 기본적인 건강 상태로 돌아가거나 임상시험자가 AE의 어떠한 추가적인 개선 또는 악화도 예상하지 않는 것을 의미한다. 환자가 추적조사되지 못하는 경우, 임상시험자는 환자에게 연락하기 위해 전화, 우편, 또는 내용증명 우편으로 3번의 타당한 시도를 하여야 한다. 모든 추적조사는 대상체의 근거 문서에 문서화될 것이다.
임상시험자가 기존의 SAE (즉, 소실, 상태 변화, 또는 새로운 치료)에 관한 임의의 새로운 정보를 알게 되는 경우, 새로운 SAE/예상하지 못한 보고서를 작성하여야 한다. 처음의 SAE 양식은 변경되지 않는다. 보고서에는 해당 유해 사례가 소실되었는지 또는 지속되고 있는지 여부 그리고 해당 유해 사례가 어떻게 치료되었는지를 시재하여야 한다.
10. 통계학적 가설 및 분석 방법
10.1. 분석 모집단
하기 분석 모집단들이 고려될 것이다:
· 배정대로 처리되는 모집단 - 배정대로 처리하는 (intent-to-treat, ITT) 모집단은 모든 무작위배정된 대상체들을 포함한다. ITT 모집단의 대상체들은 무작위로 분석될 것이다.
· 프로토콜 준수 모집단 - 프로토콜 준수 (per protocol, PP) 모집단은 유의한 프로토콜 편차를 가지지 않으며 연구를 마친 ITT 모집단의 대상체들을 포함한다. 프로토콜 편차는 데이터베이스 잠금 및 노출에 앞서 평가될 것이다. PP 모집단의 대상체들은 치료하여 분석될 것이다.
· 안전성 모집단 - 안전성 모집단은 조사 제품을 최소한 1회 투여량 제공받았던 모든 대상체들을 포함한다. 안전성 모집단의 대상체들은 처리된 대로 분석될 것이다.
안전성 데이터의 통계학적 분석은 안전성 모집단에 대해 실시될 것이다. 기저치 및 효능 데이터의 분석은 ITT 모집단에 대해 실시될 것이다. 효능 분석은 또한 민감성 분석으로서 PP 모집단에 대해 실시될 것이다.
10.2. 통계학적 가설
H01: 셔머 테스트 결과에서 기저치로부터의 변화에 있어서 화합물 1 비강 스프레이 (저 투여량, 중간 투여량, 또는 고 투여량)와 위약간 차이는 없다.
H11: 셔머 테스트 결과에서 기저치로부터의 변화에 있어서 화합물 1 비강 스프레이 (저 투여량, 중간 투여량, 또는 고 투여량)와 위약간 차이가 존재한다.
H02: 치료 전부터 치료후까지 EDS의 변화에 있어서 화합물 1 비강 스프레이 (저 투여량, 중간 투여량, 또는 고 투여량)와 위약간 차이는 없다.
H12: 치료 전부터 치료후까지 EDS의 변화에 있어서 화합물 1 비강 스프레이 (저 투여량, 중간 투여량, 또는 고 투여량)와 위약간 차이가 존재한다.
성공적인 결과는 두 가지 귀무 가설 (H01 및 H02) 모두에서 거부하는 결과가 될 것이다.
10.3. 표본 크기
본 연구를 위한 표본 크기는 통계학적 검정력 고려사항을 토대로 하지 않는다. 대략 총 200명의 무작위배정된 대상체들에 대해 대략 50명의 대상체들을 각 4개의 치료군에 등록시킬 것으로 예상된다. 5% 중도탈락율을 가정하면, 각 그룹당 대략 47명의 대상체들이 연구를 완료할 것으로 예상된다.
10.4. 통계적 분석
10.4.1. 일반적 고려사항
정량적 변수들은 대상체들의 수 (n), 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소값 및 최대값을 사용하여 요약될 것이다. 정량적 변수들은 계수 및 백분율을 사용하여 요약될 것이다.
모든 요약들은 치료 그룹별로 제시될 것이다. 인구학, 의학 병력, 병용 약물, 및 대상체 소인에 관한 요약이 제공될 것이다.
요약을 위해, 의학 병력, 병용 약물, 및 유해 사례는 MedDRA 및 WHO 약물 사전에 따라 적절하게 부호로 표기할 것이다.
기저치 측정은 통상적으로 방문 1 스크리닝시에 연구 치료 시작 전 마지막 측정값으로 정의된다.
10.4.2. 분석 단위
안전성 결과변수는 양쪽 눈 모두에 대해 분석될 것이다. 효능 결과변수를 위해, 분석 단위는 다음과 같이 정의된 연구 눈이 될 것이다:
연구 눈은 모든 포함/배제 기준을 만족시키는 눈으로 정의되는데; 양쪽 눈 모두가 적격인 경우에는 스크리닝 방문시 솜 면봉으로 자극하여 눈물 생성 증가가 가장 큰 눈 또는, 자극시 눈물 생성에 차이가 없는 경우에는, 스크리닝시 보다 낮은 기저 셔머 점수를 가진 눈이 된다. 측정시 차이가 존재하지 않는 경우, 오른쪽 눈이 연구 눈으로 사용될 것이다.
10.4.3. 누락 데이터
일차 분석은 관찰된 데이터를 사용하여 실시될 것이다 (누락 데이터 대체되지 않음). 일차 효능 분석을 위한 민감성 분석이 누락 데이터를 대체하기 위한 마르코프 체인 몬테카를로 (Markov Chain Monte Carlo, MCMC) 다중 대체법 방법론을 사용하여 실시될 것이다. 누락 데이터 비율은 낮을 것으로 예상되나; 누락 데이터 비율이 5%를 넘을 경우, 일차 결과에 대한 누락 데이터의 잠재적 영향을 이해하기 위해 추가적인 누락 데이터 대체 방법들 (가령, 팁핑 포인트 분석법)을 사용할 것이다.
그 외 다른 효능 분석들을 관찰된 데이터만을 사용하여 실시할 것이다.
*10.4.4. 다중성 고려:
다중 검정에 대한 보정은 이러한 초기 연구에서 수행되지 않을 것이다.
10.4.5. 일차 효능 분석
일차 효능 분석은 다음과 같은 결과변수들에 대해 수행될 것이다:
· 방문 1시 셔머 테스트
· 방문 2시 CAE 중에서의 눈 건조함 점수
셔머 테스트 및 눈 건조함 점수를 방문, 시점 (적절한 경우) 및 정량적 기술 통계학을 이용한 처리값 (n, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소 및 최대값)으로 요약할 것이다.
각 투여량의 화합물 1 비강 스프레이와 위약 치료 그룹 간의 셔머 테스트 결과를 치료와 동시에 비교하기 위해 ANCOVA 모델을 사용할 것이다. ANCOVA 모델은 기저 셔머 테스트 (스크리닝 시 수집), 치료 및 연구 지역(site)을 공변량으로서 포함할 것이다. 각 투여량의 화합물 1 비강 스프레이와 위약 간에 각 치료에 대한 최소 제곱 평균 (LS 평균), 대응하는 95% 신뢰도 구간 (CIs), 및 추정된 치료 편차가 이러한 ANCOVA 모델로부터 계산될 것이다. 또한, 치료 효과가 연구 지역들에 따라 어떻게 상이할 수 있는지를 평가하기 위하여 연구 지역은 치료 상호작용 별로 별도의 모델에서 연구될 것이다.
치료 전부터 치료 후까지 EDS의 변화는 공변량으로서 치료 전 EDS를 사용하고 고정 효과로서 치료 및 시점을 사용하는 ANCOVA 모델을 사용하여 분석될 것이다 (반복 측정을 고려함). 각 투여량의 화합물 1 비강 스프레이와 위약 간의, 각 치료에 대한 LS 평균, 상응하는 95% CIs, 및 추정된 치료 편차는 이러한 ANCOVA 모델로부터 계산될 것이다. 치료 효과가 연구 지역들에 따라 어떻게 상이할 수 있는지를 평가하기 위하여 연구 지역 또한 별도의 모델에서 치료 상호작용 별로 연구될 것이다.
일차 분석은 관찰된 데이터 상에서 ITT 모집단에 대하여 실시될 것이다. 2-표본 t-검정 및 비모수 윌콕슨 순위 합 검정을 사용하여 보정되지 않은 민감성 분석으로서 치료들을 비교할 것이다. 누락된 데이터를 대체하기 위해 다중 대체법 (MI)을 사용한 ITT 모집단에 대해, 뿐만 아니라 PP 모집단에 대해 관찰된 데이터만을 사용하여 민감성 분석을 또한 실시할 것이다.
10.4.6. 그 외 효능 분석
셔머 테스트에 대한 일차 분석과 유사한 방식으로 각 개개의 시점에서 치료 전부터 치료 후까지 EDS의 변화를 또한 분석할 것이다. 이들 ANCOVA 모델들은 치료 전 EDS, 치료 및 연구 지역을 공변량으로서 포함할 것이다.
치료 전부터 치료 후까지 Ora Calibra 안구 불편함 스케일 결과의 변화를 방문, 시점 (적절한 경우) 및 정량적 기술 통계학을 이용한 처리값으로 요약할 것이며 EDS와 유사한 방식으로 각 개개의 시점에서 분석할 것이다.
이러한 분석들은 ITT 및 PP 모집단들에 관하여 관찰된 데이터만에 대해 실시될 것이다.
10.4.7. 안전성 변수:
유해 사례는 MedDRA 사전을 사용하여 부호로 표기 것이다. 치료로 인한 유해 사례 (TEAEs), 심각한 TEAEs, 및 조기 중단을 유발하는 TEAEs를 가진 대상체들의 도수와 백분율이 치료 그룹별로 제공될 것이다. AE가 제 1 투약 연구 치료 후 발생하거나 악화되는 경우 이는 치료로 인한 것이다. 더욱이, 도수는 기관계 분류, 기관계 분류 및 바람직한 용어, 기관계 분류, 바람직한 용어 및 최대 중증도, 기관계 분류, 바람직한 용어 및 가장 강한 관계, 및 기관계 분류, 바람직한 용어, 최대 중증도, 및 가장 강한 관계를 사용하여 TEAEs를 가지는 대상체에게 주어질 것이다. 안구 특이적 그리고 모든 AE들 (전신 포함)에 대한 별도의 분석을 실시할 것이다.
시력, 틈새-등 생체현미경검사법 및 비강내 내시경 검사를 비롯한 그 외 안전성 결과변수들은 기술 통계학을 사용하여 치료 그룹 및 방문으로 요약될 것이다. 기저치로부터의 변화 또는 변이 또한 적절한 경우 요약될 것이다. 실시된 평가들에 대해 별도로 눈, 연구 눈 및 다른 눈으로 요약될 것이다. 또한, 안구 안전성 평가에 관하여 기저치로부터 치료시의 가장 열등한 수치값까지의 변이가 요약될 것이다.
10.4.8. 중간 분석
본 연구에서 중간 분석은 계획에 없다.
11. 임상 시험 관리 기준, 윤리적 고려사항, 및 행정 문제의 준수
본 연구는 프로토콜, 국제 조화 위원회 (ICH) 지침을 비롯한 임상 시험 관리 기준들 (GCPs)을 준수하며, 일반적으로, 헬싱키 선언에 합치한다. 또한, 관련된 국가에서 연구 약물의 사용과 관련된 모든 해당 지방, 주, 및 연방 요건들을 준수하여야 한다.
11.1. 인간 대상체들의 보호
11.1.1. 대상체 사전 동의서
사전 동의서/동의는 상세한 연구 절차를 개시하기 이전에 이루어져야 한다. 연구 등록에 앞서 각 대상체로부터 및/또는 대상체의 부모 또는 법적 보호자로부터 서명 날인한 서면 사전 동의서를 받아야 한다. 대상체가 동의에 관한 법적 연령 미만인 경우, 동의서는 법적 보호자에 의해 또는 주 및/또는 지방 법 및 규정이 요구하는 바에 따라 서명되어야 한다.
모든 사전 동의서/동의 서식들은 임상시험의뢰자에 의한 사용을 승인받고 사용에 앞서 IRB/IEC로부터 승인/호의적 견해를 받아야 한다. 동의서에 수정이 필요한 경우 (예컨대, 프로토콜 수정 또는 중요한 새로운 안전성 정보로 인해), 수정된 사전 동의서를 검토하고 Ora의 승인을 받아 관할 IRB/IEC에 제출하는 것, 그리고 차후 연구에 등록될 그리고 현재 연구에 등록되어 있는 모든 대상체들이 이를 읽고, 서명 날인한 것을 확인하는 것은 임상시험자의 책임이다.
11.1.2. 임상시험 심사 위원회 (IRB) 승인
본 연구는 임상시험 심사 위원회 규정 (U.S. 21 CFR 파트 56.103)에 따라 수행되어야 한다. 임상시험자는 연구 개시 전 적절한 IRB 승인을 얻어야 하고 최소한 매년 재-승인을 얻어야 한다.
IRB/ERC 승인을 받은 사전 동의서 형식만 사용될 것이다.
11.2. 윤리적 연구 수행
본 연구는 헬싱키 선언에서 비롯한 윤리 원칙에 따라 수행될 것이다.
11.3. 대상체 비밀유지
연구 목적을 위해 수집되고 처리된 모든 사람 연구 대상체 데이터는 지방, 주, 및 연방법 및 규정에 따른 데이터의 비밀유지 보장에 관한 적절한 지침과 함께 임상시험자 및 그/그녀의 적절한 직원이 가지고 있어야 한다.
본 연구 결과의 보고는 본 연구 약물이 궁극적으로 판매될 수 있는 국가에서 간행되거나 이러한 국가의 적절한 보건 당국으로 보낼 수 있으나, 대상체의 신원은 이들 문서에서 공개되지 않을 것이다.
11.4. 문서화
근거 문서들은 대상체의 의무 기록, 병원 차트, 임상 차트, 임상시험자의 연구 대상체 파일, 뿐만 아니라 진단 테스트 결과, 가령, X-선, 실험실 테스트, 및 EKGs를 포함할 수 있다. 임상시험자의 증례 기록서 사본은 대상체의 연구-관련 데이터에 관한 임상시험자의 기록으로서 기능한다.
11.4.1. 문서 보관
모든 연구 관련 상응물, 대상체 기록, 동의서 형식, 배포 기록 및 모든 연구 약물과 증례 기록서 사본들의 사용은 ICH 지역의 마케팅 신청을 마지막으로 승인 후 최소 2년 동안 그리고 ICH 지역에서 보류되거나 계획된 마케팅 응용이 없을 때까지; 또는 연구 약물의 임상 개발에 관한 공식적인 중단 이래 최소한 2년이 경과할 때까지 파일로 보관되어야 한다. 이들 문서들은 해당 규제 요건에 의해 또는 임상시험의뢰자의 동의에 의해 필요에 따라 보다 긴 기간 동안 보관된 것이다. 이들 문서들을 더 이상 보관 할 필요가 없을 때 이를 임상시험자/기관에 알려주는 것은 임상시험의뢰자의 책임이다.
담당 임상시험자가 은퇴하거나, 이사하거나, 또는 그 외 다른 이유로 지속하여 연구 기록할 책임에서 철회할 경우, 관리는 이러한 책임을 맡을 사람에게 전달되어야 한다. 임상시험의뢰자에게 새로운 관리인의 성명 및 주소를 서면으로 통보하여야 한다.
*11.5. 연구 약물의 표지처리, 포장, 보관, 책임, 및 회수 또는 폐기
11.5.1. 표지처리/포장
조사 약물은 일회용 바이얼에 제공되어, 방문 1 및 방문 2시 각 치료 이전에 할당될 것이다.
11.5.2. 조사 약물 / 위약의 보관
조사 약물 / 위약은 임상시험자 및 그/그녀의 지명자(들)에게만 접근가능한 보안 영역에 보관되어야 한다. 연구 약물(들)은 냉장보관되고 (2-8℃ 냉동하지 않음), 빛으로부터 보호되고, 연구 장소에서 잠금 용기로 안전하게 보관되어야 한다.
11.5.3. 연구 약물의 책임
조사 약물 / 위약은 담당 임상시험자 또는 그/그녀의 지명된 하위임상시험자(들)에 의해서만 처방되며, 본 프로토콜에 따라서 사용되어야만 한다. 연구 약물은 본 프로토콜하에 연구 약물을 제공받을 적격이 있는 대상체들에게 배분되어야만 한다. 임상시험자는 상세히 재고를 관리함으로써 연구 약물의 장부를 계속 정확하게 보관하여야 한다. 이 장부는 해당 장소에서 제공받은 연구 약물의 양, 대상체에게 배분되는 양, 대상체가 해당 장소로 반환하는 양, 연구 종료시 임상시험의뢰자에게 반환되는 양을 포함한다.
11.5.4. 연구 약물의 회수 또는 폐기
모든 연구 약물들은 임상시험의뢰자 또는 의뢰자가 지명한 자에게 폐기를 위해 회수될 것이다.
11.6. 근거 문서 및 전자 증례 보고서 (eCRFs)에 데이터 기록
모든 대상체 데이터는 대상체 근거 문서에 기록될 것이며 이는 eCRFs로 바뀌게 될 것이다. 임상시험자는 연구 데이터가 각 대상체의 eCRF, 근거 문서, 및 모든 연구-관련 재료들에 관해 완벽하고 정확하게 기록되는 것을 보장할 책임이 있다. 모든 연구 데이터는 또한 출처가 명확하고, 가독성이며, 동시발생적이고 원본이어야 한다. 기록된 데이터는 예전 입력을 지우거나, 파괴하거나, 또는 읽을 수 없게 하는 방식으로 수정되어야 한다 (예컨대, 잘못된 입력 전체에 걸쳐 하나의 선을 그리고 수정되는 데이터 옆에 수정 내용을 기재). 데이터 입력을 수정한 개인은 누가 언제 수정을했는지 분명하게 해야하며, 언제 교정의 날짜뿐만 아니라 이니셜을 수정하여 추가해야 한다.
모든 등록된 그리고 무작위배정된 데이터 입력은 21 CFR Part 11 요구 사항을 준수하는 소프트웨어를 사용할 것이며 시스템에 대해 교육을 받고 시스템에 액세스 할 수있는 직원만 수행한다. 스크린 실패 대상체들에 관한 데이터는 입력되지 않을 것이다. eCRF 데이터베이스 내에서 이루어진 모든 변화를 캡쳐하기 위하여 전자 시스템으로 감사 추적을 보관할 것이다. 연구 종료 및 데이터베이스 잠금 후, 모든 이용가능한 대상체들의 eCRFs의 사본을 포함하는 컴팩트 디스크 (CDs)가 각 임상시험 장소에 제공되어 임상시험자가 파일로 보관할 것이다.
11.7. 생물학적 표본들의 취급
해당 없음.
11.8. 간행물
본 연구는 최종 보고서에 문서화될 것이며, 이러한 보고서는 적절한 통계 분석 및 의학 개요를 포함할 것이다.
12. 참고문헌
방문 및 측정 일정
검사 절차, 테스트, 장비, 및 기술
다음과 같은 검사 절차, 테스트, 장비 및 기술이 본 섹션에 명시된다:
시력 절차
로그MAR 시력은 ETDRS 차트를 사용하여 평가되어야 한다. 본 절차는 ETDRS 눈 차트를 사용하기 위하여 제공된 권고사항과 일치할 것이다. 연구에서 각 방문 시작시에 시력을 평가하여야 한다 (즉, 틈새등 검사 이전). 참가자들은 교정 시력 (CDVA)을 얻기 위해 가장 최근의 교정을 사용해야하며; 그들이 안경을 잊어 버릴 경우 이 처방을 시험판에 배치 할 수 있습니다.
설비
사용될 시력 차트는 ETDRS 차트이다. 보다 작은 벽감 차트 (18 "x 18", 예컨대, Prevent Blindness사)를 사용하는 경우 참가자의 시야 거리는 정확히 10 피트 (또는 제조업체가 지정한 값) 여야 한다. 모든 경우에 연구 중 테스트 조건을 표준화하기 위해 모든 연구소는 ETDRS Series 2000 차트 1 및 2 만 사용해야하며 오른쪽 눈을 먼저 테스트해야 한다. 반사율 (벽) 차트의 경우 차트를 정면에 배치하여야 하고 조명이 잘 들어야 한다.
측정 기법
차트는 편안한 시야 각도에 있어야 한다. 오른쪽 눈을 먼저 테스트하여야 한다. 참가자는 각 문자를 차트 상단의 1 행부터 왼쪽에서 오른쪽으로 한 행씩 읽어야 한다. 참가자에게 차트에 문자만 있고 번호는 없음을 알려야 한다. 참가자가 숫자를 읽으면 그/그녀에게 차트에 숫자가 없음을 상기시켜야하며, 그 후 검사자는 번호 대신 문자를 요청해야 한다. 각 문자를 가장 우수하게 식별할 수 있도록 참가자에게 천천히 읽을 것을 요청해야 한다. 그녀/그는 확실한 응답을 줄 때까지 다음 문자로 진행하지 않아야한다.
그녀/그가 다음 문자를 소리내어 읽기 전에 참가자가 응답 (예: '그것은 "O"가 아니라"C"였다' )을 변경하면 이러한 변경을 허용하여야 한다. 참가자가 다음 문자를 읽었다는 응답을 변경하면 이러한 변경 사항은 허용되지 않는다. 시험 도중 검사자는 차트 또는 차트의 특정 문자를 가리켜서는 안된다.
차트의 각 문자를 식별하기 위해 최대한의 노력을 기울여야 한다. 참가자가 문자를 읽을 수 없다고 말하면 그녀/그가 추측하도록 격려해야 한다. 참가자가 하나의 글자를 두 글자 중 하나로 식별하면 그/그녀에게 글자 하나를 선택하고, 필요하다면 추측을 하라고 요청하여야 한다. 읽거나 추측할 것을 격려하였음에도 불구하고 더 이상 의미있는 수치가 나오지 않는다는 것이 분명 해지면 검사자는 그 눈에 대한 테스트를 중지하여야 한다. 그러나 마지막 줄의 모든 문자는 문자의 난이도가 다양하기 때문에 시도되어야하며 마지막 하나만 올바르게 읽혀질 수 있다. 누락되거나 잘못 읽힌 글자의 수를 기록해야 한다.
로그MAR 시력 계산
문자를 정확하게 읽은 마지막 줄을 기본 로그MAR 판독값으로 선택할 것이다. 이 값에 "N x 0.02"의 수를 더할 것이며, 이 때 'N'은 읽은 마지막 줄을 포함하여 마지막 줄까지 누락된 문자들의 총 수를 나타낸다. 이러한 총합은 해당 눈에 대한 로그MAR 시력을 나타낸다.
예시: 참가자가 0.2 줄에서 5개 문자들 중 4개를, 그리고 0.1 줄에서 5개 문자들 중 2개를 정확하게 읽는다.
왼쪽 눈에 대해 상기 절차를 반복한다.
연구하는 동안 시력에 관한 표준화된 그리고 잘-대조된 평가를 제공하기 위하여, 하나의 연구소에서 모든 시력 평가들이 전체 연구 동안 가능하다면 동일한 빛 조건 그리고 동일한 교정을 사용하여 일관되게 이루어져야 한다. 동일한 교정이 사용될 수 없는 경우 (즉, 참가자가 그/그녀의 안경을 깨뜨렸을 경우), 교정의 변화 이유를 기재하여야 한다.
비고: 스크리닝 방문 (방문 1)로부터 임상적으로 유의한 시력 감소 (로그MAR 점수의 0.22 또는 그 이상의 증가로 정의됨)는 임상시험자가 잠재적인 AE로서 평가하여야 한다.
틈새등 생체현미경검사
연구하는 동안 틈새등 생체현미경검사가 실시될 것이다. 관찰결과를 정상 또는 이상으로 등급화할 것이다. 임상적으로 유의한 이상 소견을 기재할 것이다. 각 방문시에 다음을 검사할 것이다:
· 각막
· 결막
· 전방
· 눈꺼풀
각막 형광물질 염색
검사자는 5 μL의 2% 무-보존제 나트륨 형광물질 용액을 각 눈의 결막낭 아래에 점안하여야 한다. 대안적으로, 1.0 mg 나트륨 형광물질 스트립을 사용하여 각막 염색을 평가할 수 있다. 각 스트립의 끝을 무균 완충 식염수로 적신 후에, 과량을 가볍게 쳐서 쓰레기통에 버린다. 그 다음 아래 눈꺼풀을 당겨 내리고 매우 적은 부피의 염료를 스며들게 하고 반사 눈물을 유발하지 않도록 스트립 끝의 편평한 말단부를 아래 눈꺼풀판 결막에 부드럽게 처리하여야 한다.
참가자에게 눈꺼풀을 강제로 닫지 말고 형광물질을 분포시키기 위해 자연적으로 여러번 깜박거리도록 지시할 것이다. 최대 형광에 도달하도록, 검사자는 점안 후 각막 형광물질 염색 전 최소한 2분을 기다려야 한다. 형광물질 염색 능력을 향상시키기 위하여 Wratten #12 노란색 필터를 사용할 것이다. 염색은 NEI 스케일로 등급화할 것이다. 위 눈꺼풀을 약간 들어올려 전체 각막 표면을 등급화하였다. 디지털 분석을 위해 형광물질 염색의 디지털 이미지를 촬영할 수 있다.
NEI/산업 워크샵 규모
도 2에 도시한 등급 시스템을 사용하여 각 눈의 각막에 있는 5개 영역들 각각에 대해 점수를 준다. 도 2는 형광물질 흡수를 측정하기 위한, 각막 표면의 분할 도표를 보여준다. 0-3의 표준화된 등급 시스템이 각 각막에 있는 5개 영역들 각각에 대해 사용된다. 등급 0은 염색이 전혀 존재하지 않는 경우 기재될 것이다. 최대 점수는 15이다.
비강내 검사
연구 적격 참가자들은 최종 적격성을 판정하기 위해 비강 내시경검사를 하여야 한다 (예컨대, 검사시 중증 비강 기도 폐쇄, 가령, 중증 중격 만곡 또는 하비갑개 비대, 또는 혈관화 폴립이 나타나면 배제 이유가 된다). 참가자 안정성을 위한 연구 중에 비강 점막의 온전함을 모니터하기 위해, 내시경 카메라를 통한 비강 검사를 스크리닝 방문 시 실시할 것이다 (모든 다른 스크리닝 절차들을 마친 후). 이 검사는 귀 코 및 인후 (ENT) 전문가, 이비인후과 의사 또는 기타 자격을 갖춘 전문의 (즉, 비강 내시경 검사를 수행하도록 훈련받은 사람)가 수행한다. 스틸 이미지 또는 비디오를 캡쳐할 수 있다. 비강 내시경 검사가 실시되는 날에 참가자에게 비강 자극을 하지 않도록 지시해야 한다.
국소 마취 셔머 테스트
스크리닝 방문시, 한 번의 기초 셔머 테스트를 실시하고 솜 면봉 비강 자극 셔머 테스트가 후속될 것이다. 다음 단계들을 사용하여 눈물 생성을 평가하기 위해 국소 마취제와 셔머 테스트를 사용할 것이다:
1. 국소 마취 점안약, 가령, 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드 또는 균등물을 참가자의 양쪽 눈 모두에 주입하여야 한다.
2. 참가자에게 1분간 두 눈을 부드럽게 감고 있도록 지시할 것이다.
3. 눈을 뜨고 대략 추가 1분간 눈을 회복하게 둔 후, 하원개 (inferior fornix)의 과량의 수분을 뾰족한 것 (spear)으로 부드럽게 제거한다.
4. 셔머 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터지 스트립)을 각 눈에서 하부 눈꺼풀의 중간과 외측 3분의 1의 연결부에 놓을 것이다.
5. 주변광 하에서, 참가자에게 테스트 과정 동안 통상적으로 전방을 보도록 그리고 눈을 깜박이도록 지시할 것이다. 본 테스트는 참가자의 얼굴에 대해 직접적인 공기가 없는 방에서 실시되어야 한다.
6. 셔머 스트립들은 5분이 경과되었을 때까지 혹은 최대 점수에 도달하였을 때까지 제자리에 유지되어야 한다.
7. 5분 후, 스트립들을 양쪽 눈에서 제거할 것이며 젖은 양을 기록할 것이다. 스트립들을 CRF에 붙여야 한다.
솜 면봉 비강 자극 셔머 테스트
스크리닝 방문시, 솜 면봉 비강 자극을 사용하여 셔머 테스트가 실시되어야 한다. 새로운 마취제 점안약을 상기 단계 #1 내지 3에 특정된 것과 동일한 절차에 따라 점안하여야 한다.
1. 새로운 스트립들을 준비하여, 임상시험자는 참가자들의 두 콧구멍에 동시에 솜 면봉들을 삽입하고 대략 30초간 양쪽 비강 중앙 비갑개들 모두를 부드럽게 탐색하여야 한다. 그 후, 임상시험자는 이들 면봉들을 그 자리에서 간단히 잡고, 가벼운 압력을 가하고, 필요에 따라 간헐적으로 탐색을 반복할 수 있다.
2. 대안적으로, 참가자는 솜 면봉을 잡고 양쪽 비갑개들을 동시에 부드럽게 탐색하고, 탐색을 다시 하기 전에 간헐적으로 쉴 수 있다. 임상시험자는 본 테스트를 적절하게 실시하는 방법에 대해 참가자를 지속적으로 지도하여야 한다.
3. 셔머 스트립들은 5분이 경과되었을 때까지 혹은 최대 점수에 도달하였을 때까지 제자리에 유지되어야 한다.
두 셔머 점수들 모두를 기록하고 이들이 포함 기준을 만족시키는지 확인할 것이다.
안구 표면 질병 지수
ⓒ
(OSDI
ⓒ
)
바이어스를 최소화하기 위하여, 참가자들은 현장 직원이 지침을 제공한 후 OSDI 설문지를 사람이 없는 곳에서 독립적으로 작성하여야 할 것이다.
OSDI는 Allergan (Irvine, CA)의 결과 연구 그룹에서 작성한 12-개 항목의 설문지로22, 참가자에게 자극 증상의 중증도와 성질을 설명하도록 요청합니다. 참가자는 각 응답을 가장 잘 나타내는 번호에 동그라미하여 12개 설문에 응답할 것이다: 4 (모든 시간), 3 (대부분의 시간), 2 (절반의 시간), 1 (일부 시간), 또는 0 (전혀 없음). 설문지에 대한 최종 점수는 다음과 같이 계산된다:
섹션 I, II, 및 III에 대한 부분합을 더함 = A
섹션 I, II, 및 III으로부터 응답된 질문들의 총 수를 결정 (N/A 포함시키지 않음) = B
총 OSDI 점수 = A x 25를 B로 나눔
설문지의 예시가 도 3에 도시되어 있다.
시각적 통증사상 스케일 (VAS)을 사용한 눈 건조함 점수 (EDS)
참가자들에게 CAESM 노출 동안 5분 마다 눈 건조함에 관하여 다음과 같은 질문을 할 것이다.
참가자에게 눈 건조함으로 인한 안구 증상들 (양쪽 눈 모두 동시에)을 불편함 수준을 나타내는 수평선 위에 수직 표시를 하여 평가하도록 요청할 것이며; 0은 "불편함 없음"에 해당하고 100은 "불편함 최대"에 해당한다. 스케일의 평가선 길이는 100 mm일 것이다.
아래 선 위에 수직선을 그려 당신의 현재 눈 건조함을 평가해 주세요:
EDS는 다른 연구에서 사용되었던 기구이다.23,24
Ora CalibraTM 안구 불편함 스케일
안구 불편함 점수는 다음과 같은 스케일에 따라 참가자들이 주관적으로 등급화할 것이며 각 눈을 별도로 평가한다.
0 = 불편함 없음
1 = 간헐적 인식
2 = 지속적 인식
3 = 간헐적 불편함
4 = 지속적 불편함
본 발명의 바람직한 구체예들을 본 출원에 나타내고 설명하였으나, 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 이러한 구체예들이 단지 예로서 제공되는 것임은 자명할 것이다. 본 발명에서 벗어나지 않고 수많은 변형들, 변화들, 및 치환들이 해당 분야의 숙련된 기술자들에 의해 이루어질 것이다. 본 출원에 기재된 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대체예들이 본 발명을 실시함에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하며 이러한 청구범위에 속하는 방법들 및 구성들 및 이들의 균등예들은 청구범위에 의해 뒷받침되는 것으로 본다.
Claims (38)
- 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 건성안의 치료용 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체로의 국소적인 비강 투여를 위해 제형화되는 제약학적 조성물.
- 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구 불편함(ocular discomfort)의 치료용 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체로의 국소적인 비강 투여를 위해 제형화되는 제약학적 조성물.
- 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 눈물 생성 증가용 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체로의 국소적인 비강 투여를 위해 제형화되는 제약학적 조성물.
- 치료적 유효량의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 필요로 하는 개체에서 하나 이상의 눈물 단백질들(lacrimal proteins)의 양 또는 농도 증가용 제약학적 조성물로서, 상기 제약학적 조성물은 이를 필요로 하는 개체로의 국소적인 비강 투여를 위해 제형화되는 제약학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서,
상기 하나 이상의 눈물 단백질들은 상피 성장 인자(epithelial growth factor), 락토페린(lactoferrin), 라크리틴(lacritin), 프로락틴(prolactin), 아드레노코르티코트로픽(adrenocorticotropic), 류신 엔케팔린(leucine enkephalin), ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1 또는 ZMIZ2인 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘의 갈락타레이트 또는 시트레이트 염인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 모노-시트레이트인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적으로 허용가능한 염은 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 다이하이드레이트 또는 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘 헤미갈락타레이트 모노하이드레이트인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
투여량 당, 500 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
투여량 당, 1 마이크로그램 내지 5 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
투여량 당, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 매일 최소한 1회 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 매일 최소한 2회 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 크림, 페이스트, 로션 또는 밤(balm)으로 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 비강 스프레이(nasal spray)로 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 주사기(syringe), 점적기(dropper), 병 네뷸라이저(bottle nebulizer), 분무화 펌프(atomization pump), 기화기(vaporizer), 피펫(pipette), 액체 제트(jet of liquid) 또는 비강 스프레이 병(nasal spray bottle)에 의해 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
5 mg/mL 내지 50 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
10 mg/mL 내지 25 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL 또는 10 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
20 mg/mL의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 유리 염기(free base)로 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 22에 있어서,
하루에, 1 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘을 투여하는 것을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 22에 있어서,
하루에, 500 마이크로그램 내지 3 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘을 투여하는 것을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 22에 있어서,
하루에, 1 마이크로그램 내지 2 밀리그램의 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘을 2회 투여하는 것을 포함하는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적 조성물은 보존제가 없는(preservative-free) 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제약학적 조성물은 보존제를 포함하는 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 LASIK 눈 수술 이전 또는 이후에 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 의학 장치로 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (R)-5-((E)-2-피롤리딘-3-일비닐)피리미딘, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 안과 수술 절차(ophthalmologic surgical procedure) 이전 또는 이후에 투여되는 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 안과 수술 절차 또는 안과 치료로 인한 안구 병태를 가지는 것인 제약학적 조성물. - 청구항 31에 있어서,
상기 안과 수술 절차는 백내장 수술, 굴절 수정체 교환술, 녹내장 수술, 라식 수술, 유리체절제술, 망막 광응고술, 망막 박리 복원술, 황반 원공 복원술, 레트로아이리스(retroiris) 종양 또는 덩어리 제거술, 후방 공막절개술 또는 시신경절제술인 것인 제약학적 조성물. - 청구항 31에 있어서,
상기 안과 치료는 방사능 요법을 포함하는 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 건성안 질병, 눈꺼풀염, 마이봄선 기능장애, 알레르기 결막염, 안구 표면 독성 및 자극, 눈물 배출 문제들 또는 눈꺼풀 장애와 관련된 안구 불편함을 가지는 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 건성안 질병의 징후 및 증상을 가지는 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 인간인 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 가축인 것인 제약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 개, 고양이 또는 토끼인 것인 제약학적 조성물.
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