CN1525858A - 包括调节胆碱能功能的烟碱性受体部分拮抗剂与止吐药的药物组合物 - Google Patents
包括调节胆碱能功能的烟碱性受体部分拮抗剂与止吐药的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1525858A CN1525858A CNA028137086A CN02813708A CN1525858A CN 1525858 A CN1525858 A CN 1525858A CN A028137086 A CNA028137086 A CN A028137086A CN 02813708 A CN02813708 A CN 02813708A CN 1525858 A CN1525858 A CN 1525858A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ring
- triolefin
- azepine
- ketone
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 title abstract 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 title description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 title description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 19
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- XQDSIGDVDWFZPP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-1-amine Chemical class NN1CCCCC1C1=CC=CC=C1 XQDSIGDVDWFZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 49
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002579 antinauseant Substances 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 22
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 12
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 12
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 12
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 12
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 11
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 11
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 11
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CZRCXUGPHJTJCZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylpiperidin-1-amine Chemical compound CNN1CCCCC1C1=CC=CC=C1 CZRCXUGPHJTJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- FKTAWMFYARIUBF-HAXLHCDTSA-N (2R,3S,4S,5R)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol (3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O FKTAWMFYARIUBF-HAXLHCDTSA-N 0.000 claims description 6
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 claims description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940071731 antivert Drugs 0.000 claims description 6
- 229940059707 anzemet Drugs 0.000 claims description 6
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 claims description 6
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229940094219 bonine Drugs 0.000 claims description 6
- QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N chembl2368924 Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 QTFFGPOXNNGTGZ-LIFGOUTFSA-N 0.000 claims description 6
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 claims description 6
- 229940088505 compazine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 claims description 6
- 229940099182 dramamine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 6
- 229940084231 emetrol Drugs 0.000 claims description 6
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 6
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940107333 phenergan Drugs 0.000 claims description 6
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 6
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940080693 reglan Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940028300 tigan Drugs 0.000 claims description 6
- 229940035321 transderm scop Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- -1 propoxyl Chemical group 0.000 claims description 5
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 claims description 5
- PRKFHQWMICWPRU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1C1=CC=CC=C1 PRKFHQWMICWPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IGNPOXGBNFMJHE-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-amine Chemical compound C1CN2C(N)CC1CC2 IGNPOXGBNFMJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 abstract 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 4
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229940101070 pepto-bismol Drugs 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical group Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100039339 Atrial natriuretic peptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000961044 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940006005 carbamoylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JSOQIZDOEIKRLY-UHFFFAOYSA-N n-propylnitrous amide Chemical compound CCCNN=O JSOQIZDOEIKRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物和方法,所述的药物组合物包括NRPA化合物或其药物上可接受的盐和止吐药/止恶心药或药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体,所述的方法包括给药NRPA化合物或其药物上可接受的盐和止吐药/止恶心药或药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体。所述的NRPA化合物和止吐药/止恶心药的含量使得该组合物可有效调节胆碱能功能或治疗疾病或疾患,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。本发明还公开了这些组合物的使用方法。
Description
发明背景
本发明涉及用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物,该组合物包括烟碱性受体部分兴奋剂化合物与止吐药/止恶心药和药物上可接受的载体。
本发明包括的烟碱性受体部分兴奋剂(NRPAs)是芳基稠合的氮杂多环化合物。NRPAs并不限于本文所述的那些化合物。术语NRPA指的是与哺乳动物组织中神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结合并引起部分兴奋剂反应的所有化合物。本文对部分兴奋剂反应定义为指定功能试验中的部分或不完全的功能作用。另外,部分兴奋剂还通过阻断完全兴奋作用的能力而表现出一定程度的拮抗活性(Feldman,R.S.,Meyer,J.S.& Quenzer,L.F.Principles of Neuropsychopharmacology,1997;Sinauer Assoc.Inc.)。本发明可以用于治疗哺乳动物(例如人)的肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征,其中诸如恶心和/或胃不适这样不需要的副作用的发生率和严重程度下降。
本发明还涉及NRPAs与止吐药/止恶心药的联合应用,从而调节胆碱能功能而没有恶心现象。这种组合提供了超过单独NRPAs的改进的治疗范例。
预计NRPAs与止吐药/止恶心药的组合可以用于治疗肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
发明概述
本发明涉及用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物,该药物组合物包括(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药和(c)药物上可接受的载体;其中上述活性组分(a)和(b)的用量使得该组合物可有效治疗疾病或疾患,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙烯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-溴-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙炔基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙烯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(4-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
6-氧代-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
4,5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代(dioxa)-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
7-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-苯基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
14-甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-醇;
7-甲基-5-氧杂-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2,4(8),6,9-四烯;
4,5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
6-(三氟甲基)-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6,7-二甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5-甲基-7-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
7-甲基-5-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
4,5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
优选所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组:碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
其它止吐药/止吐药选自下列化合物组成的组:
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
(2S,3S)-3-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-2-苯基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;或
(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶;
3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶;
3-[2,5-双-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1,1a,3,7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮;
(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶;
1-(5,6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷;
4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷;
4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷;
2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
5,6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
5,6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺;
8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺;和
2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环-[3.2.2]壬-3-胺;
(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-I-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲基氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;和
(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
及其药物上可接受的盐。
所述的药物组合物用于调节患有疾病或疾患的患者的胆碱能功能;所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
本发明的另一个方面是调节哺乳动物胆碱能功能的方法,该方法,该方法包括对所述的哺乳动物给药一定量的(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐和(b)止吐药/止恶心药的步骤;其中所述的活性组分(a)和(b)的给药量使得中两种组分的组合可有效调节患有疾病或疾患的患者的胆碱能功能,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙烯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-溴-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙炔基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙烯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(4-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
6-氧代-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
4,5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代(dioxa)-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
7-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-苯基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
14-甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-醇;
7-甲基-5-氧杂-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2,4(8),6,9-四烯;
4,5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
6-(三氟甲基)-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6,7-二甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-氧杂-5,14-二氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5-甲基-7-氧杂-6,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
7-甲基-5-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
4,5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
11-氮杂-三环三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
优选所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组:碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲关苄胺(Tigan)。
其它止吐药s/止恶心药选自下列化合物组成的组:
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
(2S,3S)-3-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-2-苯基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;或
(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶;
3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶;
3-[2,5-双-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基哌啶-3-基)-胺;
5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1,1a,3,7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮;
(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶;
1-(5,6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷;
4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷;
4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷;
2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
5,6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-奎宁环;
5,6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺;
8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺;和
2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺;
(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;和
(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;
及其药物上可接受的盐。
所述的药物组合物用于调节惠有疾病或疾患的患者的胆碱能功能,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
该方法包括向哺乳动物给药调节胆碱能有效量的上述药物组合物,该组合物包括(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。在该药物组合物中,(a)和(b)的用量使得该组合物可有效治疗上述这类疾病或疾患。
治疗疾病或疾患的方法包括向哺乳动物给药(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征;其中上述活性剂(a)和(b)的的给药量使得这两种组分的组合可有效治疗上述疾病或疾患。
本文所用的术语″治疗″包括预防(例如预防性)和缓解性治疗。
本领域普通技术熟练的人员认为本发明的某些化合物含有一个或多个可以是特定立体化学或几何构型的原子,从而得到立体异构体和构象异构体。所有这类异构体及其混合物均包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
本领域普通技术熟练的人员认为本发明中所列的某些含杂原子的取代基的组合定义的是在生理条件下稳定性较低的化合物(例如那些含有缩醛或缩醛胺键的化合物)。因此,较少优选这类化合物。
发明详述
NRPA化合物、其旋光异构体或上述化合物的药物上可接受的盐可以用于本发明。NRPA化合物是与神经元烟碱性受体位点结合并引起部分兴奋剂反应的化合物。
可以通过化学领域中公知的方法、例如通过WO 9818798 A1、WO9935131-A1和WO9955680-A1中所述并引入本文作为参考的方法制备可以用于本发明方法和药物组合物中的上述具体的NRPA化合物。用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远离的官能基(即伯胺、仲胺、羧基)。对这类的需要随远离的官能基的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员易于确定对这类保护的需要且对这类保护的需要详细描述在上述引用的申请中。用于本发明的NRPA化合物的原料和试剂也易于得到或可以由本领域技术人员使用常规有机合成方法便利地合成。本文所用的某些化合物涉及或来源于实际发现的化合物且由此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于通过文献中报导的方法由其它常用物质制备。
可以如2001年5月3日提交的美国专利申请09/848069中所述制备上述止恶心药/止吐药。
可以用于本发明方法和药物组合物的止吐药/止恶心药的其它实例参考下列文献,将这些文献的全部内容引入本文作为参考:1992年11月11日授权的美国专利US 5,162,339;1993年8月3日授权的美国专利US 5,232,929;1992年11月26日公开的世界专利申请WO 92/20676;1993年1月7日公开的世界专利申请WO 93/00331;1992年12月10日公开的美国专利US5,773,450、世界专利申请WO 92/21677;1993年4月1日公开的世界专利申请WO 93/00330;1993年4月1日公开的世界专利申请WO 93/06099;1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073;1992年4月16日公开的世界专利申请WO 92/06079;1992年7月23日公开的世界专利申请WO92/12151;1992年9月17日公开的世界专利申请WO 92/15585;1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073;1993年9月30日公开的世界专利申请WO 93/19064;1994年4月28日公开的世界专利申请WO 94/08997;1994年3月3日公开的世界专利申请WO 94/04496;1992年12月10日提交的美国专利申请988,653;1993年3月4日提交的美国专利申请026,382;1993年9月17日提交的美国专利申请123,306;和1993年6月4日提交的美国专利申请072,629。上述所有的世界专利申请均指定美国并在PCT的美国受理局提交。1992年8月19日公开的欧洲专利申请EP 499,313;1992年12月30日公开的欧洲专利申请EP 520,555;1993年1月13日公开的欧洲专利申请EP 522,808;1993年2月24日公开的欧洲专利申请EP 528,495;1993年7月22日公开的PCT专利申请WO 93/14084;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01169;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01165;1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01159;1992年11月26日公开的PCT专利申请WO 92/20661;1992年12月12日公开的PCT专利申请EP 517,589;1991年5月22日公开的PCT专利申请EP 428,434;1990年3月28日公开的PCT专利申请EP 360,390;1995年7月20日公开的PCT专利申请WO 95/19344;1995年9月8日公开的PCT专利申请WO 95/23810;1995年8月3日公开的PCT专利申请WO 95/20575;以及1995年10月26日公开的PCT专利申请WO 95/28418和1995年3月20日公开的PCT专利申请WO 95/08549。
其它已知的止恶心药/止吐药化合物用于本发明。它们包括、但不限于碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
一般来说,可以通过包括化学领域中已知的方法在内的方法、特别按照本文中包括的描述制备本发明的化合物。
用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远离的官能基(即伯胺、仲胺、羧基)。对这类保护的需要随远离的官能基的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员易于确定对这类保护的需要。就对保护基及其应用的一般性描述而言,参见T.W.Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。用于本发明的化合物的原料和试剂也易于得到或可以由本领域技术人员使用常规有机合成方法便利地合成。例如,本文所用的许多化合物涉及或来源于实际发现的存在较多的科学关注和商业需求的化合物且由此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于通过文献中报导的方法由其它常用物质制备。
本发明的某些NRPA化合物在生理条件下是可离子化的。因此,例如本发明的某些化合物是呈酸性且它们与药物上可接受的阳离子形成盐。所有这类盐均属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们。例如,如果合适,可以单纯通过以化学计量比例在水、非水或部分含水介质中接触酸性和碱性本体来制备它们。如果合适,通过过滤、通过蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干回收这些盐。
此外,本发明的某些化合物是碱性的且它们与药物上可接受的阴离子成盐。所有这类盐均属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们。例如,如果合适,可以单纯通过以化学计量比例在水、非水或部分含水介质中接触酸性和碱性本体来制备它们。如果合适,通过过滤、通过用非溶剂沉淀、随后过滤、通过蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干回收这些盐。
此外,当本发明的化合物形成水合物或溶剂合物时,它们也属于本发明的范围。
已知烟碱药剂可诱发恶心和呕吐(R.B.Barlow,L.J.McLeod,Brit J.Pharmacol.35,161,(1969)。改善这些作用可以改善对烟碱药剂且特别是NRPAs的耐受性并由此改善NRPA活性剂在哺乳动物中的治疗功效。
通过本发明化合物在常规试验且特别是下述试验中的活性证实用于本发明的NRPA化合物作为ADHD哺乳动物(例如人)的治疗剂的应用。这类试验还提供了一种方式,可以通过该方式比较本发明化合物自身的活性与其它已知化合物的活性。这些比较结果用于确定在哺乳动物,包括人中治疗这类疾病的剂量水平。
生物试验
方法
烟碱性受体结合试验通过下列方法测定所述活性化合物在抑制烟碱与
特异性受体位点结合的效率,所述的方法是对Lippiello,P.M.和Fernandes,K.G.(在
L-[ 3 H]烟碱与大鼠脑膜中单类高亲和性位点的结合中所述,MolecularPharm.,29,448-54,(1986))以及Anderson,D.J.和Arneric,S.P.(在
烟碱性受 体与大鼠脑中 3 H-野靛碱(Cystisine)、 3 H-烟碱和 3 H-甲基氨基甲酰胆碱 (methylcarmbamylcholine)的结合中所述,European J.Pharm.,253,261-67(1994))的方法的改进。将来自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分组寄居在悬挂的不锈钢金属丝笼中并维持12小时光照/黑暗循环(早7点-晚7点光照期)。它们接受标准Purina大鼠食物且随意饮水。通过断头术处死大鼠。断头后立即取出大脑。按照经一定修改的Lippiello和Fernandez(Molec Pharmacol,29,448-454,(1986)的方法由大脑组织制备膜。取出完整的大脑、用冰冷缓冲液冲洗并在0℃下的10个体积的缓冲液(w/v)中使用设定在6的Brinkmann Poltron匀化30秒。所述缓冲液由室温下pH为7.5的50mM Tris HCl组成。通过离心(10分钟;50,000xg;0℃-4℃)沉淀匀化物。倾倒出上清液并用Polytron缓慢重新悬浮所述膜并再次离心(10分钟;50,000xg;0℃-4℃)。在第二次离心后,将所述膜重新悬浮于1.0g/100mL浓度的试验缓冲液中。标准试验缓冲液的组成为50mM Tris HCl、120mMNaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2且在室温下具有的pH为7.4。
在硼硅酸盐玻璃试管中进行常规试验。该试验混合物一般由终保温体积为1.0mL的0.9mg膜蛋白组成。准备三组试管,其中每组中的试管分别含有50uL载体、空白或测试化合物溶液。向每支试管中加入200μL的[3H]-烟碱的试验缓冲液溶液、随后加入750μL的膜混悬液。烟碱在每支试管中的终浓度为0.9nM。野靛碱在空白溶液中的终浓度为1uM。载体由含有30uL 1N乙酸/50mL水的去离子水组成。将测试化合物和野靛碱溶于载体。在将膜混悬液加入到试管中后通过涡旋开始试验。在0℃-4℃下的冰振荡水浴上保温样品。通过经使用BrandelTM多歧管组织收集器的Whatman GF/BTTM玻璃纤维滤器在真空中快速过滤终止保温。在最初对试验混合物过滤后,用冰冷试验缓冲液将过滤物洗涤两次(各5m)。然后将过滤物放置在计数小瓶中并与20ml的Ready SafeTM(Beckman)剧烈混合,此后对放射性定量。在LKBWallach RackbetaTM液体闪烁计数器上以40-50%的效率对样品计数。所有测定均按一式三份进行。
计算:与膜的特异性结合值(C)为仅含载体和膜的样品中的总结合值(A)与含有膜和野靛碱的样品中的非特异性结合值(B)之差,即
特异性结合值=(C)=(A)-(B)。
在测试化合物存在情况下的特异性结合值(E)为在测试化合物存在情况下的总结合值(D)与非特异性结合值(B)之差,
即(E)=(D)-(B)。
抑制%=(1-((E)/(C))×100。
上述试验中测试的本发明化合物显示小于10μM的IC50值。
多巴胺转化:对大鼠进行皮下注射或口服给药(饲管法)且1或2小时后断头。快速解剖伏隔核(2mm切片,4℃,在0.32M蔗糖中)、放置在0.1N高氯酸中且然后匀化。离心后,通过HPLC-ECD检测10uL上清液。将多巴胺(DA)的转化/应用量计算为代谢物([DOPAC]+[HVA])与DA的组织浓度之比并表示为控制百分比。
止吐药/止恶心药试验
可以如下所述测定用于本发明的止吐/止恶心化合物作为治疗剂的应用。
使雄性白鼬(650-1410g)禁食或不禁食过夜并给药化合物或载体(水)。以0.01-10.0mg/kg的剂量和5-25ml/kg的剂量体积经口腔、皮下或十二指肠内给药化合物。
为了进行拮抗研究,在给药不同剂量的化合物前30分钟和前5分钟时经皮下给药昂丹司琼(0.1-1mg/kg)或载体(盐水或无菌水)。将CuSO4(12.5mg/kg;5ml/kg)用作阳性对照。
为了进行十二指肠内给药研究,在研究前至少7天通过手术方法给白鼬植入放置在十二指肠内的导管。使导管与胸背侧面上的皮下血管入口连接。在给药上述化合物或CuSO4前后用约1.5ml盐水冲洗十二指肠导管。在实验完成后用3ml盐水冲洗十二指肠内的开口。
研究使用随机化交叉研究设计,其中每只白鼬每周接受一次治疗且每次研究仅接受一次治疗。给药后将白鼬放置在聚碳酸酯笼(19″×10 1/2″×8″)内60分钟的观察期。如下进行评分:(1)观察到带有一次或多次腹部运动的产出性呕吐;(2)非产出性呕吐,其中动物发生多次与干呕和显示张口相关的腹部运动;或(3)非产出性呕吐,其中动物发生腹部运动或肩部运动,同时显示张口并带有气哽或作呕声。注意到与作呕相关的其它行为是:(1)用前爪抓口唇;和(2)用前爪抓紧口腔侧面。全天定期检查动物在笼中的呕吐征兆。将白鼬放置在实验笼内约20分钟,此后给药化合物或载体。每次研究的总期限为4周治疗且在第5周中麻醉每只白鼬并通过心脏穿刺采血。离心血液并分离血浆用于测定化合物的接触量。
对干呕的平均和总次数的计算仅包括有反应的动物。在给药后60分钟内测定干呕和呕吐的总次数。
NRPA化合物与止吐药/止恶心药的组合使有效控制恶心的功效提高。此外,这类组合允许给药较高的更有效剂量的NPRA活性剂,从而使功效更高,而副作用较少(或治疗指数更高)。
这些比较结果用于确定哺乳动物,包括人中治疗这类疾病的剂量水平。
可以通过全身和/或局部转运本发明化合物的任意方法给药本发明的组合物。这些方法包括口服途经和经皮途经等。一般来说,经口服给药本发明的化合物,不过,可以使用非肠道给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)。可以同时或按照任意的顺序依次共同给药本发明的两种不同化合物或可以给药包括上述NRPA化合物和如上所述的止吐药/止恶心药的单一药物组合物。
当然,所给药的化合物的量和时间基于处方临床医师的判断。因此,由于患者与患者之间存在差异,所以下述剂量是指导性的且临床医师可以用滴定法测定达到临床医师认为适合于个体患者的活性的活性剂剂量。在考虑所需活性的程度中,临床医师必须平衡各种因素,诸如认知功能、患者年龄、预先存在的疾病以及存在的其它疾病(例如心血管疾病)。下面的段落提供了本发明不同成分的优选剂量范围(基于70kg人平均体重)。
一般来说,NRPA化合物的有效剂量在0.001-200mg/kg/天的范围,优选0.01-10.0mg/kg/天。
一般来说,止吐药/止恶心药的有效剂量如下:
碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol),3-60mg/kg/天
氯丙嗪(Thorazine),0.1-6mg/kg/天
右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol),1-10汤匙/天
茶苯海明(Dramamine),0.1-6mg/kg/天
苯海拉明(Benadryl),0.1-2mg/kg/天
多拉司琼(Anzemet),0.1-1.8mg/kg,最高达100mg总剂量
屈大麻酚(Marinol),0.05-0.3mg/kg/天
格拉司琼(Kytril),0.001-0.03mg/kg/天
羟嗪(AtaraxNistaril),0.1-6mg/kg/天
美克洛嗪(Antivert/Bonine),0.1-1.5mg/kg/天
甲氧氯普胺(Reglan),0.1-2mg/kg/天
昂丹司琼(Zofran),0.01-0.34mg/kg/天
奋乃静(Trilafon),0.01-0.23mg/kg/天
丙氯拉嗪(Compazine),0.05-6mg/kg/天
异丙嗪(Phenergan),0.1-1.5mg/kg/天
东莨菪碱(Transderm Scop),1.0-5.0ug/kg/天
曲美苄胺(Tigan),1.0-14.3mg/kg/天
一般来说,所述其它止吐药/止恶心药的有效剂量如下:
最理想的是给药约5.0mg-约1500mg/天剂量范围的这些化合物,不过,变化必须根据所治疗的受治疗者的体重和情况以及所选择的特定给药途径进行。然而,最理想的是使用范围在约0.07mg-约21mg/kg体重/天的剂量水平。不过,变化可以根据所治疗的动物的种类及其个体对所述药物的反应以及所选择的药物制剂的类型和进行这类给药的时间期限和间隔进行。在某些情况中,低于上述范围下限的剂量水平可能更为准确,而在其它情况中,仍然可以使用较大剂量而不会产生任何有害副作用,条件是首先将这类较大剂量分成几个小剂量在全天给药。
一般以药物组合物的形式给药本发明的组合物,所述的药物组合物包括至少一种本发明的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。因此,可以单独或与任意常用口服、非肠道或经皮剂型一起给药本发明的化合物。
对于口服给药,药物组合物可以采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等的形式。可以使用含有诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙这样的不同赋形剂以及诸如淀粉且优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐这样的崩解剂和诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶这样的粘合剂的片剂。另外,诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这样的润滑剂通常极有可能用于压片目的。还将类似形式的固体组合物用作软胶囊和硬填充胶囊的填充剂;在这方面优选的物质还包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时,可以将本发明的化合物与各种增甜剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同类似组合这样的稀释剂合并。
对于非肠道给药,可以使用芝麻油或花生油的溶液或含水的丙二醇溶液以及相应水溶性盐的水溶液。如果需要,可以适当缓冲这类水溶液且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这方面,所用的无菌含水介质均易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
对于经皮(例如局部)给药,制备稀释的无菌水溶液或部分含水溶液(通常约为0.1%-5%浓度),另外制备类似于上述非肠道溶液的溶液。
已知含有一定量活性组分的不同药物组合物的制备方法或这些制备方法根据本说明书的公开内容对本领域技术人员而言显而易见。例如,参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
本发明的药物组合物可以含有0.1%-95%,优选1%-70%的本发明化合物。在任何情况中,所给药的组合物或制剂均含有定量的有效治疗所治疗受治疗者疾病/疾患用量的本发明化合物。
Claims (13)
1.用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物,包括:
(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐;
(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐;和
(c)药物上可接受的载体;
其中上述所述的活性组分(a)和(b)的含量使得该组合物可有效治疗疾病或疾患,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述的NRPA化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙烯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-溴-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙炔基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙烯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(4-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-氧代-6,13-二氮杂四环[93.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
6-氧代-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
4,5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,8-三烯;
10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02.7]十二-2(7),3,5-三烯;
7-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-苯基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
14-甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-醇;
7-甲基-5-氧杂-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2,4(8),6,9-四烯;
4,5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
6-(三氟甲基)-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,100.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6,7-二甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5-甲基-7-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
7-甲基-5-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
4,5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
3.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述的NRPA化合物选自下列化合物组成的组:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
4.权利要求1的药物组合物,其中所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组:碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(TransdermScop)、曲美苄胺(Tigan)。
5.权利要求1的药物组合物,其中所述的止吐药/止恶心药选自下列化合物组成的组:
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
(2S,3S)-3-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-2-苯基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;或
(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶;
3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶;
3-[2,5-双-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1,1a,3,7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮;
(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶;
1-(5,6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷;
4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷;
4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷;
2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
5,6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
5,6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺;
8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺;和
2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环-[3.2.2]壬-3-胺;
(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-I-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲基氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;和
(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
及其药物上可接受的盐。
6.调节哺乳动物胆碱能功能的方法,该方法包括对所述的哺乳动物给药一定量的(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐和(b)止吐药/止恶心药;
其中所述的活性组分(a)和(b)的给药量使得两种组分的组合可有效治疗疾病或疾患,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨延顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述的NRPA化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙烯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-溴-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
3-苄基-9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙炔基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙烯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-丙基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(4-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
5-氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
6-氧代-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
4,5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
7-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-苯基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
14-甲基-5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-醇;
7-甲基-5-氧杂-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2,4(8),6,9-四烯;
4,5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
5-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
6-(三氟甲基)-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6-甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11),3,5,7,9-五烯;
6,7-二甲基-5,8,15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十-七-2(11),3,5,7,9-五烯;
7-氧杂-5,14-二氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5-甲基-7-氧杂-6,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
7-甲基-5-氧杂-6,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,6,8-四烯;
4,5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-6-醇;
11-氮杂-三环三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7),3,5-三烯;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
8.如权利要求6所述的方法,其中所述的NRPA化合物选自:
9-溴-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氟-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-乙酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-碘-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-氰基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲酯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-甲醛-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-苯基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
9-(2-氟苯基)-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2a][1,5]二氮芳辛-8-酮;
6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6,13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10),3,8-三烯;
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯;
6-甲基-5,7,13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,8,14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5,8,14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11),3,5,7,9-五烯;
5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10),3,6,8-四烯;
10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-腈;
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-4-基)-1-乙酮;
11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-乙酮;
1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-基]-1-丙酮;
4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-腈;
5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-4-腈;
6-甲基-7-硫杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6,7-二甲基-5,7,14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-7-氧杂-5,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
6-甲基-5-氧杂-7,14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10),3,5,8-四烯;
5,6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2,4,6-三烯;
6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯;
11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7),3,5-三烯-5-醇;
及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
9.权利要求6的方法,其中所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组:碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东茛菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
10.权利要求6的方法,其中所述的止吐药/止恶心药选自下列化合物组成的组:
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
(2S,3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺;
(2S,3S)-3-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-2-苯基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶;或
(2S,3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4,5-二甲基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶;
2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶;
3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷;
3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶;
3-[2,5-双-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶;
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基哌啶-3-基)-胺;
5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1,1a,3,7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮;
(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺;
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶;
2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶;
1-(5,6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶;
3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷;
4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷;
4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷;
2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺;
8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺;
5,6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-奎宁环;
5,6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环;
9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺;
8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺;和
2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺;
(2S,3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶;
(2S,3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;和
(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺;
及其药物上可接受的盐。
11.权利要求6的方法,其中基本上同时给药所述的NRPA化合物和止吐药/止恶心药。
12.用于调节胆碱能功能并治疗疾病或疾患的药物组合物,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征;该药物组合物包括对所述哺乳动物给药的:
(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐;
(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐;
(c)药物上可接受的载体,
其中(a)和(b)的含量使得该组合物可有效治疗这类疾病或疾患。
13.用于治疗疾病或疾患的方法,所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征;该方法包括向所述哺乳动物给药:
(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐;
(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐;
(c)药物上可接受的载体,
其中上述活性剂(a)和(b)这两种组分的组合给药量可有效治疗这类疾病或疾患。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30395701P | 2001-07-09 | 2001-07-09 | |
US60/303,957 | 2001-07-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1525858A true CN1525858A (zh) | 2004-09-01 |
Family
ID=23174419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028137086A Pending CN1525858A (zh) | 2001-07-09 | 2002-05-21 | 包括调节胆碱能功能的烟碱性受体部分拮抗剂与止吐药的药物组合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030008892A1 (zh) |
EP (1) | EP1404320A2 (zh) |
JP (1) | JP2004536844A (zh) |
KR (1) | KR20040029356A (zh) |
CN (1) | CN1525858A (zh) |
CA (1) | CA2448553A1 (zh) |
CZ (1) | CZ20033575A3 (zh) |
HU (1) | HUP0401207A3 (zh) |
IL (1) | IL159040A0 (zh) |
PL (1) | PL368819A1 (zh) |
SK (1) | SK22004A3 (zh) |
WO (1) | WO2003005998A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200308990B (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006515023A (ja) * | 2003-01-22 | 2006-05-18 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | α−7nACh受容体完全アゴニストによる疾患処置 |
WO2005000806A2 (en) * | 2003-06-10 | 2005-01-06 | Georgetown University | Ligands for nicotinic acetylcholine receptors, and methods of making and using them |
MXPA06000892A (es) * | 2003-07-21 | 2006-03-30 | Pfizer Prod Inc | Compuestos azapoliciclicos arilo fusionados. |
US20050226920A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-13 | Kirk Voelker | Method of decreasing nicotine withdrawal symptoms during smoking cessation. |
WO2005115976A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | 3-amino-2-phenylpyrrolidine derivatives |
US20050282879A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-22 | Foad Salehani | Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof |
US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
PL2124556T3 (pl) | 2006-10-09 | 2015-02-27 | Charleston Laboratories Inc | Kompozycje farmaceutyczne |
WO2009089494A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20110092493A1 (en) * | 2008-09-24 | 2011-04-21 | Clark Levi | Dose-controlled transdermal promethazine compositions and methods of use |
EP2451274B1 (en) | 2009-07-08 | 2017-10-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2016064759A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Oyster Point Pharma, Inc. | Methods of treating ocular conditions |
US10179109B2 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates |
WO2017177024A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Oyster Point Pharma, Inc. | Methods of treating ocular conditions |
-
2002
- 2002-03-25 US US10/105,605 patent/US20030008892A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-21 KR KR10-2004-7000243A patent/KR20040029356A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 JP JP2003511805A patent/JP2004536844A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-21 PL PL02368819A patent/PL368819A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 HU HU0401207A patent/HUP0401207A3/hu unknown
- 2002-05-21 CA CA002448553A patent/CA2448553A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-21 SK SK2-2004A patent/SK22004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 EP EP02727942A patent/EP1404320A2/en not_active Withdrawn
- 2002-05-21 CZ CZ20033575A patent/CZ20033575A3/cs unknown
- 2002-05-21 WO PCT/IB2002/001767 patent/WO2003005998A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-21 CN CNA028137086A patent/CN1525858A/zh active Pending
- 2002-05-21 IL IL15904002A patent/IL159040A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-19 ZA ZA200308990A patent/ZA200308990B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK22004A3 (sk) | 2005-06-02 |
CZ20033575A3 (cs) | 2005-03-16 |
IL159040A0 (en) | 2004-05-12 |
US20030008892A1 (en) | 2003-01-09 |
EP1404320A2 (en) | 2004-04-07 |
HUP0401207A2 (hu) | 2004-11-29 |
JP2004536844A (ja) | 2004-12-09 |
KR20040029356A (ko) | 2004-04-06 |
CA2448553A1 (en) | 2003-01-23 |
WO2003005998A2 (en) | 2003-01-23 |
PL368819A1 (en) | 2005-04-04 |
WO2003005998A3 (en) | 2003-05-30 |
HUP0401207A3 (en) | 2007-11-28 |
ZA200308990B (en) | 2004-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1525858A (zh) | 包括调节胆碱能功能的烟碱性受体部分拮抗剂与止吐药的药物组合物 | |
CN1290847C (zh) | 氮杂-芳基哌嗪类化合物 | |
CN1323663C (zh) | 含瑞波西汀的缓释片剂 | |
CN1913778A (zh) | 趋化因子受体活性的氨基环戊基吡啶并吡嗪酮调节剂 | |
CN1187090C (zh) | 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药 | |
CN1802369A (zh) | Cgrp受体拮抗剂 | |
CN1100535C (zh) | 用于治疗呕吐的药剂 | |
CN1805938A (zh) | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 | |
CN1067655A (zh) | 含氮杂环类化合物的氟代烷氧基苄氨基衍生物 | |
CN1956975A (zh) | 趋化因子受体活性的氨基环戊基杂环和碳环调节剂 | |
CN1088582A (zh) | 碱式季酰胺,其制备方法及其药物组合物 | |
CN1268133A (zh) | 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2-氨基吡啶 | |
CN1501813A (zh) | 视觉功能障碍改善剂 | |
CN1494422A (zh) | Gabaa反相激动剂与烟碱受体不完全激动剂、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素e联合用于认知障碍的用途 | |
CN101031296A (zh) | 毒蕈碱受体调节剂 | |
CN101035792A (zh) | 新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途 | |
CN1290251A (zh) | N-酰基环胺衍生物 | |
CN101068595A (zh) | Cgrp受体拮抗剂 | |
CN1812982A (zh) | 苯并二氮杂䓬cgrp受体拮抗剂 | |
CN1018614B (zh) | 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法 | |
CN1918145A (zh) | 作为趋化因子受体活性调节剂的氨基杂环类化合物 | |
CN1787821A (zh) | 一种治疗焦虑症的方法 | |
CN1826334A (zh) | 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂 | |
CN1805965A (zh) | 趋化因子受体活性调节剂杂环基环戊基四氢异喹啉和杂环基环戊基四氢吡啶并吡啶 | |
CN1812989A (zh) | 用于治疗糖尿病和肥胖的5HT2c受体激动剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1064933 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1064933 Country of ref document: HK |