JPH03500411A - コカイン中毒の処置および治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フカインク毒の処置および治療薬 関連特許出願について 本発明は１９８５年７月２２日出願の米国特許出願第０６／７５７７３３号の一 部継続出願（出願係属中）である。この米国特許出願は、多幸症、特にアルコー ル耽溺への渇望状態を減少させるニューロベプチジルアヘン剤の破壊を阻止する 物質を使用することに係るものである。３５　Ｕ、Ｓ、Ｃ，１２０に従い優先権 が主張されているもので、貝呂願大の明細書をここに引例によって包含する。

発明の背景 発明の分野 本発明は、コカイン中毒の処置に関してエンケファリナーゼまたはエンケファナ ーゼ阻害剤を使用すること、そしてそれに加えて任意的にドーパミン前駆体、セ ロトニン前駆体、及び／又はＧＡＢＡ前駆体を使用することに関するものである 。

従来の技術 ］カインは、フカＪＥｒｙｔｈｒｏｙｌｏｎ　ｃｏｃａ、コの葉から採取される 天然の興奮剤である。１８６４年にフカの葉から単離された。フカの葉は僅か１ ．５％の純粋コカインアルカロイドしか含有していない。噛むと比較的少量のコ カインが遊離するので、消化管吸収は緩やかである。あきらかにこれは、何故フ カの葉を噛むことがラテンアメリカで公衆健康の問題とならないできたかを物語 るものである。アルカロイド自体の乱用をすれば事態ははっきっと変化する。

コカイン常用者は、３つの段階の薬効を経験する。第１段階の急性中毒（バカ騒 ぎｊｂｉｎｇｅ］）は、心配等の衰退および自信や性的欲望の増進に特徴つけら れる多幸症で、性的無分別、無責任な浪費、無謀な言動に因る事故等によって害 を招くことになる。第２段階（壊滅状３１　［ｃｒａｓｈ］　）は、心配、疲労 、イライラ、意気消沈が多幸症にとって代わる。常用者によってはこの時期に自 殺することがある。最後の第３段階（無快感症［ａｎｈｅｄｏｎ　ｉａ］　）は 、通常の活動から喜びを引き出す能力を衰退させられコカインの快楽効果を渇望 する時期である。ガーウィンとフレバー著のＭｅｄｉｃａｌ　Ｍａｎａｇｅｍｅ ｎｔ　ｏｆ　Ｃｏｃａｉｎｅ　Ｗｉｔｈｄｒａｖａ］、６−８　（ＡＰＴ　Ｆｏ ｕｎｄａｔｉｏｎ）参照。

かつて医師は主としてコカイン使用の急性症状に対処するだけの傾向にあった。

即ち心拍の変調に対してプロプラノロールを、けいれん制御のためにジアゼパム を、精神異常（パラノイア）を免荷するためにタロルプロマジンを、というよう な薬剤を調合するものであった。しかしこうした姿勢は患者をコカイン渇望から 救済するものではない。

コカイン常用者にその依存性から引き離すため種々の薬剤の使用がこれまで示唆 されてきた。リチウムやデシプラミンのような抗抑欝剤がテナントとローソンに よって研究された（Ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ 　１９８２．３５１−５５（ＮＩＤＡ　Ｒｅｓ、　Ｍｏｎｏｇｒ、　Ｓｅｒ。

４３、１９８３）；ガークィン著Ｐｓｙｃｈｏｓｒａａｔｉｃｓ、　２７：　２ ４−２９　（１９８６）；ガーウィンとフレバー著、Ａｒｃｈ、　Ｇｅｎ、　Ｐ ｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　４１：　９０３−９　（１９８４）；　ガーウィンとフ レバー著、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　４５（１２，Ｓｅｅ、　 ２）：１８−２３　（１９８４）ある種の治療薬は「ドーパミン欠乏仮説」によ り好ましいものとされている。コカインがドーパミンの再取込を妨害しシナプシ スのドーパミン濃度を極端に増加させるというのが定説である。しかしコカイン の存在下では、シナプシスドーパミンは３−メトキシチラミンとして代謝され排 出される。ドーパミンのシナプシス損失は、コカイン投与後のチロシンヒドロキ シラーゼ活性の増加から明らかなように、ドーパミン合成の促進を体へ要求する 。前駆体の供給が使用され尽くされると、ドーパミン枯渇が広がる。ダッキスと ゴールドのＮｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｂｉｏｂｅｈａｖ。

Ｒｅｖ、、　９：４６９−７７　（１９８５）；ダッキスとゴールドの（，１ｉ ｒａ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　７：６−２１　（１９８４）参照。この 仮説は、ドーパミン受容体作用薬のブロモクリプチンをテストさせた。ダッキス 等のＩｎｔ。

Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　Ｍａｄ、、　１５：　１２５−１３５　（１９８５ ）；テナントとサゲリアンのＡｒｃｈ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、、　１４７ ：１０９　（１９８７）参照。第２のアプローチはドーパミン放出剤であるアマ ンタジンの投与であった。

この仮説に基づくさらにもう１つのアプローチは、Ｌ−ドーパ（ローゼン等のＡ ｍ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、、　１４３：１４９３　（１９８６年１１月） 参照）あるいはＬ−チロシン（ゴールド等のＳｏｃ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａ ｂｓｔｓ−、９：１５７　（１９８３）；　Ｒｏｓｅｃｒａｎ、＾ｂｓｔｒｕｃ ｔ、　Ｖｌｌ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　 Ｖｉｅｎｎａ、　Ａｕ５ｔｒａｌｉａ　（１９８５）参照）のようなドーパミン の前駆体を供給しようとするものであった。

作用薬は好ましい治療薬ではない。投与された作用薬は、刺激しようとする′４ 足の受容体や細胞だけでなく、数個の受容体あるいは異なる細胞の類似の受容体 に作用してしまう。（受容体数や受容体の薬物に対する親和住の変化によって） 薬物耐性が増すにつれて、作用薬耐性も同様に増す。ブロモクリプチンにつき特 に問題なのは、ブロモクリプチンがそれ自体薬物依存性を作り出してしまうこと である。ブロモクリプチンは赤毛狽が自己管理できるものであることが知られて いる。Ｗｏｏｌｖｅｒｔｏｎ。

ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、　２３０ （３）：　６７８−６８３　（］９８４）放出剤は何か放出するものを持ってい るときだけ有効である。

放出剤はドーパミン欠乏を治癒しない。実際ドーパミン放出剤は単独で使用され るときは、慢性的ドーパミン欠乏を悪化させることに配慮しなければならない。

前駆体は自然が制御した過程を用いる。前駆体はそれが必要とされるときにのみ 神経伝達物質に変換され、体は必要に応じて神経伝達物質を放出する。ドーパミ ンがＬ−チロシンのような前駆体から合成されると、ドーパミンの備蓄が再構築 され、ドーパミン欠乏の問題は克服される。

ベレビーとゴールドはＰＳＹＣＢＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ：　ＩＭＰＡＣＴ 　ＯＮ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＰＳＹＣＴ（ＩＡＴＲＹ　２１９−４１　（モーガ ン等１９８５年８１９８５年）で、コカイン中毒の治療にＬ−チロシン、Ｌ−ト リプトファン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、ピリドキ サミン、アスコルビン酸、葉酸、ジアノコバラミンを投与することを考慮下る食 餌法について述べている。これら成分はエンケファリナーゼ阻害剤あるいはエン ケファナーゼ阻害剤、またはエンケファリン放ヒ剤あるいはエンドルフィン放ビ 剤を含んでいない。ＧＡＢＡ前駆体も含まない。

Ｄ−７二二ルアラニンはエンドルフィンとエンケファリンの代謝に関係する酵素 の阻害剤である。Ｅｈｒｅｎｐｒｅｉｓ、　５ｕｂｓ　Ａｌｃ　Ａｃｔ／！Ｊｉ ｓ、　３：２３１−２３９　（１９８２）参照。Ｄ−７ｚニルアラニンは抗−ア ルコール渇望作用を持っていて（米国特許出願第０６／７５７７３３号とそれに 基づ＜ＰＣＴ公開第８６１０１４９５号を参照）。高い抗抑欝剤の可能性あるも のとして研究されてきた。抗抑欝剤（Ｗｅｌｌｅｒ、肌Ｓ、　Ｐａｔ、　４，３ ５５，０４４；　Ｗｅｌｌｅｒ　ｉｎ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ　３９７　（Ｎ。

ｓｎａｉｍ　ａｎｄ　Ｗｏｌｆ、１９７８）参照）として、まｔ；抗鎮痛剤（Ｅ ｈｒｅｎｐｒｅｉｓ。

１１．５．　Ｐａｔ、　４，４３９．４５２参照）として研究されてきた。コカ イン甲毒の処置にそれが使用されたという報告はまだない。

Ｌ−チロシンはドーパミンの前駆体である（Ｗｕｒｔｍａｎ、　ｅｔ　ａｌ、。

５ｃｉｅｎｃｅ、　１８５：　１８３−４　（１９７４）；　Ｇｉｂｓｏｎ　ａ ｎｄ　Ｗｕｒｔｍａｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２６：　１１３７−４２　（１９７７）参照）。Ｌ− チロシンは抗抑欝剤として示唆されている。Ｇｅｌｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、 、　Ａｍ　Ｊ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ１３７：６２２　（１９８０）参照。

Ｌ−トリプトファンはセロトニンの前駆体である。　Ｆｅｒｎｓｔｒｏｍａｎｄ 　Ｗｕｒｔｈｍａｎ、　５ｃｉｅｎｃｅ、　１７４：　１０２３−２５　（１９ ７１）、　Ｅｃｃｌｅｔｏｎ、　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ、　Ｎｅｕ ｒｏｓｕｒｇ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　３３：　２６９−７２　（１９７０ ）このアミノ酸は食物渇望に対処するため使用されてきた。Ｗｕｒｔｈｍａｎ、 　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｔ、、　Ｊ、　Ｅａｔｉｎｇ　Ｄｉｓｏｒｄ、　１：　 ２−１５　（１９８１）参照。

しかしその渇望に対する効果は確寅でない。Ｌｅａｔｈｗｏｏｄ　ａｎｄＰｏｌ ｌｅｔ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、　Ｒｅｓ、、　１７：　１４７−５４　 （１９８３）参照。それはまた抗抑欝剤として多角度から注目されている。最後 にＬ−）リプドアアンは睡眠を促進し痛みを低下させるために用いられている。

Ｙｏｕｎｇ、　ｉｎ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉｎ、　Ｖ ｏｌ、　７．４９−４９−８６（Ｗｕｒｔｈ　ａｎｄ　ＷｕｒＬｈｍａｎ、　１ ９８６）；　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ ｒｉｃ　Ｒｅｓ、、　ｉ７：　１３５ｉ４５　（１９８３）参照。

Ｌ−グルタミンは神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の前駆体である。ラ ットで自発的なアルコール消費を減少させるためＬ−グルタミンが使用されてい る。Ｒｏｄｇｅｒｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２１４ ：　５０３−５０６　（１９５５）；　０ｓｔｒｏｖｓｋｙ、　５ｕｂｓｔａｎ ｃｅ　Ａｌｃｏｈｏｌ　Ａｃｔｉｏｎｓ／Ｍｉｓｕｓｅ　５：　２４７−２５３ 　（１９８４）。

以上は上に引例のものを先行技術としても、また引例上適切なものとしても認め たということではない。

発明の要旨 コカイン中毒者がみせる強迫観念的薬求行動は、脳中の「報酬中枢Ｊ　［Ｒｅｗ ａｒｄ　Ｃｅｎｔｅｒ］への薬物による圧倒的影響に起因するものと考えられる 。この見地からコカインは、神経伝達物質の引き起こす事象に「協奏Ｊ　［ｃｏ ｎｃｅｒｔｊすることによって気分変換神経伝達物質ドーパミンに通常以上に長 く活性を残留させるることとなり報酬中枢へ極度の刺激を与えるものと考えられ ている。コカイン常用者が繰り返し追いめるのは、この多幸症と考えられる増幅 された刺激なのである。本発明はカテコールアミンとオピオイド受容体の両者に 作用する神経伝達物質の薬理学的操作によって、患者のコカインによる生物学的 依存性を解くものである。

コカインの急さかつ慢性的な薬理学的効果に関係する神経伝達物質系機能を回復 することによって、患者の心理的コカイン依存性が減少されることが発見されて いる。したがってこのような治療法が常習性を減少させるであろうことが期待さ れる。

コカインの最も重要な急性効果の１つは、ドーパミンの再取込を阻害するもので 、その結果ドーパミンの濃度とドーパミン伝達を増加させ、それ故にコカインの 特性である多幸症を引き起こすことである。しかし、コカインの慢性的な使用は ドーパミンの枯渇へとつながる。

コカインによって確立される依存性の根幹の問題は、いくつかの方法によって取 り組むことができる。本発明の最も一般的な実施例では、オピオイド系がドーパ ミン系を調節するのに使用されることである。より特定化するとこの治療法は、 ドーパミンの合成と放出とを支配するオピオイドペプチド（エンドルフィンとエ ンケファリン）の濃度を高めることである。

しかしながら単に望まれるオピオイドペプチドを投与することは得策でない。そ れらは消化管中で簡単に分解されてしまうし、非常に耽溺性だからである。これ ら双方の不利な点が臨床使用をちゅうちょさせている。

もう一つのアプローチは、本発明に基礎を与えたもので、種々の酵素によってオ ピオイドペプチドの破壊を抑制することによって、オピオイドペプチドの内因性 濃度を高めることである。

具体的には脳のエンケファリンレベルは、Ｄ−７二二ルアラニン、Ｄ−ロイシン 、ヒドロケイ皮酸、またはその他のエンケファリナ−ゼ坦害剤を投与することに よって高められる。同様にエンドルフィン濃度も、塩化フェニルメチルスルフォ ニルのヨウなエンケファナーゼ阻害剤によって高められる。

これらのものは、内因性の脳エンドルフィンやエンケファリンをそれらの酵素的 分解を抑制することによって、それらの濃度を増加させる。するとエンケファリ ンやエンドルフィンは、ドーパミンの合成や排出を制御する。エンドルフィンや エンケファリンの高濃度はドーパミンの高濃度と関連している。好ましい実施例 では、エンドルフィンまｊ；はエンケファリンの放出剤が添加されることがよい 。

別の実施例では、し−チロシンあるいはＬ−７二二ルアラニンのようなドーパミ ン前駆体も投与される。コカイン常習者に予期できるように、ドーパミン欠乏症 があるときは体はドーパミン前駆体をｌ接または間接にドーパミンに変換し、こ うしてドーパミンの濃度を通常値に回復し、薬物の再投与を促すドーパミンの低 濃度に起因すると思われる「報酬中枢」の不適当な刺激による不快感を減少させ ている。

別の実施例では、Ｌ−トリプトファンのようなセロトニン前駆体も供給される。

セロトニン伝達の減少は視床下部のエンケファリンの使用量が減少することにな る。Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ａｎｄ　Ｍｏｃｃｈｅｔｔｉ。

Ｐｒｏｃ、　ＩＩ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｐｓｙｃｈ、＋　 １９８６参照。これは次にドーパミン系を抑圧するものと考えられる。Ｄｅｖａ ｕ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、　４９：６６５−７０　（１９８７）　要するに、コカ インは神経細胞セロトニンの放出を介してセロトニン受容体を活性化する。

しかしコカインの常用はＯ枢畑経系：ＣＮＳ：セロトニンの調整を低下させ、し たがって間接的にドーパミン作用が減少されることになる。セロトニン前駆体が 上述のドーパミン前駆体のあるなしにかかわらず使用されるのもよい。

別の実施例では、例えばＬ−グルタミン酸のような阻害的神経伝達物質の７−ア ミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の前駆体も投与される。コカイン自体がＧＡＢＡ活性（即 ち貯蔵、放出、回転）に影響するという証拠は今日までないが、慢性コカイン中 毒に対する新しいアプローチはＧＡＢＡ経路にも照準を当てている。

反復的なコカインの使用は、けいれんを引き起こす脳の感作に連なる。Ｐｏ５ｔ 、　ｅｔ　ａｌ、、　ｉｎ　Ｃ０ＣＡＩＮＥ：　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＡＮＤ　Ｂ ＩＯＢＥＨＡＶＯＲＩＡＬ　ＡＳＰＥＣＴＳ、　１０７−１６８．　（ｔｌｈｉ ｅｎｈｕｔｈ、　ｅｔ　ａｌ、、　ｅｄｓ、、　１９８７）実験動物にその動物 の脳をコカインに感応させるように一日一回少量のコカインを投与すると、発作 ズが漸進的に低くなることが分っている。このような投与を数日続けた後に、以 前にはけいれん生起的でなかった少量のコカインを投与すると、けいれん発作を 起こす。さらにこうした発作の多くは実験動物を死亡させるという結果に終わっ ている。この現象は、薬物とか薬物の代謝物が体内に蓄積されることに起因する ものではない。

これは脳のコカイン効果に対する真の感作を示すものである。

継続的に処置することによって、生き残った動物もコカインがないのに自発的に 発作を起こすようになる。生物体は脳に対する反復的な僅かの電気刺激によって 引き起こされるけいれん発作への感作か弱い刺激でも起こるようになるように、 いわゆる７点火温度の低下２　（ｋｉｎｄｌｉｎｇｌにも似た永久的に低下する 発作巽があるようである。コカインに引き起こされた１点火温度の低下」は、少 量の薬物の反復的使用者に見られるけいれんや死を説明するものである。コカイ ンを使用する都度、脳のコカインに対する感受性には僅かだが漸進的な増加が生 じていることを示唆している。したがって発作の経験がないからといってコカイ ンの反復使用をすることは、継続的な安全性を何等保証するものではない。

脳内空洞部に注射されたＧＡＢＡもＧＡＢＡ作用薬作用げっし類動物からのアル コール禁断中に発作活性を減衰させるであろう。Ｐ。

ｚｄｖｅｙｅｖ、　Ｖ、Ｌ　ＮＥＵＲＯＴＲＡＮＳＭＩＴＴＥＲＰＲＯＣＥＳＳ ＥＳ　ＡＮＤ　ＥＰＩＬＥＰＳＹ　ｉｉ２　（１９８３）。ＧＡＢＡ濃度を増加 させるアミノオキシ酢酸、エタノールアミン−０−スル７アート、バルプロン酸 ナトリウムは、ケっし類動物におけるアルコール禁断の兆しを抑圧する。Ｌ−グ ルタミン番脳のＧＡＢＡ濃度に影響する通常の方法として使用することは、慢性 的コカイン使用者における発作活性の機会を十分に減少させるものである。

コカイン中毒者は、しばしば種々の栄養失調を示す。したがってあつ特定のビタ ミンやミネラル、特にパントテンａ（ＢＳ）、リン酸ピリドキサール（ＢＳ）、 マグネシウム、カルシウム、亜鉛を与えることも好ましい。そしてビタミンＢ、 はドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡの合成における補因子として重要であ ることに注意すべきである。

このようにエンドルフイナーゼまＩ；はエンケファリナーゼの阻害剤は、以前に コカインを月いていた者の神経伝達物質系（ならびに一般的健康状態と幸福）を 常態に回復するＩ；め、（ａ）ドーパミン前駆体、（ｂ）セロトニン前駆体、（ Ｃ）ＧＡＢＡ前駆体、（ｄ）エンドルフィンまたはエンケファリンの放＝剤の１ つが２つ以上と結合するか、または（ｅ）ビタミン及びミネラルと置換する。

特に好ましい実施例では、上記の成分全部を患者に投与する。

コカイン乱用に対する長期回復治療における主目標は、次のものを特徴とするも のでなければならない。即ち、（ニ）セロトニン様とカテコールアミン様機能の 回復、（２）オビオイマ活世の促進、 （３）　２６Ｉ経伝達物質（例えばセロトニン、Ｖ−パミン、ノルエピ不７リン ）の過敏憔減少、 （４）神経伝達物質の潜在的感受性の誘導（５）カテコールアミン（ドーパミン ）受容体部位の正常化（６）けいれん発作に対するコカイン誘発性感作の減少、 以とである。

アルコール禁断歴を持つ患者については、コカイン依存性の危険か４００倍ある ものと報告されている。本願と同時係属中の米国特許出願第０６／７５７７３３ 号甲に記載の通り、エンドルフイナーゼやエンケファリナーゼの阻害剤はエタノ ール乱用の治療に有効であることを発見した。そして本発明の構成はコカイン中 毒およびアルコール中毒の両方に侵されている患者の治療につき特に価値あるも のである。

ここに付加した請求の範囲は好適実施例の追加的例示として引用することにによ り内容の一部とされるものとする。

］発明の詳細な説朋） コカイン＠酬の基質は、ドーパミンに富む１快楽口枢Ｊ　Ｉｐｌｅａｓｕｒｅ　 ｃｅｎｔｅｒｓ：または−報酬中枢Σ：Ｒｅｖａｒｄ　ｃｅｎｔｅｒｓ：と呼ば れる脳内の領域により媒介されている。これらの各部は、ドーパミン含有の口隔 側呈核やその辺縁系や前頭皮質への投射線維系をも含む。これに関して、もしも ドーパミンの皮質あるいは口枢領域への投射に異変（病変）がおきると、動物の コカイン自己管理は顕著に低下する。ハロペリドールのような選択的ドーパミン 受容体作用薬は動物のコカイン自己管理能力を低下あるいは阻害する。同様に人 においてもドーパミン受容体阻害薬で前処理すると興奮剤によって発現する“多 幸症”は妨げられる。

さらに、ドーパミン受容体作用薬（例えばアポモルフインやピリベディル）は作 用に応答する。これら及び他の研究はコカイン報酬はドーパミン脳回路の活性化 で媒介されていることを示唆している。

ドーパミン含有神経へのコカインの作用は急性作用としてはドーパミンの活性化 であり一方慢性作用としてはドーパミン欠乏をひきおこすことである。例えば、 コカインの一時的な使用はシナプスのドーパミンの再取込みをブロックすること によりご−ハくン回路を活性化させ、シナゲス後膜の受容体刺激を増加させ、ド ーパミンで満たされるようになる。このコカインの作用はそれが、ドーパミンが 保存されＩ；す、再循環されたりする主経路をとり除くが故に重要である。ドー パミンの代謝産物でありまた当然の権利として報酬神経伝達物質であるノルエピ ネフリンもまた活き化される。

しかしながら、コカインの常習使用口に正味の作用がドーパミン欠乏状態へ導く という反転が確立される。シナプスのドーパミン代謝産物である３〜メトキシチ ラミン濃度の増加が、動物へのコカイン投与後にみられる。即ち動物へコカイン の反復投与後は受容体の親和性が変化し、脳のドーパミン濃度が低下する。同様 にコカインの常習使用によってノルエピネフリンを含むカテコールアミンが減少 し、阻害される。

コカインの作用は次の通りである。（１）ドーパミン再取込みの一時的阻害（２ ）シナプスドーパミンの一時的な増加（３）ドーパミン細径伝達の急官増加（４ ）シナプス後膜のドーパミン受容体数の慢性的増加（５）シナプスのドーパミン 代謝産物濃度の増加（６）脳内ドーパミン代謝産物の減少（７）ドーパミンの小 胞結合の阻害（８）チロシンヒドロキシラーゼの増加以下の定義がこの後の議論 において助けとなろう。

前駆体：代謝課程において納得できる段階（１〜４段階が好ましい）で目的とす る伝達物質に変換できる化合物。ある場合には、通常では前駆体でない物質が通 常の代謝課程を第２の物質がブロックするために前駆体となるときもある。

源：５ｏｕｒｃｅｌ　：純粋あるいは純粋でない形での前駆体同様目的とする物 質を含めての問題とする物質の“源”阻害剤：例えば競合的あるいは非競合的な 方法、可逆的あるいは非可逆的方法といった任意の種々の方法で、受容体やモジ ュレータ−の伝達物質の作用をブロックするか、あるいは特定の基質に対する酵 素の作用を妨げる試剤。例えばナロキソンは脳のμｍオピオイド受容体でモルフ インの作用を競合的にブロックする。即ち、Ｐａｒｍａｔｅ（商標）はモノアミ ン基質に対して酵素ＮＡＯの作用をブロックする。

放已剤：伝達物質の放出を促進するか媒介する試剤。

作用薬：伝達物質のそれと同様に受容体を活性化する試剤。

ま！：モジュレータ一部位において伝達物質の作用を促進する試１Ｐｊも含む。

拮抗薬：伝達物質の作用をその受容体部位において低下せしめるか阻害する試剤 。受容体−モジュレーターー笑行体の実行蛋白質の作用をブロックする試剤とは 区別されるべきである。

カテコールアミン系の復旧 ドーパミン（ＤＡ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）そしてエピネフリン（Ｅ）のよ うなカテコールアミンは全て細径伝達物質である。

カテコールアミンとはベンゼン環に隣接した２個の本酸基（Ｏ）］）をもつ化合 物である。体内では、芳香族アミノ酸であるＬ−チロシンから酵素チロシン　ヒ ドロキシラーゼによりＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（−一ドーノ りに本酸化される過程を経て合成される。Ｌ−チロシンはノルアドレナリン発生 神経末梢で活発に取込まれる。Ｌ−７二二ルアラニンはＬ−チロシンの前駆体テ ある。

チロシンヒドロキシラーゼはノルアドレナリン作動喧ニューロンの細胞質に位置 し、ＮＥ合成の律速酵素である。環元形プテリジン補天子、酵素分子そして第１ 鉄イオンが活性に対して必要であることが多くの研究により明らかにされている 。細胞質ではＬ−ドーパは、Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼによってＤ Ａに脱炭酸される。この酵素はリン酸ピリドキサール（ビタミンＢＳ）を補因子 としてもつものである。ドーパミン（ＤＡ）は、Ｔ）Ａが酵素ドーパミン−Ｂ− ヒドロキシラーゼによって本酸化されノルエピネフリン（ＮＥ）に変換されると ころの顆粒貯蔵小胞において活発に取り込まれる。この酵素は銅、酵素分子そし てアスコルビン酸を補因子として必要とする。口枢神経系のあるニューロンにお いてはＮＥはさらに酵素フェニルエタノールアミン−Ｎ−メチルトランス７ニラ ーゼによりエピネフリン（Ｅ）に変換される。

チロシンヒドロキシラーゼは次のようなことに影響を受ける。

ユ、″最終生成物”による阻害を経る。即ち神経末梢のＮＥ濃度の増加はＬ−チ ロシンをＬ−ドーパに変換する速度を低下せしめる。

２、口枢荘経糸からの細胞質の活性の増加はＮＥ合成を増加せしめる。

３、アンジオテンシン■はＮＥ合成の速度を増加させる。

４、　アドレナリン受容体の作用薬（例えばクロニジン）や遮断物（例えば７エ ントラミン）は、前シナプス末梢にあるアドレナリン作動性受容体が関与する機 構によりＮＥ放出の速度を変化する。

ＮＥ合成の酵素の阻害剤には、メチル−ｐ−チロシン（チロシンヒζロキンラー ゼを阻害する）、カルビドーパ（口枢疋経系の外の組織にある芳香族アミノ酸脱 炭酸酵素を阻害する）、ジエチルジチオ炭ｉＩ、ＦＡ１６３、ジスルフイラム（ ドーパミン−Ｂ−ヒドロキシラーゼを阻害する）等がある。

Ｎｉ：は多質貯蔵複合体における押経末梢内に貯蔵され１つの解剖学的分布より も多いＮＥ貯蔵の１つの形がノルアドレナリン作動′３：２ＩＩＩ経天梢の小胞 内にみられる顆粒複合体である。顆粒複合体はＡＴＰやドーパミン−Ｂ−ヒドロ キシラーゼやＭｇ＋＋イオン、ＺｎＳ（″イオン、Ｃｕ−イオンを含む総称的に クロモグラニンと呼ばれる数種の蛋白質にＮＥが結合して構成されている。

貯蔵勺−胞体へのＤＡやＮＥの取込みはエネルギー源やＭｇ”″′″イオン依存 世のＡＴＰアーゼを治世化するＭｇ＋″イオンを要求する能動的輸送過程である 。この貯蔵小胞体へのＮＥやＤＡのＭｇ”イオン依存性取込み過程は、Ｎａ’″ ／Ｋ”−ＡＴＰアーゼ依存性過程である神経細胞票を通してのＮＥの神経的な取 込みとは別の異なる過程である。

ＮＥ−ＡＴＰ−蛋白−イオン貯蔵複合体の安定性は、Ｍｇ←イオンと錯塩形成体 として働く化合物により崩壊される。このことはコカイン常習者に時々みられる マグネシウム欠乏症へと連なる。これが故にコカインの慢性使用はＮＥターンオ ーバーに於ける増加を作り５丁。

神経末梢からＮＥの放出がカルシウム依存性のエキソサイト−シスの過程（そこ では小胞膜と原形質膜が融合する）により引き起こされ、ＮＥ％Ａ丁Ｐ１　ドー パミン−Ｂ−ヒドロキシラーゼやクロモグラニンよりなる一＼胞の内容物がシナ プス間隙に放出されるようになる。

シアプス後受容伽のＮ三親利性を制御する公知のＩＴａ構はＮＥが放とされる大 端にあるシナプス前受容体によって操作されるということである。

シナプス覧隙内のＮＨの作用はシナプス前神経終夾にみられる取込み系によって シナプス間隙から取り途かれることによって終結する。ＮＥのニューロンの取込 みには２つの型がある。即ち取込み工：Ｕｐｔａｉ＜ｅ　Ｉ　ｌと取込みＩＩ　 ：Ｕｐｔａｋｅ　ＩＩ　ｌである。

取込み■はエネルギー依存竺ですＬリウム依存ＡＴＰアーゼにより崩壊するＡＴ Ｐを必要とする。これは高親和性過程でシナプス間隙から低濃度のＮＥを除去す るのに効果があることを意味する。畑経天頃の内部では殆どのＮＥは貯蔵小胞に 取り込まれる。

この過程の阻害剤にはコカイン、３環性抗抑制剤、アンフェタミン、チラミンが ある。

取込み■は非神経組織へのＮＥの蓄積を含む。副腎髄質の刺激やカテコールアミ ンの静脈注射により引き起こされる原形質のＮＥの高濃度は肝臓、筋肉、結合組 織のような非神経組織の取込みにより取り除かれる。ＮＥや他のいかなるカテコ ールアミンも血流口に拡散され、あるいはより一般的にはモノアミンオキシダー ゼ（ＭＡＯ）やカテコールアミン−〇−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ） のような酵素で細胞内で壊される。

ＭＡＯはミトコンドリアを含む全ての組織中にみられ、その外層撲に結合してい る。ＭＡＯは肝臓、脳、神経、筋肉や全ての活発に代謝作用を営む組織内に存在 する。ＭＡＯは酸化的に脱アミノ化によりＮＥを３．４−ジヒドロアンプル酸に し、３．４−ジヒドロアンプル酸は（ＣＯＭＴにより）０−メチル化され３−メ トキシ−４−ヒドロキシマンデル酸（セレジリン）となる。

ＭＡＯは寅際には、異なった組織分布、基質特異性、阻害剤特性、物理的性質を 有するイソ酵素のグループである。例えばＭＡＯＡｌｔＮＥや５ＨＴに対して基 質特異性をもち、クロルシリンにより選択的に阻害される。ＭＡＯＢはオロバミ ンやフェニルエチルアミンに対して基質特異唯をもち、デプレニル（セレジリン ）により選択的に阻害される。他のよく知られたＭＡＯ阻害剤はイブロニアジＶ 、ニアラミド、バルジリン、トランクリプロミン、７二不ルジンである。

ＣＯＭＴは肝細胞に大量にみられる口枢神経系において、ＣＯＭＴはＥやＮＥに 対して作用し、これはニューロンの再取込みにより不活性化されない。１つの阻 害剤であるピロガロールはＳ−アデノシル−し−メチオニンからメチル基のＮＥ 、　Ｅ％ＤＡのカテコール環の３′位の不酸基へのＣＯＭＴ依存性移動をブロッ クすることにより作用する。

ドーパシンはＮＥや三の前駆体であり、中枢神経系や自律神経系のあるいくらか の神経節において重要な役割をしている。

ＤＡのニューロン内の高濃度は終末生成物阻害によりチロシンヒドロキシラーゼ を阻害し、ＤＡ合成の速度を減少させる。さらに、ＤＡ合成の律速段階はチロシ ンヒドロキシラーゼによるチロシンのＬ−ドーパへの変換である。通常の状態で は、チロシンヒドロキシラーゼは完全にＬ−チロシンで飽和され、それ故、血流 ＝のチロシン濃度の増加はＤＡ合成の速度を増大させない。しかじ、このことは ＤＡ量の欠損が生じたときやチロシンヒドロキシラーゼがコカインの影響Ｔにお かれたとき変化する。

Ｌ−ドーパはそれがＤＡに変換させられ口枢神経系のＤ＾ニューロンで活発に取 込まれる。Ｌ−ドーパで治療を続けると合成されるあるいは貯蔵されるＤＡ量が 顕著に増加する。ドーパミン作動性系に比べ、Ｌ−ドーパ処置後のＮＥ合成は比 較的わずかしか増加しない。

ドーパミンは貯蔵顆粒に貯えられる。そこではカテコールアミンがクロモグラニ ン、２価の金属イオン、モしてＡＴＰと錯塩を形成している。ＤＡはエキソサイ ト−シスによりシナプス間隙に放出されていると信じられている。ＮＥについて はこれはカルシウム依存過程であり、神経末梢にまで達する活動電位や薬物に応 じておこる。次のような物質はＤＡ放出を増大せしめる。コカイン、（４）−ア ンフェタミン、メチルアンフェタミン、チラミン、アマンタジン、ｍ−７エンメ トラジン、フェンテルミンそしてノミ７エンシンである。ＤＡ放出の原因となる のに加えて、これらの化合物はまた、それぞれ違う割合でＤＡのニューロンの再 取込みを阻害する。

ＤＡがシナプス間隙に放出された後、その作用は高い親和性のエネルギー依存ｉ 能動輸送過程であるニューロンの再取込み系によって停止される。この系はすで に述べたＮＥに対する系と似ている。ＭＡＯやＣＯＭＴはＤＡをそれぞれ３，４ −ジヒドロキシフェニル酢ａ　（ＤＯＰＡＣ）やホモバニリン酸（ＨＶＡ、　３ −メトキシ−４−ヒドロキシ７ニニル詐酸）に変換するのに役立っている。

コカインはシナプス前；経天梢・内にＤＡの再取込みをブロックする力でもって シナプス覧隙内に放＝された）Ａの効果を持続させる。

脳内チロシン濃度の増加は脳内にＬ−ホーパ合成の増大をもたら丁６−ドーバは さらにドーパミンに代謝される。ドーパミンの合成と放出はチロシン投与によっ て高められる。カテコールアミン濃度の増大なしに食餌からチロシンを摂取する ことはζ−パミンやノルエピネフリンの互転ならびに放出を増大させる。

ス゛−レスや風邪あるいはある′４足の薬物は神経ヌ消のカテコールアミン濃度 を低める逼経焼成を増大させる。

ンフェニルアラニンは必須アミノ酸でありまた、神経伝達物質のＺ−パミンやノ ルエピネフリン合成の前駆体である。これらの疋経伝達物質はそれらの代謝産物 、Ｉ（ＶＡ、　ＤＯＰＡＣ，ＭＨＰＨで測定できるが、激しい運動や物理的忍耐 によって著しく変化する。

Ｌ　−７二二ルアラニンはコカイン常用によるドーパミン欠乏後、Ｖ−パミン貯 蔵の再生にＬ−チロシンやＬ−ドーパの代りにあるいはそれらと併用して月いる ことができる。

これらの前駆体をドーパミン放す剤、阻害剤、作用薬、拮抗薬、あるいはドーパ ミン、ノルエピネフリン、エピネフリンの分解や再取込みに影響する試剤で治療 田の適当な段階で用いれば相補的となろう。しかしながら、より重要であるが、 合成や放出を含むドーパミン様作用の全領域はある程度オピオイド様作用に（例 えばエンケファリンやエンドルフィン）により制御されている。口枢投与されツ ：オピオイ町ペブチ−′（エンケファリンとニンドル７ノン）は動物や人の血漿 口のカテコールアミン濃度を高める。Ｃ１ｏｕｅｔ、　ｉｎ　０ＦＩＯＩＤＳ　 ＩＮＭＥＮＴＡＬゴＬＬＮＥＳＳ：　ＴＥ！ＥＯＲ：ＥＳ　ＣＬｉＮ：ＣＡＬ　 ０ＢＳＥＲＶＡＴｉＯＮＳ、ＡＮＤ　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ　ＰＯ５５ＩＢ＋Ｌ〕 丁１三Ｓ。

Ａｎｎ　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　３９８：　：３０−′、３９　（ Ｌ９８２）　寅際、シナプス前ドーパミン受容体のブロックはＢ−エンドルフィ ンの増加をもたらし、独特な逆数相関を示している。

万ビオイド様作用の復旧と増進 この発明の目立った特色は押経活左ペプチドオピエートの復旧を阻害する物質を 使用するところにある。これらのγビエートはドーパミンの合成と放＝を促進す る。オピエート様物質の動物への投与はＤＡの生合成や代謝を促進させ、この効 果はドーパミン性動官末端にある独特なオピエート受容体により媒介される。Ｃ １ｏｕｅｔ、　ａｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　６８：　８５４−８５５　（ １９７０）；　Ｂｉｇｇｉｏ。

ｅｔ　ａｉ、；　５ｃｉｅｎｃｅ、　２００：　５５２−５５４　（１９７８） ；　Ｒｅｇｉａｗｉ、　５ｕｂｓ、　Ａｌｃ、　Ａｃｔｉｏｎｓ／Ｍｉｓｕｓｅ 　ｌ：　１５１−１５８　（１９８０）　Ｂ−エンドルフィンやエンケファリン の長期投与は耐雪をまねく。１ｗａｔｓｕｂｏ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｊｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｉ、　２４：　！４９５−１５０３　（１ ９７５）；　Ａｒｄｅｎ、　Ｎ、Ｅ、。

：、　？ｈａｒｍ、、　Ｐｈａｒｍａｃｏｉ　２４：　９０５−９ｉｉ　（１９ ７２）　シナプス後ＤＡ受容ケは耐セ動物においては超過敏となる。Ｓｃｈｗａ ｒｔｚ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１７：　６６５−６６８　（１９７８）コカ インもま１；オピオイド様作用に影響を与える。長期的にコカインを与えたラッ トでは、投与量依存のナロキソン結合の交代が観察される。オピエート受容体密 度はいくつかの脳構造で顕著に減夕するが視区τ部では増加する。万ピエート結 合部位は他のどこかの領域ではなく“報酬口枢”により特に影響されると思われ る。？、　Ｈａｍｍｅｒ、　Ｊｒ、、　ｅｔ　ａｌ、、　５ｏｃｉ、、　Ｎｅｕ ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　１３　（２ユ）：　８５　Ｎｏ、 　２７１０　（Ａｐｒｉｌ　１９８７）　さらに他の研究によるとナロキソンは 脳内報酬口枢のコカイン最低イキ値をブ０７りする。Ｂａ１ｎ　ａｎｄ　Ｋｏｒ ｖｅｔｓｋｙ、　Ｌｉｐｏ　Ｓｃｉ　４０：　１０さらにコカインはある′４足 のオピエートの鎮痛作用に影響すると思われる。（Ｍｉｓｒａ、　Ａ、　Ｌ、　 ＰＯＮＴＡＮｌ、　Ｒ，Ｇ、　ａｎｄ　Ｖａｄｌａｍａｎｉ。

ｐａｉｎ　２８！１）：　ｉ２９へ３８．　二９８７）我々はコカインの補強作 用が部分的には長期的コカイン投与により変わる脳内報酬口枢内のオピエート系 により媒介されると信じる。

ナルコチン様薬物は種々の“オピエート受容体”に作用することがわかっている 。後になり脳や他の神経組織は内在性オピオイド（ＥＯ）をもつことがわかった 。Ｅｕｇｈｅｓとその共同研究者はペンタペプチド関連物、メチオニン−エンケ ファリン、ロイシン−エンケファリンを脳内で興定しｔ；。Ｈｕｇｈｅｓ　ｅｔ 　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ２５８：　５７７−５８０．　（１９７５）　これら のエンケファリンはδや、μ受容体を活性化する。一方βエンドルフィンはε受 容体を活性化する。内分泌学者は既に（脳）下垂体ホルモンと認められているＢ −リボトロピン（Ｂ−ＬＰＨ）がアミノ酸５個のメチオニン−エンケファリン鎖 をもち、しかもＢ−ＬＰＨは活性なオピオイドのＢ−エンドルフィンに加水分解 されることを明らかにしている。Ｌｉ。

Ｃ，：（、、ｅｔ　ａｌ、、　：’ｒｏｅ、　Ｎａｔ＋、Ａｃａｄ、　Ｓｃ１． 　ＵＳＡ　７３：　１１４５−１１４８（二９７６） 現在、我々はりなくとも３つの内在世オビτイ’　（ＥＯ）が、それらは全てそ のＮ大端においてτｒｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｘのペプチド鎖をもつけれ ども、異なる起源の異なる機能をもつ３つの化学的系列に分かれることを知って いる。エンドルフィン系列はおおきな前駆体、プロオピオコルチン、Ｂ−ＴｐＴ Ａ％Ｂ−エンドルフィンを含む。ＥＯの第２の系列はエンケファリン系である。

メチオニン−エンケファリンとロイシン−エンケファリンの両者とも両者の系列 を含むペプチＶ前駆体より誘導される。１つあるいは２つの塩基官アミノ酸を有 するヘキサ−ヘプタ−ペプチドはエンケファリンのカルボキシル大端に結合し、 ヘプタペプチドであるメチオニン−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅは自然界に 存在する一間体であるように思われる。Ｈｅｘｕｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆ ｅ　Ｓｃｉ、　２４：　１２ｉｉ−′１２１６　（１９８０）　第３の系列はデ ィノルフィン１−１３や１−１７のようなに拮抗薬である。これら＝枢神経系組 成物はモルヒネ作用に拮抗する。ディノルフィンはＮ天端アミノ酸残基を形成す るロイシン−エンケファリンの前駆体として働く。即ちサブエンドルフィン形（ Ｅ５）への変換は異なった受容体への親和性（にからδ）をもたらし、酵紫調節 リガンド発現に可能な新しい規制的役割を示す。

これら各系列からのペプチドは神経伝達物質としても、神経ホルモンとしても作 用するように思われる。ペンタペプチドであるエンケファリンは神経末梢に存在 し、刺激によりニューロンかう放＝される６０／シンーニンケフアリン、メチ万 一ン一二ンケ７アソンは副腎髄質から血＝に放出され、炬経芯ルモンとして作用 する。β−エンシル７ノンはマ垂体から血口に放＝され脳の各部において２ＩＩ Ｉ経伝達物質として働く。Ｂｌｏｏｍ、　Ｆ、Ｅ、、　ｅｔ　ａｉ、、Ｐｒｏｃ 、Ｓａ＋ｊ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ　７５：　１５９ｉ−ｉ５９５　（＝ ’９７８）エンドルフィンとエンケファリン両者は種々のＥＯが人や動物に投与 されたときナルフチン様鎮痛薬によってひきおこされるのと頁様な耐性、依存士 、禁断症状といった生理学的、薬理学的感応を示す。内刃ｉオピエートはナルコ チン様薬物と同じように“オビオノイド”の一系列である。種々のエンケファリ ン（三５）を分解する酵素は一般にエンケファリン分解酵素（エンケファリナー ゼ）と呼ばれる。

組織はペンタペプチドのエンケファリン（＝５）を代謝する種々のベプチラーゼ を含むことはよく知られている。エンケファリナーゼとして働く酵素は可溶世で 特殊なアミノペブチラーゼ（Ｈｅｒｓｈ、　Ｂｉｏｃ′Ｑｅｍ　２０：　２３４ ５−２３５０　（ｉ９８Ｄ）やペプチＺ様ジベプチラーゼや金属エンドペプチラ ーゼのようなＧ！３’ｓ−Ｆ’ｈｅ４部位で作用する他のアミノベプチラーゼ（ Ｂｅｒ＋ｕｃｉ、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｄｖ　Ｂｉｏｃｈｅｍ：’ｓｙｃｉ１ｏｐ ｈａｒｍａｃｏｌ　２２：２Ｊ−２３５（２９８０））を含む。金属酵素である カルボキシペプチダーゼＡはエンケファリンを分解し、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ｃ＋ｙ −ｃと末端ジペプチドのＮｅｔ−ＰｈｅあるいはＬｅｕ−Ｐｈｅを放出する。

単一の酵素が主として標的部位の本活性化に携わる生体アミンとは異なり、エン ケファリンの分解には、金属エンドペプチダーゼが基本的なエンケファリナーゼ であるとは思われるが、多種の酵素が関与している。

ズ叉はＥ５の分解に賀する酵素の作用部位を示している。

ジペプチジルアミノペプチダーゼ 分解を扱う二つの戦略は＝５の代用物を用意することである。

エンケファリンに対しては、組織酵素による分解を避けるためいくつかの化学′ ｉＪ脩飾が要求される。それらはａ）メチオニン−エンケファリンのチロモノ修 ！！Ｂ司体休は分解をくい正めるのでＮ−天端チロジンの修飾（Ｃｏｙ　ａｎｄ 　Ｘａｓｔｉｎ、　ｊ　Ｐｅｐ＋ｊａｅｓ　ｉ：１７５−４７７　Ｃ９８０）） 、　ｂ）アミノペプチラーゼの作用を阻害するため２位にツーアミノ酸の導入、 モして／あるいはｃ）Ｇ′：ｙ、−ｐｈｅ、結合に作用下る酵素やペプチドナジ ペプチラーゼの作用をブロックするため３から５位にＤ−アミノ酸の導入あるい は修飾なとである。

他の司族体はμ−拮抗薬としてのＤ−アラニンーエンヶファラミＪやＦ１３３− ８２４、エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅのようなδ−作作用、に一括抗薬のデ ィノルフィン１−１３あるいは１−１７である（Ｗｉｓｉｅｒ　ｅｔ　ａｊ、１ ９８二）。

現在のところ＝５作作用として有望なこれらの試剤が強い耽溺性、耐性、そして 長期使用による毒物学的閘題をもつのがどうかは明らかでない。これら修飾され た酵素抵抗代用薬のありうる耽溺！はこれら薬物の治療上への使用を９なくして いる。

生体内でエンケファリンやエンドルフィンの作用を高めるための第二だがより好 ましい方法は、特異的な酵素阻害剤を用いることである。あるエンケファリン構 成成分（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＭｅｔやＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、 　Ｐｈｅ−Ｎｅｔ、　Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）はエンケファリンの阻害剤として働き、 また、より大きなエンケファリン様成分もそれ自身阻害特性をもつ。

この発明において、“エンケファリナーゼ”という用語はＤ−フェニルアラニン （ＤＰＡ）、ＤＬ−７二二ルアラニン（ＤＬＰＡ）、ヒドロケイ皮酸、Ｄ−ロイ シンのようなり一アミノ酸を含むが、それらに限定されるのではない。他のエン ケファリナーゼ阻害剤は蛋白合成阻害剤（バシトラシン、ベスタチン、プロマイ シン）、ペプチマアミノ酸（遊離のモノアミノ酸のＤ型、Ｄ型の必須アミノ酸の ジーやトリーペプチド、チオールベンジルアミノルカプト−３−７二二ルプロバ ノルーＬ−ロイシン）、カルボキシアルキルメチルエステル、　Ｎ−（Ｒ，Ｓ） −２−カルベトキシ−３−フェニルプロパノ−ルーし一ロイシン、ベンゾモル７ アンエンケ７アリンや、その他セフバルビタール、ビロリン酸、ｏ−７エナンス ロリン、ホス７アミドン、２−ロイシン−ＮＨＯＨ％２−グリシンＮＦＩＯＨの ような構造的相関のない化合物から選択するのが望ましい。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ ｅｕやＤ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎｅｔのようなジペプチド、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｅｕやＬ−丁ｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ− ＭｅｔのようなポリペプチドもＤ−Ｐｈｅ，　Ｄ−Ｌｅｕ，　ヒドロケイ皮酸と 共に興味ある化合物である。

Ｄ−７ｚニルアラニンはカルボキシペプチダーゼＡを阻害することが知られてい る。（Ｈａｒｔｒｕｃｋ．　ＪＡ．　ａｎｄ　Ｌｉｐｓｃｏｍｂ，　ＷＮ：　Ｃ ａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｄｅ　Ａ：　ｉｎ　ＴＨＥ　ＥＮＺＹＭＥＳ　１− ５６．　（Ｂｏｙｅｒ，　ｅｄ．　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　 Ｙｏｒｋ．−９７ｉ））　ごく最近ローフェニルアラニンは抗欝作用（Ｂｅｃｉ ＜ｍａｎｎ，　ｅｔ　ａｌ．、　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｎａ１丁ｒａｎｓ．　４１： １２３−１２４、　（：９７７））と二様鎮痛作用（Ｅｎｒｅｎｐｒｅｉｓ．　 Ｓ．、　ｅｔ　ａｌ．、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ　２０：ｉ６８．　（ ２９７８）　ａｎｄ　Ｄｅｌｌａ　Ｂｅｌｌａ，　ｅｔ　ａｌ−、　Ｎｅｕｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏ！ｏｇｙ　ｉ８：ｉ７８ニア２：、　（１９７９））も有する ことが明らかとなった。

エンケファリン阻害剤としてＤ−７二二ルアラニンの効力を調べると、つ−７二 二ルアラニンは実際ラットの腸粘膜でオリゴペプチド（Ｄ−Ａ：ａｔ−Ｄ−Ｌｅ ｕｓ）エンケファリン（ＤＡＰＬＥ）、およびＴｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｉｙ−Ｐ ｈｅ　（τＡＡＧＰ）の分解を顕著に抑えることが分った。ＧａｉＬ　Ａ．　ｅ ｔ　ａｌ．、Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒａｐ．　２２６ ：１１１　３３−３８。

６９８３）　Ｌかしながら、Ｄ−７二二ルアラニンはウシの脳より得られたエン ケファリナーゼＢの活性阻害の試験管内実験ではあまり効果はなかった。Ａｍｓ ｔｅｒｄａｍ，　ｅｔ　ａｌ．、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．＋　３３（１）！０９− １１２．　（１９８３）　興味あることに、ジペプチドＤ−Ｐｈｅ−Ｔｒｙを形 成する単に１つのアミノ酸を添加すると阻害能カは増大した。

Ｄ−７二二ルアラニンはエンケファリン、３−工ンドルフィン両者の分解を阻害 していることが明らかになった。Ｄ−フェニルアラニンはＢ−エンドルフィンを 制御する酵素よりもエンケファリン分解を制御している酵素に対してより好まし い効力を有している。この活性はまた組織特異性である。即ち、視床下部ではエ ンケファリンは８０％阻害され、エンドルフィンは５％阻害である。皮質ではエ ン呪７アリン６０％、エンドルフィンは１８％、筋においては、エンケファリン ７８％、エンドルフイン二〇％、を髄においてはエンケファリン８４％、エンＶ ルフィン４０％が阻害される６　Ｅｈｒｅｎｐｒｅｉｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｘ ｎ：　ＡＤＶＡＮＣＥＳ　ＩＳ　ＥＮＤＯＧＥＮＯＵＳ　Ａ！１；Ｄ　ＥＸＯＧ ＥＳＯＬＩＳ　ＡＮＤ　ＥＸＯＧＥＮＯＵＳ　０ＰＩＯ！ＤＳ：　ＰＲＯＣＩＮ ＴＬ　ＮＡＲＣＯＴ＋ＣＲＥＳ　Ｃ０ＮＦ、　ＷＯＤＡＮＣＨＡ、　ＴＯＫＹＯ ，２７９−２８１，（１９８Ｄ口枢神経系でのメチオニンエンケファリンの増加 はＤＰＡ注射後、９０分覧で３倍に達し、６８後でも高濃度を維持することが他 の研究で示された。Ｂａｌａｇｏｔ、　Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎ：　ＡＤＶ ＡＮＣＥＳ　ＩＮ　ＰＡＩＮ　ＦＩＥＳＥＲＣＨＡＮＤ　ＴＨＥＦ？ＡＰＹ、　 Ｖｏｗ、　５．２８９−２９３　（Ｂｏｖｉｃａ、　ＥｔｌＪ、　ｅｔａｌ、、 　Ｒａｖｅｎ　？ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８３）　他にもマウス の脳ロメチオニンエンケファリン濃度の増加がＤ−７二二ルアラニンの代謝産物 として知られるヒドロケイ皮酸で同様にみられた。

エンケファリナーゼ阻害剤とエンケファリン放出剤とを併用することによりエン ケファリン作用の促進がみられた。この事案の理論付けは、併用により対応する オピエート受容体部位（例えばδあるいはμ）のエンケアプリン効果が顕著に増 大せしめられるからである。この目的を達成するため、ペプチド７ｙｒ−Ａｒｇ 　（Ｋｙｏｔｏｒｐｈｉｎ）やその安定同族体７　ｙ　ｒ−叶Ａｒｇ（これらは ラットの脳のシナプトソーム内の紀胞内カルシウム濃度を高め、鎮痛性であるこ とがわかっている）を用いた。これらの化合物は大知の機作でもって推定上のメ チオニンケファリンの放出剤としテ働くと思われる。ニューロンのエンケファリ ン数比を促進するのと同様、エンケファリナーゼ阻害剤として供給するにはＫｙ ｏｔｏｒｐｈｉｎ（Ｔｙｒ−Ａｒｇ）という物質は１５μｇ〜１５ｍｇの１日没 用量で使用される。Ｔａｋａｇｉ、　ａｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍ−、５５：］０９　（１９７９）；り安定な頁族体Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇは二 ：ユ５μｇ〜１５ｍｇの投与量はそのものをエンケファリン放出剤（エンケファ リナーゼ阻害剤ではなく）としてしまう。Ｔａ３ｉｍａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ ｈｅ＋＋＋、　ｉ’ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２８：１９３５　（二９８０） ；　Ｕｅｄａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｎｅｍ、Ｂｉｏｐｉｌｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ ｏ＋ｎ＋ｎｕｎ、、二３７：　８９７−９０２　（１９８６）このようにシナプ スでの高いエンケファリン様活ｉを得るためにエンケファリン放出剤とエンケフ ァリナーゼ阻害剤を併用することは、さらにニューロンのドーパミン放＝を増大 せしめる。これは一種の“置換治療”として働き、コカインに対する“欲求”を 減じる。この治療法はコカイン解壽につづく１２力貨で最も有効である。

セロにエン系の後日 セロトニン（５〜ヒばロキシトリプタミン、５〜Ｈ丁）は中枢神経系神経伝達物 質である。これは腸の腸クロム親和性系やｍ−の血小板にみられる。

この冨経化学物質は初めＬ−）リプドアアンが不酸化され５〜ヒＶロキシにリプ −ファンとなり次いで５−ヒドロキシトリプトファンが脱炭酸されて生合成され る。本酸化（この反応の律速段階）は酵素にリプトファンヒドロキシラーゼによ りなされ、炭酸は遍在する酵素り一芳香族酸脱炭素酵素によりなされる。この酵 素は補因子としてリン酸ピリドキサールを必要とする。

セロトニンはモノアミンオキシターゼにより５−ヒドロキシインドール酢酸に代 謝される。この代謝産物は深田に排泄される。

９枢の脳セロトエン！！構は１緒や行動の調節、運動能力、感情や空腹の調節、 体温箆御、睡眠、ある種の灯覚状態の調節で重要であり、また、視ヌ下部におけ るシ経内分泌調節＊＊において重要である。

コカインの慢＋：便月はで口ｐエンとの代謝産物の濃度を減りさせる。コカイン は明らかに七ロー二ン前駆体トリプ・７アンの取込みを減じ、それ故セロトニン 合成を低マさせる。コカインはまた、−リプーファンヒコロキシラーゼの活ｉを 減りさせる。かくしてフカ／ン【＝セロトニンの作用を減りさぜる。Ｒｅ１ｔ： ｒ、ｅｔ　ａ二、、Ｂｒａｉｎ　Ｆｅｅｓ、３４２Ｇ）：　二４５−８　（二９ ８５）セロトニンを巧渇させる薬物（フェンフルラミン％　ＰＣ：’Ａ％　５． ７〜ＤＨＴ）をラッごに投与すると視床ズ部のエンケファリン、エンシルフィン 濃度が増力口するが、脳領域ではそうでない。＋ｎＲＮＡや前エンケファリン前 駆体（？Ｅ）やプロピγメラノコルチンのどの濃度も変化しないので、セロトニ ン移動は万ビオイドペプチマの合成には影響なくその消費を調節していることが 示唆される。

５ｃｈｖａｒｔｚ、　ｅｔ　ａｉ、、　Ｆｏｕｒｔｈ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒ ｅｓｓ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｉ　Ｐｓｙｃ′Ｑｉａｔｒｙ、４二８．　Ｎ ｏ、６００．２　（Ｊ８５）この知見はエンケファリンの低濃度放出はドーパミ ン作用を明らかに低下さ！欝状態を招くという仮説を支持する。ひきつづいての 腸運動で、ある働きが欠損し、痛み、意気消沈、睡眠ス蒙等をひきおこす。Ｌ− トリプトファンでセロトニン移送を復旧すると湯気なムードを互復する助けにな る。

Ｍｏ１ｒ　ａｎｄ　Ｅｃｃ：ｅｓｔｏｎ、　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃ４′Ｉｅｍ　１５ ：１０９３　（：９６８）は食餌として（例えば前駆体としての）ｌ−リプドア アンを与えるとセロトニンやその関連物質の大脳内代謝が明らかに影響されるこ とを発見−だ。脳内セロ・エン濃度は血漿−リブ−７アン濃度に依存する。ニー ｅｒｎｓｔｒｏｍ　ａｎｄ　Ｗｕｒｔｍａｎ、　５ｃｉｅｎｃｅ　１７４：１０ ２３　（ｉ９７ｉ）〜リブー７アン欠損の食餌を食べたラッＮは脳ロセローエン 濃度を減りさせるが、Ｌ−・リプごファンを与えることに；りこの欠乏１＝互復 される。

も巳もヘリブーファンを血流に注射すると脳口のトリプトファンとでローエン濃 度はそれぞれ９倍と２倍に上昇する。Ｎ病や入眠症といった珀経世、己者に一リ プドアアンを注入すると皮質の・リプ−ファン濃度が６倍も上昇する。Ｇｉ二！ ｍａｎ　ａｔ　ａｌ、、　ＪＮｅｕｒｏｃｉ′Ｉｅｍ、３７：４二〇　（二９８ １）二ｉｂｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｉ、、　：　？５ｙｃＴｈ　Ｒｅｓ　１７：ｉ ３５　（二９８３）は、８人の霊贋な勇て・リプ−ファン（５０ｍｇ／ｉ＜ｇ） とチロシン（１００ｍｇ／ｋｇ）あるいは凝薬で二五交差盲検寅験を行った。チ ロシンではなく、トリジζファンが顕著な痛みの識別能力を軽減した。他の研究 に；ると−リプーファンは慢性的な痛みを減少させ（Ｓｅｌｔｚｅｒ　ｅｔａｌ 、、二９８３）片頭痛を止め（Ｆ’ｏｌｏｎｉ　ｅｔ　ａｌ、三ｘｐｅｒｉｅｎ ｔｉａ　３０：６４０゜二９７４）そして誤痛薬耐左をくつがえす。Ｉ（ｏｓｏ ｂｕｃｈｉ、　ｅｔ　ａｌ、　１ｎＮＥＵＲＡＬ　ＰＥＦ’τ：ＤＥＳ　＆　Ｎ ＥＵＲＯＮＡＬ　ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ、５６３　Ｃ９８０）七ロＮエ ン活雪化を経田しＩ；トリブーファンはエンドルフィン族＝を促進し、無痛覚を 竺み日すことになる。

ｒリプシンヒドロキシラーゼとは異なり、通常の主理学的条件では、トリプルフ ァンヒドロキシラーゼは飽和されない。即ちこのＷ％は全能力では働かない。そ れ故、トリプト７アンヒごロキンラーゼ活゛生にニー・リプ−ファンにより顕著 に影響される。保たれた遊離のニー−リプ−ファン量は血漿＝で一−〜リプに７ アンが脳やシアプス前天梢でその取込みの速度で循環する濃度をも含めて多くの 要刃に依存下る。我々はコカインに；り乱されたセロｉエン系を修復するのに一 −−リプ・７アンを／Ｊ！月することに注；した。

５三τＰは治療薬としては有用でない。−ごリプ−ファンの脳内に入る速度は血 漿口の結合していない〜リプ−７アンの、：、累に依存し、この遊離（結合して いない）・リプ−ファンの；、工はロ官アミノ酸、インシュリン、ごリプ・ファ ン取込み部位や血漿蛋白結合部位と競合する薬物の面一濃度に影響される。；た ５ＨτＰは５″ＦＴニユーロン以外の疋経に；って取込まれる。それ故、５：！ ７合成の増大は選択的にセローエンニューロンによって制約されない。

５′Ｆ、Ｔ合成の酵素の阻害剤は本可逆的なにリプ１−ファンヒドロキシラーゼ ｕ　讐芝（つＬ−バラクロロフェニルアラニン、５−７ル万口たりグロファン； Ｌ−プロピルｇうでラミζ）や豹ＴＰデカルボキシラーゼの阻害剤：（カルヒ゛ Ｚ−パ、ニーメチル−５Ｆ！ＴＰ）である。

セロごエンは活動電位や薬物に感応してエキソサイに一シスの課程でシナプスｖ 、３１に放＝される。５ＨＴ放＝はコカイン、（−）−アンフェタミン、メタア ンフェタミン、フェン７ルラミン、パラクロロアンフェタミン、クロルイミプラ ミン（クロミプラミン）そ巳てアミ・リプティリンに；り容易になる。

３つの型の５訂受容体（５Ｆ、−、−二、−２、−３）が提唱されている。５房 τ受容ｊ、、％ｉ月薬に＝＝Ｓ：＋、キパジン、＼、＼−ジメチルーリブタミラ ミＭＴ）がある。５″Ａ″：受容ケ活抗薬にはシクロへブタジン、メチセルレジ ζ、二Ｓつ、２−フ゛ロモーＣ５つ（３０Ｌ）、ケタンゼリン、キシラミジン、 ・ンアンゼしンお；びニー（−）−コカインがある。

託二の石治世化（＝、５：！τをシナプス覧３原からシナプス肪ニューロンに戻 すときに働く高親和世エネルギー依存！能動輸送の機構でなされる。

釦τのニューロンでの取込みの阻害剤には三環世抗欝薬（イミプラミン、デシミ プラミン、アミごリプティリン、クロルイミプラミン、フルホキサミン）、７ニ ンフルラミン（食欲不良薬）やコカインがある。貯蔵組織に結合していない５Ｈ 丁はＭＡＯにより代謝産物に変換される。しかしながら、もしもＭＡＯが阻害さ れていると、−ローエンは０−メチル−ランスフニラーゼ（ＣＯＭＴ）に；すＮ −メチルで口・エンやＮ、Ｎ−ジメチルセロトニンに代謝される。

ＧＡ３Ａ系の復二 ＧＡＢＡｉ：　”ｊ−パミンの数比を制御する阻害的な巧経伝達物質である。Ｇ ｅ５ｓａ、　ｅｔ　ａｉ、、　４ｔ′ｎＷｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｎ　 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　４５９　Ｎｏ、　６２０．二 〇（二９８５）前述のようにＧＡＢＡアルコール禁断口に表れる発作昨月を軽減 する。

γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の主竺合成課程はグルタミン酸デカルボキシラーゼ （ＣＡＤ）による−一グルタミン酸の脱炭酸を経日する。

他のアミノ酸デカルボキシラーゼと司嘩この酵素も補因子としてビタミンＢ６（ リン酸ピリドキサール）を必要とする。ＣＡＤはシナプスのＧＡＢＡ＊経天梢の ８胞質内に多く分布する。ＧＡＢＡ合成の基本的な制御はＧＡＢＡ合成の律速段 階でもあるＣＡＤである。ＧＡＢＡは最終竺成物阻害によりＣＡＤ活官に影響す る。シナプス前ニューロンでＬ−グルラミン酸濃度が飽和しても、即ち基質濃度 が増加しても、通常はＧＡＢＡ合成の速度に影響を与えない。それ故、外因官の Ｌ−グルタミン酸の投与はＬ−グルタミン酸濃度が異常に低くならない限り、神 経伝達物質ＧＡＢＡを著しく増加させない。

しかしながら、成熟白ラットに異なったアルコール量の刺激と共にグルタミン（ 二＝につき５００ｎｇ／ｋｇ）を本と共に′、０ヨ貨投与すると脳内のグルタミ ン酸、ＧＡＢＡ、タウリン濃度の増加がみられた。グルタミンは脳からアンモニ ア移動の活±な口２ｉであり、それ故神経組織において種々異なったアミノ酸の 異化作用に大きな効果をもつ。（Ｏｓｔｒｏｖｓｉ＜ｙ、　５ｕｂｓｔａｎｃｅ 　Ａｌｅ、　Ａｃｔｉｏｎｓ／Ｍｉｓｕｓｅ　５：　２４７−２５３　（二９８ ４））　脱アミノ化後、グルタミンはグルタミン酸の前駆体となり、次いでＧＡ ＢＡとなる。Ｔｈａｗｋｉ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｉ′Ｉｅｍ　４２：　６ユ’ｚ−６’ｒ７　（２９８３）ＧＡＢＡ 受容体にはりなくとも２つの型がある。即ち　１）ビキュキュリンとピクロにキ シン、あるいはビキュキュリンとビクロトキシエンの競争阻害に感応するＧＡＢ Ａ−Ａ受容体。この受容体はシナプス後構造に存在し、ＧＡＢＡの系統的な阻害 作用を媒介する。

２）ＧＡＢＡ−Ｂ受容体はシナプス前末梢に位置し、ビキュキュリンの阻害作用 に対して感応しない。ＧＡＢＡ−Ｂ受容体は口枢神経系のＧＡＢＡの放＝だけで なく、シナプス畑経糸のある特定の部位からＮＥの放＝を調節する。ある治療的 機能不全は運動ｇＬ害、ハンチンーン舞Ｍ病、てんかん、アルコール量毒の；う なＧＡＢＡ系に関連しているかもしれないことが示唆されている。ＧＡＢＡに対 するＧＡＢＡ受容体の親ｂｅの変化、ベンゾジアゼピンに対するベンゾジアゼピ ン結合部位の変化、あるいはバルビッール系薬物に対するバルビッール結合部位 の変化は、いわゆる″ＧＡＢＡモジュリン”と＝ばれる酵素でり２御されている 。

ＧＡ３Ａ−モジュリンはアデニル酸シクラーゼと連結する受容体と結合したＧＴ ？ｔＪ節蛋白と司じである。ＧＡＢＡ−モジュリンの作用はリン酸化に；り決定 できる。ＧＡＢＡは主として、脳内の視床下部、海馬、大脳基工核内の短阻害押 経や、を髄の後向の膠嘩質や網獲内の短垣害炬経と提携している。口枢胛経系内 の長押経繊維課程が認められている。

ＧＡＢＡ作月薬作用イミダゾール酢酸、３−アミノプロパンスルホン醇、τＨ！ Ｐ（４，５，６，７−チトラヒドロイソキサゾロ：４．５−Ｃニビリジン−３− ｆ−ル）やテンクタケロにみられるムスシノール（３−ヒドロキシ−５−アミノ メチルインキザゾール）がある。

ＧＡ３Ａ拮抗薬にはビキュキュリン、ピクロＮキシン、ビクロトキシエン、ベン ジルペニシリンがある。

シナプス前ＧＡ：ｌＡＭ経天梢や細胞外から移動してきた遊離ＧＡＢＡをム活左 化するグリア素子には高親和ｉのナトリウム依存取込み系がある。

ＧＡ：３Ａ取込みの阻害剤としてはニューロンでの取込み型としてジアミノ酪酸 、シス−２，３−アミノシクロヘキサンカルボン酸；グリア取込み型として、３ −アラニン、雑多な取込み型としてニペコチン珠、ベンゾジアゼピン、珀経遮Ｓ 薬、二環ｉ抗欝薬がある。

ＧＡＢＡＣ；放置され受容体と相互作用した後、シナプス前ニューロンロに再取 込みされ、強力な再利用可能な伝達物質として再循環される。ＧＡＢＡは神経天 梢やダリア組織で酵素的に代謝され、ミドフンドリアの酵素ＧＡＢＡ−アミノト ランス７ニラーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）により、α−オキソグルタミン酸の存在下コ ハク酸セミアルデヒドに変換される。生成したコハク酸セミアルデヒドはトリカ ルボン１（Ｘｒｅｉ：Ｉｓ）サイクルにとり込まれる。　ＧＡＢＡ−Ｔは補因子 としてリン酸ビリｙキサールを必要とする。コハク酸セミアルデヒマはＭｘ子と してＮＡ〕やＮＡＤＨをもつ酵素フハク酸セミアルデヒドデヒドロゲラーゼによ りコハク酸に速やかに酸化される。

我々のコカイン処置では酸化−還元課程の促進剤としてピリドキサール−５−リ ン酸を使用するのは、まさにこのことを考慮した結果である。

ＧＡ３ＡＡ３上動物において次のようなＧＡＢＡ−Ｔの阻害剤を投与することに ；り増大せしめることができる。阻害剤は、エタノールアミン−〇−スルファト 、γ−アセチレンＧＡＢＡ、　γ−ビニルＧＡＢＡ。

ガブキュキュリン、ヒダジノプロピオン酸、ジ−Ｎ−プロピル酢酸ナトリウム（ バルプロン酸ナトリウム）二アミノ万キシ酢１！１（ビタミンＢ、の阻害剤）で ある。Ｂｌｏｏｍ、　ＦＥ、　Ｉｎ：　ＴＨＥ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡ Ｌ　ＢＡＳＴＳ　ＯＦ　ＴＨＥＲＡＰＥｔｌＴＴＣ５，２４７−２４８，（Ｇｏ ｏａｍａｎ、　ｅｔ　ａｌ、。

ｅｄｓ、、二９８５） 現在までＧＡＢＡ前駆体がコカイン常習者の治療に有効であるという＠告はない 。我々は、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ系がドーパミンの数比を阻害するので、ＧＡ３Ａ前駆 ケはコカインにＪりひきおこされるドーパミン欠乏の苦しさを軽減すると確信し た。さらに、前述のように、それは（てんかん）発作癖を軽減するとも確信した 。

成　分　ユカプセル量　ユヨのａ用量 （ｍｇ）　（ｕ） つＬ−７二二ルアラニン　２５０　１５００−チロシン　１５０　９００ Ｌ−−リプ′−７アン　３０　５００ ニーグルタミン　５０　３００ 亜鉛　５　３０ マグネシウム　２５　二５０ カルシウム　２５　！５０ チアミン　３０　１００ リポフラどン　２　１５ ナイアシンアミ−′　３０　１００ パントテン酸　５　９０ リン酸ピリドキサール　５　２０ 緩衝アスコルビン酸　１００　６００ 葉酸　６０　４００ ジアノコバラミン　ニｍｃｇ　６　ｚｃｇ正記の投与量が望ましいが、各成分量 は二〇％から：０００％のオーダーで変化させてもかまわない。種々の神経伝達 物質の相互作用のため、１個の成分量の増大が他の成分量の減少を促進すること もあり得る。ざらにまｌ；、二連の、員樟な作用をもつ他の物質を例にある物質 とおきかえることも可能である。

Ｄ−７ｚニルアラニンはエンケファリンの分解に寄与する酵票カルポキシベグチ ラーゼＡを阻害するため、エンケファリン活性を増大させる。！、−７二二ルア ラニンやＬ−チロシンは力５−コールアミン加経伝達物質であるドーパミンやノ ルエピネフリンの前駆体である。Ｌ−トリプトファンはセロトニンの前駆体であ る。

−一グルタミンは阻害的ミ経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の濃度ａ持に 寄与している。亜鉛は蛋白合成や多くの酵素の活性発現に不可欠のものである。

マグネシウムはストレスの発現にある役割をしていて厚竺を促進する。カルシウ ムは適当な神経伝達物質の放＝と機能に必要な物質である。チアミンはナイアシ ンアミドの合成を促進し、脳紀胞の酸化的代謝を高める。リボ７つビンは補因子 であり、水素受容体として働き、トリプトファンのナイアシンアミド変換を促進 する。ナイアシンアミドはニューロンの効果的ｖＩ膏使用に関する酵素の重要な 部分を占め、脳Ｉ６胞の呼吸を促進する。パントテン酸は細胞内代謝（例えばア セチル基移動）に関与する生理活き物質である。チアミン、リボフラビン、ナイ アシンアミド、パントテン酸は皆−緒にして過敏、不安、疲労を和らげると信じ られている。ピリドキサール−５−リン酸は多くのアミノ酸の吸収を促進し、こ れら公達物質の合成の４因子として働く。ジアノコバラミンは化学合成、ニュー ロンの電気的活き両方に対する補因子／補酵素である。

アスコルビン酸はフェニルアラニンやチロシンの代謝に関与する。葉酸は造血剤 としてｍ−の酸化を促進する。

コカイン常用者への使用と！様に、アスコルビン酸（ビタミンＣ）はオピエート 受容体系へ作用し、多くの患者にＤＬ−フェニルアラニンとの併用でアルコール 渇望を軽減するのと、同様、オピエート禁断やアルコール禁断を軽減する。

ニコチン酸アミド即ち３−ピリジンカルボキシアミドは個々人のバ安状態に効果 があり、アルコール禁！Ｆｒｃ！３にプラスの効果がある。これはオピオイド受 容体系に作用していると信じられている。例１の処方をコカイン耽溺治療〒の２ ６人のコカイン依存官被検者に投与した。１力月接たった３人がコカインの再使 用をした。５ヨ以内では（対照の患者に比較し）実験患者は撹乱や焦点の定まら ない目、そして最も重要であるが薬物渇望等が減９した。外見正その作用による 行動や薬物欲求が少なくなった。生物としてのしるしは交感細径分泌物の減少と 共に安定になった。即ち、コカインによる激裂な“破壊性”が軽減した。

通常、薬物売買が行われる街角や、薬物売買人の家を眺めると、患者には撹乱が みられる。本発明による処置でこれは多大に軽減される。、己者もまｔ；より協 力的である。

この発見は内因性ニューロペプチドオピエートの分解を阻害する物質、特に！− パミン、セローエンモして／あるいはＧＡＢＡ前駆体の組み合わせを使用するこ とを指句しているが、他の種々の四級伝達物質の外用薬、阻害剤、拮抗薬、放＝ 剤、分解阻害剤を添加することは有用であることを認識すべきである。

コリン作動！伝達物を適轟な外用薬、拮抗薬、前駆体、放ピ側、あるいは分解阻 害剤で調節することも望ましい。コカインがコリン作動左系の非競合的阻害をひ きおこすといういくつかの証拠がある。Ｋａｒｐｅｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　ＰＮ ＡＳ　（ＵＳＡ）、　７９：　２５０９−１３　（二９８２）；　Ｋａｒｐｅｎ 、　ｅｔ　ａｊ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２５：　１７７７−８５　 （２９８６）国際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）内因性ニューロペプチジルオピエートの分解を抑制する物質を少なくとも １つ含有する薬学的有効量を患者に投与すること特徴とするコカイン中毒の処置 。
2. （２）上記物質がエンドルフィナーゼ阻害剤である請求項１の処置。
3. （３）上記物質がエンケファリナーゼ阻害剤である請求項１の処置。
4. （４）上記物質がＤ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、ヒドロケイ皮酸のグル ープから選択されるエンケファリナーゼ阻害剤である請求項３の処置。
5. （５）エンケファリン放出剤を投与することを含む請求項３の処置。
6. （６）上記エンケファリン放出剤がＴｙｒ−Ｄ−Ａｒｇである請求項５の処置。
7. （７）（ａ）ニューロペプチジルオピエートの分解を抑制する物質を少なくとも １つと、 （ｂ）ドーパミン前駆体、セロトニン前駆体、ＧＡＢＡ前駆体のグループから選 択される少なくとも１つの神経伝達物質と、を特徴とするコカイン中毒治療用の 薬学的組成。
8. （８）少なくとも１のドーパミン前駆体を有する請求項７の薬学的組成。
9. （９）上記ドーパミン前駆体がＬ−チロシンを有する請求項８の薬学的組成。
10. （１０）上記ドーパミン前駆体がＬ−フェニルアラニンを有する請求項８の桑学 的組成。
11. （１１）少なくとも１つのセロトニン前駆体を有する請求項７の薬学的組成。
12. （１２）少なくとも１つのセロトニン前駆体がＬ−トリプトファンである請求項 １１の薬学的組成。
13. （１３）少なくとも１つのセロトニン前駆体と少なくとも１つのドーパミン前駆 体を有する請求項７の薬学的組成。
14. （１４）少なくとも１つのＧＡＢＡ前駆体を有する請求項７の薬学的成分。
15. （１５）少なくとも１つのＧＡＢＡ前駆体がＬ−グルタミンである請求項１４の 薬学的組成。
16. （１６）Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ト リプトファン、Ｌ−グルタミンを含有することで特徴付けられる請求項７の薬学 的組成。
17. （１７）ピタミンおよびミネラルを有する請求項１６の薬学的成分。
18. （１８）亜鉛、マグネシウム、カルシウム、チアミン、リポフラピン、ナイアシ ンアミド、パントテン酸、リン酸ピリドキサール、アスコルビン酸、薬酸、シア ノコパラミンの源から成る請求項１６の薬学的組成。
19. （１９）コカインによるドーパミンのシナプス遊離を抑制する秦学的有効量の第 １物質源、あるいは合成または遊離を促進するかもしくは上記第１物質の再取込 もしくは分解を抑制する第２物質源の薬学的有効量を患者に投与することを特徴 とするコカイン中毒の処置。
20. （２０）上記第１物質がＧＡＢＡであって、ＧＡＢＡ前駆体が投与される請求項 １９の処置。
21. （２１）上記第１物質がエンドルフィンまたはエンケファリンであって、第２物 質がエンドルフィナーゼまたはエンケファリナーゼ阻害剤であり、この第２物質 が投与されることを特徴とする請求項１９の処置。
22. （２２）上記第１物質がエンドルフィンまたはエンケファリンで、第２物質がセ ロトニン前駆体である請求項１９の処置。
23. （２３）請求項７の薬学的組成を投与することを特徴とするコカインおよびアル コール両方の口毒患者の処置。