CN111655243A - 在人类神经系统疾病中调节多巴胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗诸如帕金森氏病、亨廷顿氏病等多巴胺‑神经传递异常的疾病的方法，该方法使用全身性施用的小分子，其渗透进入中枢神经系统以抑制中枢神经系统中多巴胺合成的限速步骤，即L‑酪氨酸通过酪氨酸羟化酶及其辅因子四氢生物蝶呤和铁(Fe+)转化为L‑3,4‑二羟基苯丙氨酸(L‑DOPA)。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月29日提交的美国临时申请号62/623,348和2018年3月30日提交的美国临时申请号62/650,813的优先权和权益，在此通过引用将其全部内容明确地并入本文。
技术领域
本发明涉及一种治疗诸如帕金森氏病、亨廷顿氏病等多巴胺-神经传递异常的疾病的新颖方法，该方法使用全身性施用的小分子，其渗透进入中枢神经系统以抑制中枢神经系统中多巴胺合成的限速步骤，即L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶及其辅因子四氢生物蝶呤和铁(Fe+)转化为L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。
背景技术
多巴胺神经传递异常导致运动障碍，例如帕金森氏病和亨廷顿氏病。
帕金森氏病最初表现为运动障碍，从震颤发展为肌肉僵硬和运动不能。随后出现广泛的神经系统损害。生物学特征包括大脑中(在黑质中，主要在基底神经节内的致密部中)多巴胺能神经元的丧失，具有蛋白质积累(路易体)和损害了其余细胞的功能的氧化应激(Fahn,S.,Parkinsonism and Related Disorders The 200-year journey ofParkinson disease:Reflecting on the past and looking towards the future,Parkinsonism Relat.Disord.46,1-5(2017)，通过引用的方式全部并入本文)。随着这些神经元细胞体的丧失，它们进入到中脑的尾状核和壳核的轴突投射丧失和/或丧失了其合成和释放多巴胺的能力。
该疾病是神经系统变性和独立功能丧失的第二大最普遍原因，在全球范围内影响数百万人(National Institute for Health and Care Excellence,Parkinson'sDisease in Adults:Diagnosis and Management.NICE Guideline NG71.(20 17)，通过引用方式整体并入本文)。
这种疾病模型在1970年代得到了加强，由于具有里程碑意义的帕金森氏病研究证明了黑质中多巴胺能神经元的丧失(Damier，P.等人，The substantia nigra of thehuman brain:11.Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson'sdisease,Brain 122,1437-1448(1999)，通过引用方式将其整体并入本文)与多巴胺水平的降低有关((Bernheimer等人，Brain Dopamine and Syndromes of ParkinsonParkinson,J.Neurol.Sci.4,145-148(1973)，通过引用方式将其整体并入本文)。尸体解剖研究将这些神经化学物质异常与运动功能障碍联系起来(Hartmann,A.,Postmortem studies inParkinson's，disease,Dialogues Clin.Neurosci.6,281-293(2004),Hirsch et al.,Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degenerationin Parkinson's disease,Nature 334,345-348(1988),通过引用方式将其整体并入本文)。因此，根据多巴胺的药理学水平可以逆转运动不能并改善运动功能的基本原理，增加尾状核和壳核(putamen)中多巴胺水平的药物成为帕金森氏病治疗的基础(Fahn,S.,Parkinsonism and Related Disorders The 200-year journey of Parkinson disease:Reflecting on the past and looking towards the future,ParkinsonismRelat.Disord.46,1-5(2017)；National Institute for Health and Care Excellence,Parkinson's Disease in Adults:Diagnosis and Management.NICE Guideline NG71.(20 17),其全部内容通过引用并入本文)。
当前的帕金森氏病模型着重于纠正中脑中潜在的多巴胺缺乏症，其通过提供更多的多巴胺或减少其新陈代谢(National Institute for Health and CareExcellence.Parkinson's Disease in Adults:Diagnosis and Management.NICEGuideline NG71.(20 17),其全部内容通过引用并入本文)，以及通过对大脑区域提供刺激(电刺激)来刺激这些神经回路，以帮助缓解帕金森氏病的运动障碍来实现(Bronstein等人,Deep brain stimulation for Parkinson disease an expert consensus andreview of key issues,Arch.Neurol.68,165-171(2011),其全部内容通过引用并入本文)。此外，疗法着重于相关并发症，例如抑郁症，疲劳，嗜睡，冲动性障碍和认知功能丧失等。
因此，如英国的《NICE Treatment Guidelines》(《NICE治疗指南》)最近总结的那样，帕金森氏病的护理标准着重于通过提供多巴胺或减少其代谢分解来提供中枢神经系统中的多巴胺能支持(National Institute for Health and Care Excellence.Parkinson's Disease in Adults:Diagnosis and Management.NICE Guideline NG71.(2017),其全部内容通过引用并入本文)。临床试验表明，这种方法与运动功能的改善和日常生活活动的独立性有关，尽管没有临床数据表明任何此类疗法都能改变疾病的根本问题，自然病史或总体进展。实际上，这些研究表明，对帕金森氏病患者的额外多巴胺能支持只能是姑息性的(The Parkinson Study Group,Levodopa and the Progression of Parkinson'sDisease,N.Engl.J.Med.3 5 1,2498-2508(2004),其全部内容通过引用并入本文)。同时，数据显示，无论是未接受标准护理治疗的患者还是接受标准护理治疗的患者，神经系统功能障碍都会发展为认知障碍，精神病和其他全身表现(National Institute for Healthand Care Excellence.Parkinson's Disease in Adults:Diagnosis andManagement.NICE Guideline NG71.(2017),其全部内容通过引用并入本文)。
亨廷顿氏病是由遗传异常引起的，通常表现为疾病早期异常的舞蹈样动作的综合征—也被描述为快速、生涩和重复性的非自愿动作—晚期疾病通常表现为相对运动迟缓，尽管此叙词仅捕获了一个征象/症状并在本文中用于表示疾病的晚期。当前的假设包括多巴胺在双相模式中起主要作用，早期疾病是由于多巴胺的过度神经传递而引起的，而晚期则是由于多巴胺的耗尽而引起的(Cepeda，C.等人，The Role of Dopamine inHuntington's Disease,Prog Brain Res 211,235-254(2014),Chen,等人,Dopamineimbalance in Huntington's disease:A mechanism for the lack of behavioralflexibility,Front.Neurosci.7,1-14(2013),其全部内容通过引用并入本文)。
亨廷顿氏病的治疗主要依靠通过抑制囊泡单胺转运蛋白(VMAT 2型)来阻止多巴胺通过突触传递神经的疗法。随着突触前多巴胺的囊泡摄取受损，这些轴突不能将多巴胺释放到突触裂隙(cleft)中。但是，除了减少舞蹈病样动作的影响外，突触前胞质多巴胺也增加了。胞质多巴胺具有神经毒性，因此，尽管其增加会对多巴胺合成产生负面反馈并导致组织水平的多巴胺耗竭，但拮抗VMAT2的预期作用意味着这些突触前轴突暴露于多巴胺毒性。这种毒性会导致神经元功能障碍和死亡，并且其中之一或两者都会使亨廷顿氏病患者从舞蹈病样转变为运动迟慢状态。
亨廷顿氏病的治疗方法不会改变该疾病的自然病史，所有疗法均取决于VMAT抑制作用(Teva Pharmaceuticals USA.Austedo,Prod.Label(2017),NeurocrineBiosciences,Ingrezza(package insert),(20 17),Valeant International Bermuda.
(tetrabenazine)tablets,for om1use.Product Label(2015),其全部内容通过引用并入本文)。
临床前数据表明，多巴胺对多巴胺能神经元具有毒性，其合成减少可保护这些细胞免受功能障碍和死亡。
本文提出了一种新颖的方法，一种或多种药物治疗以减少细胞的多巴胺的产生以保护神经元，并潜在地恢复适当的多巴胺控制系统。
发明内容
根据本发明，提供了有效治疗帕金森氏病和由神经元内多巴胺水平降低和/或异常多巴胺-神经传递引起的其他疾病(例如亨廷顿氏病)的组合物和方法。这些组合物可以容易地通过包括口服在内的不同途径施用，并且可以安全的剂量给予并提供拮抗行为和/或抑制多巴胺产生或摄取的作用。
本发明还涉及黑质的多巴胺能细胞(TH+细胞)减少与组织多巴胺之间的相关性。
在一实施方案中，使用全身性施用的小分子治疗帕金森氏病和/或亨廷顿氏病，所述小分子渗透到中枢神经系统中以抑制中枢神经系统中多巴胺合成的限速步骤，即L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶及其辅因子四氢生物蝶呤和铁(Fe+)转化为L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)。
酪氨酸羟化酶的拮抗作用会降低胺能神经递质(例如去甲肾上腺素，肾上腺素和多巴胺)的水平。一种这样的酪氨酸羟化酶拮抗剂是甲酪氨酸(metyrosine)(美国专利号4,117,161，美国专利号2,868,818，Sjoerdsma,A.等人，Inhibition of CatecholamineSynthesis in Man with Alpha-Methyl-Tyrosine,和Inhibitor of TyrosineHydroxylase,The Lancet 286,1092-1094(1965),Engelman,K.等人,Metabolism ofalpha-methyltyrosine in man:relationship to its potency as an inhibitor ofcatecholamine biosynthesis,J.Clin.Invest.47,568-576(1968),其全部内容通过引用并入本文)。综合并以天然形式以及在一个或多个位置用氘代替氢的形式使用该疗法和本文教导的其他疗法。为了优化患者的依从性，许多药物以口服后延迟释放活性成分的形式包装。
在本发明的一实施方案中，施用酪氨酸羟化酶抑制剂治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征(Parkinsonism)和/或亨廷顿氏病。
在本发明的一些实施方案中，最初以标称剂量(nominal dose)施用酪氨酸羟化酶抑制剂治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病，所述标称剂量在几天或几周内逐渐增加。
在本发明的一些实施方案中，施用酪氨酸羟化酶抑制剂治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病，并通过同时或间歇施用多巴胺激动剂治疗/疗法来支持。
在本发明的一些实施方案中，通过施用四氢生物蝶呤生物合成抑制剂治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病来拮抗酪氨酸羟化酶活性。
在本发明的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与四氢生物蝶呤生物合成的抑制剂一起施用，以治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病。
在本发明的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与四氢生物蝶呤生物合成抑制剂一起施用，治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征，并通过同时或间歇施用多巴胺激动剂治疗/疗法来支持。
在本发明的一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂与四氢生物蝶呤生物合成抑制剂一起施用，治疗帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病，并通过同时或间歇施用VMAT2抑制剂来支持。
在本发明的一些实施方案中，这些治疗方案中的每一个与以下中的任何一种或全部组合施用：多巴胺激动剂、B型单胺氧化酶(MAO-B)刺激剂和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)刺激剂。
在本发明的一些实施方案中，这些治疗分子中的每一个具有被氘取代的一个或多个氢原子，增强了键合，减缓了代谢并改善了药代动力学和药效学。
附图的简要说明
图1：儿茶酚胺生物合成：从酪氨酸(5)通过酪氨酸羟化酶(7)(也称为芳香族氨基酸羟化酶)合成L-多巴(9)(限速步骤)，然后通过芳香酸脱羧酶(11)合成多巴胺(13)。
图2：从突触前轴突末端(60)到突触后树突(62)的通过多巴胺能途径的神经传递。代表了主要的合成，代谢和反馈控制机制。
图3：用于直接抑制酪氨酸羟化酶的化学品实例，在图3(a)中示出的AMPT具有代表性偶联物，甲基酯形式，在图3(b)中示出替代的酪氨酸羟化酶抑制剂，和在图3(c)示出了用于氨基酸酪氨酸羟化酶抑制剂的侧链修饰模板酪氨酸和苯丙氨酸。对于本文教导的每个和其他实施方案，R3和R5部分在R3或在两个位置均被卤素取代，这增加了作为酪氨酸羟化酶抑制剂的效力。对于基于这些结构的实施方案，在R0处的甲基化增加了效力。在R3处的卤素取代或在R3和R5处取代形成二卤化物是本发明的另外的实施方案。
图4：具有示例性氘化位点的α-甲基-对-酪氨酸的主要人类代谢途径。
图5：在来源于AMPT治疗的DJ-1纯合子帕金森氏病患者的多巴胺能iPS细胞中用AMPT长期抑制多巴胺合成的作用，显示出氧化应激降低，氧化多巴胺水平降低以及α-突触核蛋白的沉积减弱。
具体实施方式
帕金森氏病的生化标志是基底神经节中的多巴胺丧失，尤其是黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元细胞体丧失(Damier，P.等人，The substantia nigra of the humanbrain:II.Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson'sdisease,Brain 122,1437-1448(1999),Hirsch,E.et al.,Melanized dopaminergicneurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson'sdisease,Nature 334,345-348(1988),其全部内容通过引用并入本文)。尽管对症状的益处是通过施用多巴胺和多巴胺能疗法而产生的，但这些方法似乎并未改变疾病的进程(TheParkinson Study Group,Levodopa and the Progression of Parkinson's Disease,N.Engl.J.Med.351,2498-2508(2004),其全部内容通过引用并入本文)。如图2所示，从突触前到突触后末端的多巴胺能神经传递在几个水平上被控制。突触前多巴胺的合成是通过影响生物蝶呤依赖性酶酪氨酸羟化酶(50)将酪氨酸(20)转化为左旋多巴(22)来控制的。基于VMAT2活性，可将胞质中的多巴胺(24)隔离(sequester)在囊泡(26)中，从而防止细胞毒性。刺激后，通过膜去极化，囊泡与细胞膜融合(28)，多巴胺通过胞吐作用释放到突触(30)中。除了刺激D1(32)和D2(34)受体处的突触后膜外，突触前D2(38)受体还具有自动调节功能。裂隙中高水平的多巴胺会导致突触前末端通过DAT通道(36)快速再摄取，该多巴胺再次存储在VMAT2活性驱动的囊泡中，而游离的胞质多巴胺(42)通过MAO-B和COMT酶(44)代谢。
D1和D2受体是G蛋白偶联蛋白受体(GCPR)，其中突触后D1(32)和D2(34)受体对树突状cAMP(58)活性具有相反的作用。D1刺激通过刺激性G蛋白偶联的Gs-腺苷酸环化酶复合物(54)增加cAMP(58)，从而增加细胞内钙，而D2刺激通过抑制性G蛋白偶联的Gi-腺苷酸环化酶复合物(56)减少cAMP(58)。
在从轴突末端开始多巴胺能过度驱动的状态下，VMAT2驱动的囊泡储存不足会导致轴突暴露于由细胞质多巴胺分解形成的有毒自由基。已知蛋白α-突触核蛋白(40)是细胞内路易氏体的主要成分，其可作为疾病进展以及损害神经元功能的标志物。此外，α-突触核蛋白似乎在减轻轴突末端多巴胺毒性的风险中发挥了多种作用，包括(a)抑制酪氨酸羟化酶(50)和氨基酸脱羧酶(52)，(b)刺激用于多巴胺存储的囊泡的形成(26)和降低DAT介导的多巴胺再摄取的速率(36)。α-突触核蛋白还可以避免树突状细胞暴露于多巴胺，因为它会减弱多巴胺的囊泡胞吐作用(28)。另外，α-突触核蛋白和游离的胞质多巴胺之间的结合导致减少细胞对多巴胺能自由基的暴露，尽管其代价是原纤维的形成加快了路易体的发展。这些机制现象表明路易体的形成可能是短暂暴露于有毒多巴胺的保护性神经元机制，当该机制长期保持活动状态时，会导致其他病理作用。
VMAT2缺乏症(无论是由于遗传异常还是基因表达改变)进一步使神经元及其轴突暴露于多巴胺毒性。当将多巴胺储存在轴突囊泡中时(就像胞吐作用进入突触裂隙之前一样)，可以保护多巴胺免受氧化。多巴胺的氧化是导致神经元毒性的主要诱因。如下所述，尽管总的多巴胺明显减少，但帕金森氏病的每细胞多巴胺含量却接近正常水平。因此，帕金森氏病的VMAT2缺乏意味着囊泡和胞质多巴胺之间的平衡向超正常的胞质多巴胺含量转移，从而放大了氧化多巴胺的量以及细胞和细胞器(例如线粒体)功能障碍以及因这种多巴胺的有毒形式而死亡的风险(Lohr,K.M.&Miller,G.W.,VMAT2and Parkinson'sdisease:harnessing the dopamine vesicle,Expert Rev.Neurother.14,11 15-1 117(2014),其全部内容通过引用并入本文)。
接受VMAT2抑制剂治疗的亨廷顿氏病患者的生理机能相似。为了制备用于突触释放的多巴胺，VMAT2介导其在轴突囊泡中的储存(26)。没有该过程，多巴胺在轴突(60)的胞质溶胶中保持游离，在那里它会氧化一系列细胞靶标，因此无法释放。该氧化应激导致细胞功能障碍和死亡(Bernheimer等人，Brain Dopamine and the Syndromes of Parkinson,J.Neurol.Sci.4,145-148(1973)，其全部内容通过引用并入本文)。尽管VMAT2抑制剂可保护突触后树突(62)免受过量多巴胺的影响，但会导致突触前功能丧失。这是亨廷顿氏病晚期的标志。
在未经治疗的亨廷顿氏病中，病理生理学始于过多的多巴胺能活动(是形成舞蹈样动作的原因)，并处于慢性状态，导致突触前轴突功能和活力受到多巴胺介导的毒性的不利影响。多巴胺合成的减少在本文中被教导为改变疾病的自然病史和症状表现的新颖手段。
当前基于VMAT2抑制的方法可保护突触后树突免受毒性作用并减少舞蹈样动作。但是，这使突触前装置(machinery)处于危险中。因此，本文教导了在不损害在囊泡中存储那些更少量的多巴胺的能力的情况下阻断多巴胺合成的新颖方法。
这些控制机制的复杂性和风险因认识到线粒体中沉积的聚合物会损害能量产生而进一步突出，从而进一步放大了氧化应激。α-突触核蛋白直接和/或间接损害神经元功能并增加细胞死亡的可能性。
迄今为止，尚不知道散发性帕金森氏病发展的确切诱因，尽管几种遗传形式会导致相似的病理，具有多巴胺相关的毒性以及多巴胺能神经元的丧失导致的多巴胺储存减少。因此，遗传形式也被视为必须逆转的多巴胺缺乏状态。本发明教导了一种治疗在亚临床和临床状态中的帕金森氏病，减少多巴胺产生和/或增加其在存活神经元中的代谢的新颖方法。
目前，亨廷顿氏病的遗传基础是已知的，尽管从早期舞蹈样状态向晚期运动迟缓状态的转变与多巴胺能神经元的丧失有关(Bemheimer等人，Brain Dopamine and theSyndromes of Parkinson,J.Neurol.Sci.4,145-148(1973),其全部内容通过引用并入本文)。游离胞质多巴胺引起的神经毒性是细胞数量发生变化的驱动力——无论是在未治疗的疾病还是在VMAT2抑制剂治疗的疾病中。因此，本发明教导了一种治疗在早期和晚期临床状态中的亨廷顿氏病，减少多巴胺产生和/或增加其在存活神经元中的代谢的新颖方法。
本文公开了用于减少中枢神经系统的神经元(特别是黑质致密部内的神经元)中的多巴胺的方法，作为帕金森氏病患者的治疗方法，包括那些被鉴定为神经化学异常的患者(这些患者预期发展为明显的神经化学异常)以及亨廷顿氏病患者，无论疾病发展的早期还是晚期，都可以减慢、逆转和/或阻止疾病的进展。
基于多巴胺的代谢，这些方法可以包括以下任何一项或全部：酪氨酸羟化酶活性的拮抗作用，氨基酸脱羧酶的拮抗作用，B型单胺氧化酶活性的刺激和/或儿茶酚-O-甲基转移酶活性的刺激。因为与帕金森氏病和/或帕金森综合征和/或亨廷顿氏病有关的氨基酸脱羧酶—多巴胺脱羧酶—在多巴胺合成中没有速率限制，所以这不是本发明的重点。因此，本文教导了使用直接酶抑制剂以及使用其所需辅因子四氢生物蝶呤的直接抑制剂来拮抗酪氨酸羟化酶的方法。
尽管总的多巴胺量已经耗尽，但以每细胞为基础，帕金森氏病患者和亨廷顿氏病患者似乎维持了正常的多巴胺合成量。然而，即使在这些正常的生理水平下，神经元也无法保护自己免受多巴胺毒性的影响，因此，从药物产生的药理学水平来看，神经元似乎处于更高的毒性风险(Meiser等人，Complexity of dopamine metabolism.CellCommun.Signal.11,1-18(2013),Moon,H.E.&Paek,S.H.Mitochondria1 Dysfunction inParkinson's Disease,Exp.Neurobiol.24,103-16(2015),其全部内容通过引用并入本文)。随着α-突触核蛋白含量的增加，帕金森氏病的神经元不再能够通过将其隔离(sequester)在细胞内囊泡中来保护自己免受多巴胺毒性的影响(Perez,R.G.等人，A rolefor a-Synuclein in the Regulation of Dopamine Biosynthesis,J.Neurosci.22,3090-3099(2002),Venda等人，α-Synuclein and dopamine at the crossroads ofParkinson's disease,Trends Neurosci.33,559-568(2010),其全部内容通过引用并入本文)。并且由于它们患有线粒体功能障碍，因此细胞暴露于氧化应激(自由基产生)，从而损害细胞功能(Moon,H.E.&Paek,S.H.,Mitochondria1Dysfunction in Parkinson'sDisease,Exp.Neurobiol.24,103-1 6(20 19,其全部内容通过引用并入本文)。在多巴胺的存在下，这种氧化应激导致形成α-突触核蛋白原纤维(Conway,K.A,,KineticStabilization of the alpha-Synuclein Protofibril by a Dopamine-alpha-Synuclein Adduct,Science 294,1346-1349(2001),其全部内容通过引用并入本文)。路易小体的形成进一步损害细胞功能(Perez,R.G.等人,A role forα-Synuclein in theRegulation of Dopamine Biosynthesis,J.Neurosci.22,3090-3099(2002),Venda等人,α-Synuclein and dopamine at the crossroads of Parkinson's disease,TrendsNeurosci.33,559-568(2010),其全部内容通过引用并入本文)。亨廷顿病的药物治疗抑制了VMAT2，VMAT2降低了在囊泡内储存多巴胺的能力，并类似于帕金森氏病，导致神经元中多巴胺相对过量。这些因素导致细胞死亡(Ogawa等人,L-DOPA treatment from theviewpoint of neuroprotection:Possible mechanism of specific and progressivedopaminergic neuronal death in Parkinson's disease,J.Neurol.252,23-3 1(2005),其全部内容通过引用并入本文)。
酪氨酸羟化酶及其四种同工型是中枢神经系统中多巴胺合成中的限速酶(Meiser等人,Complexity of dopamine metabolism,Cell Commun.Signal.11,1-18(2013),Levitt,等人,Elucidation of the Rate-Limiting Step in NorepinephrineBiosynthesis in the Perfused Guinea-Pig Heart,J.Pharmacol.Exp.Ther.148,1-8(1965),其全部内容通过引用并入本文)，与其辅因子四氢生物蝶呤一起起作用。
在一实施方案中，所述治疗是酪氨酸羟化酶抑制剂甲酪氨酸(
制造为L-对映异构体)，也称为α-甲基-对-酪氨酸(AMPT)。
在另一实施方案中，所述治疗是α-甲基-对-酪氨酸的外消旋混合物。
在另一实施方案中，由于在使用AMPT期间存在肾结石的风险，因此将AMPT与尿碱化剂组合使用。
AMPT拮抗酪氨酸羟化酶(Sjoerdsma等人，Inhibition of CatecholamineSynthesis in Man with Alpha-Methyl-Tyrosine,and Inhibitor of TyrosineHydroxylase,The Lancet 286,1092-1094(1965),Engelman等人.,Metabolism ofalphamethyltyrosine in man:relationship to its potency as an inhibitor ofcatecholamine biosynthesis,J.Clin.Invest.47,568-576(1968),Nagatsu等人,Tyrosine Hydroxylase:The Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis,J.Biol.Chem.239,2910-291 7(1964),Udenfriend等人,Inhibitors of Purified BeefAdrenal Tyrosine Hydroxylase,Biochem Pharmacol 14,837-845(1965),其全部内容通过引用并入本文)。
AMPT浓度为10-4M时，对豚鼠脑部颗粒制备物(preparations)中的酪氨酸羟化酶的抑制率为86％，而AMPT浓度为2.5x10-5 M时对牛肾上腺制备物中的酪氨酸羟化酶的抑制率为50％(Nagatsu等人，Tyrosine Hydroxylase:The Initial Step in NorepinephrineBiosynthesis,J.Biol.Chem.239,29 10-29 17(1 964),Udenfriend等人,Inhibitors ofPurified Beef Adrenal Tyrosine Hydroxylase,Biochem Pharmacol 14,837-845(1965),其全部内容通过引用并入本文)。AMPT的各种其他剂型和浓度也有效，范围在500-2500mg/天之间。
基于确立其作为酪氨酸羟化酶抑制剂的效力的数据，另外的化合物代表了本发明的所教导的其他实施方案。
表1A和1B(如下所示)中列出的这些化合物中的每一个都是本发明的实施方案。(参见，Nagatsu等人,Tyrosine Hydroxylase:The Initial Step in NorepinephrineBiosynthesis,J.Biol.Chem.239,29 10-29 17(1 964),Udenfriend等人，Inhibitors ofPurified Beef Adrenal Tyrosine Hydroxylase，Biochem Pharmacol 14，837-845(1965)，其全部内容通过引用并入本文)。
表1A：抑制酪氨酸羟化酶的氨基酸类似物
| 化合物 | 50％抑制浓度(M) | 浓度(M) | ％抑制 | |
| L-色氨酸 | ＞1x10<sup>-3</sup> | 10<sup>-4</sup> | 50 | |
| D-色氨酸 | 10<sup>-4</sup> | 0 | ||
| L-苯丙氨酸 | 2x10<sup>-4</sup> | 10<sup>-4</sup> | 78 | |
| D-苯丙氨酸 | ＞1x10<sup>-3</sup> | 10<sup>-4</sup> | 7 | |
| DL-对-氟-苯丙氨酸 | 10<sup>-4</sup> | 61 | ||
| 3-碘-L-酪氨酸 | 5x10<sup>-7</sup> | |||
| 3-氯-L-酪氨酸 | 1x10<sup>-5</sup> | |||
| 3-氟-DL-酪氨酸 | 1x10<sup>-3</sup> | |||
| 3、5-二碘-L-酪氨酸 | 2x10<sup>-</sup>5 | |||
| 3、5-二溴-L-酪氨酸 | 5x10<sup>-4</sup> | |||
| α-甲基-L-酪氨酸 | 2.5x10<sup>-5</sup> | 10<sup>-4</sup> | 86 | |
| α-甲基-D-酪氨酸 | ＞1x10<sup>-3</sup> | |||
| α-甲基-间-DL-酪氨酸 | ＞1x10<sup>-3</sup> | 2x10-4 | 92 | |
| α-甲基-DL-苯丙氨酸 | 8x10<sup>-5</sup> | |||
| 3-碘-α-甲基-DL-酪氨酸 | 3x10<sup>-7</sup> | |||
| 3-溴-α-甲基-DL-酪氨酸 | 1.5x10<sup>-6</sup> | |||
| 3-氯-α-甲基-DL-酪氨酸 | 5x10<sup>-6</sup> | |||
| 3-氟-α-甲基-DL-酪氨酸 | 2x10<sup>-4</sup> | |||
| 3-氯-4-甲氧基-α-甲基-DL-苯丙氨酸 | 5x10<sup>-4</sup> |
表1B：抑制酪氨酸羟化酶的儿茶酚胺类似物
| 化合物 | 50％抑制浓度(M) | 浓度(M) | ％抑制 | |
| 多巴胺 | 10<sup>-4</sup> | 56 | ||
| L-去甲肾上腺素 | 1x10<sup>-3</sup> | |||
| DL-去甲肾上腺素 | 2x10<sup>-4</sup> | 53 | ||
| L-多巴 | 10<sup>-4</sup> | 68 | ||
| D-多巴 | 10<sup>-4</sup> | 0 | ||
| L-肾上腺素 | 10<sup>-4</sup> | 35 | ||
| D-肾上腺素 | 10<sup>-4</sup> | 47 |
| 3，4-二羟基苯基-乙酰胺 | 1x10<sup>-3</sup> | |||
| 3，4-二羟基苯基-丙基-乙酰胺(H-22/54) | 2x10<sup>-5</sup> | 10<sup>-4</sup> | 84 | |
| 3，4-羟基-L-苯丙氨酸 | 2x10<sup>-3</sup> | |||
| 3，4-羟基-D-苯丙氨酸 | ＞4x10<sup>-3</sup> | |||
| α-甲基-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(Aldomet) | 1.5x10<sup>-3</sup> | |||
| α-甲基-3，4-二羟基-D-苯丙氨酸 | ＞8x10<sup>-3</sup> |
氨基酸衍生物也可作为酪氨酸羟化酶抑制剂(Udenfriend等人，Inhibitors ofPurified Beef Adrenal Tyrosine Hydroxylase,Biochem Pharmacol 14,837-845(1965),其全部内容通过引用并入本文)。例如，因为大多数苯丙氨酸和酪氨酸的类似物抑制酪氨酸羟化酶，所以实施方案包括任何此类类似物，因此实施方案特别包括外消旋或L-氨基酸。额外的效能由α-甲基化产生，因此本文将此类化合物教导作为实施方案。在相关氨基酸的苯环的3位上用卤原子取代增加了效力，并且本文将这些化合物教导作为另外的实施方案。作为本发明的另外的实施方案，在本文中教导了在3和5位均被卤素原子取代。
霍夫曼(通过引用并入本文)描述了酪氨酸羟化酶抑制剂的若干个家族，尽管处于癌症而不是神经系统治疗的背景下(美国专利公开号2017/0056371，通过引用整体并入本文)。这些化合物是本文教导的本发明的另外的实施方案，并且包括：以下中的一种或多种：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-Tyr(TBU)-烯丙基酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-tyr-OME HC1，D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-OME HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe-HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(methyl(2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate hydrochloride)、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(methyl(2R)-2-azanyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoatehydrochloride)、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间-酪氨酸、DL-邻-酪氨酸、Boc-Tyr(3，5-I2)-oSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和/或α-甲基-DL-酪氨酸。对于这些化合物中的每一种，本文教导的剂量范围为每天1μg至25g。
本发明的其他实施方案使用替代的酪氨酸羟化酶抑制剂。(参阅表2)。
表2：在此所教导的酪氨酸羟化酶抑制剂替代了α-甲基-对-酪氨酸，作为帕金森氏病和/或帕金森综合征的疗法。
| 化学品 | 分子式 | 分子量 | 最高先前剂量 | 本文中最大剂量 |
| 3-碘酪氨酸<sup>1</sup> | C<sub>9</sub>H<sub>10</sub>INO<sub>3</sub> | 307.09g/mol | - | - |
| 球紫堇碱 | C<sub>19</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>4</sub> | 325.36g/mol | ～200mg/d | 2mg/d |
| 水绫霉素<sup>2</sup> | C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>O<sub>10</sub> | 486.47g/mol | - | 60mg/d |
| 小奥德蘑酮 | C<sub>12</sub>H<sub>16</sub>O<sub>3</sub> | 208.25g/mol | ～1g/d | 10g/d |
1：3-碘酪氨酸是甲状腺激素合成的中间体，其作用会系统性地阻止其以这种方式递送以达到预期的中枢神经系统作用。
2：在低至12.5mg/kg的剂量报道了小鼠中的LD50，相当于60kg成年人的1mg/kg的人当量，因此预期这是本发明的最大剂量。
小奥德蘑酮(Oudenone)是从针叶树中鉴定出的基于戊烯的分子，已经证明在直接测量时可抑制酪氨酸羟化酶，并降低自发性高血压大鼠的血压(Umezawa，H.等人，A NewMicrobial Product，Oudenone，InhibitingTyrosine Hydroxylase，J.Antibiot.(Tokyo)23，514-518(1970)，通过引用整体并入本文)。这些研究人员制备了钠、钾、钙、镁和钡盐。其他实施方案包括使用水绫霉素(aquayamycin)作为酪氨酸羟化酶抑制剂的用途，其功效接近报道的3-碘-α-甲基-DL-酪氨酸(Udenfriend等人，Inhibitors of Purified BeefAdrenal Tyrosine Hydroxylase，Biochem Pharmacol 14，837-845(1965)，Ayukawa，S.等人.Inhibition of Tyrosine Hydroxylase by Aquayamycin，J.Antibiot.(Tokyo)21，350-353(1968)，通过引用整体并入本文)。对于这些化合物中的每一种，本文教导的剂量范围为每天1μg至25g。
如同针对小奥德蘑酮所教导的，本文所教导的实施方案的每一种以所述盐形式的任意一种施用。
另一实施方案通过能跨越血脑屏障的磺胺类化合物削弱四氢生物蝶呤的生物合成，是影响酪氨酸羟化酶催化多巴胺生产的必要条件。实施方案包括磺胺噻唑，磺胺甲噁唑，磺胺嘧啶，磺胺吡啶和磺胺甲嘧啶，它们各自抑制催化四氢生物蝶呤合成最后一步的墨蝶呤还原酶，IC50值低于100nM(Haruki等人，Tetrahydrobiopterin biosynthesis as anoff-target of sulfa drugs，Science 340，987-991(2013)，通过引用整体并入本文)。
表3中提供了此类实施方案的示例，其中每种实施方案均以低剂量开始并剂量滴定(titrate)至目标剂量或最大耐受剂量，如表4中的α-甲基-对-酪氨酸所示例的。
表3：在本发明的示例性实施方式中，替代α-甲基-对-酪氨酸的酪氨酸羟化酶抑制剂的实例及其使用的最大日剂量
| 化学品 | 最高先前剂量 | 本文中最大剂量 |
| 磺胺噻唑<sup>1</sup> | 1.5gm/d | 1.5gm/d |
| 磺胺甲噁唑 | 1.6gm/d | 16gm/d |
| 磺胺嘧啶 | 4g/天 | 40g/天 |
| 磺胺吡啶<sup>2</sup> | 16g/天(柳氮磺胺吡啶) | 160g/d(柳氮磺胺吡啶) |
| 磺胺甲嘧啶<sup>3</sup> | 仅用于大型动物 | - |
1：不以比先前更高的剂量施用磺胺噻唑，因为任何更高的剂量都会产生不可接受的副作用。
2：磺胺吡啶人体暴露(human exposure)是由柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)的代谢引起的，剂量高达16g/天，并且一实施方案使用该剂量形式以达到预期的效果。
3：磺胺甲嘧啶(sulfamethazine)仅以最大剂量250mg/kg施用于动物，相当于大约17kg/天，表明该化合物不适合作为人类治疗剂。
表4：α-甲基-对-酪氨酸的给药时间表
甲氨蝶呤(methotrexate)的作用之一是抑制二氢蝶呤还原酶(DHPR)，二氢蝶呤还原酶是对酪氨酸羟化酶抑制所需的辅因子四氢生物蝶呤的形成至关重要的酶。
另一实施方案是施用目标剂量作为起始剂量。对于使用这些磺胺类化合物中任何一种的实施方案，按照美国食品和药物管理局批准的标签中的建议开始给药，最大剂量比主要适应症和/或先前的药理学研究指定的剂量高一个数量级，但限制见表2和3。
本文教导的是以低剂量开始治疗的方法，所述低剂量在几天，几周或几个月内逐渐增加。
在一实施方案中，剂量起始于每天1mg直至每天250mg的范围的起始剂量，并且目标剂量将在每天100mg至每天1000g的范围内。表4仅仅是如何完成剂量滴定的一个示例，在这种情况下，患者以每天50mg开始并剂量滴定至每天1500mg。
在另一实施方案中，剂量从每天少于四次的给药频率开始，包括通过贮库方法(depo方法)每月至多一次的制剂，其中depo是指将治疗剂注射或植入到组织中的药物方法，在该组织中治疗剂被吸收得更慢以延长体内治疗药物水平的维持。
在另一实施方案中，每个剂量的量和给药频率均用于增加每日总药物剂量。在表4中以α-甲基-对-酪氨酸为例说明了解释该实施方案的一种方法，提供该方法以仅显示一种代表性的剂量滴定方案和酪氨酸羟化酶拮抗剂的一个实例。其他酪氨酸羟化酶拮抗剂和剂量是本领域普通技术人员已知的。
在另一实施方案中，使用该逐步给药方法施用酪氨酸羟化酶抑制剂，同时继续进行包括拟多巴胺药物的背景疗法(background therapy)，包括但不限于含左旋多巴的药物，MAO-B抑制剂和/或COMT抑制剂以及多巴胺激动剂。对于该实施方案，在增加酪氨酸羟化酶抑制剂的剂量或在保持酪氨酸羟化酶抑制剂的剂量恒定的同时，逐渐降低背景药物的剂量。
在另一实施方案中，在开始用酪氨酸羟化酶抑制的治疗之前，中断标准的多巴胺能疗法。
在另一实施方案中，根据临床需要引入标准的多巴胺能疗法，以帮助患者耐受酪氨酸羟化酶抑制剂剂量的增加。
在另一实施方案中，在酪氨酸羟化酶抑制剂的引入和剂量滴定期间有限的时间内，重新引入标准的多巴胺能疗法或根据需要增加剂量，以临床上稳定患者。
在另一实施方案中，将深部脑刺激的使用减少到临床稳定性所需的最低限度，并且如临床指示那样或多或少地使用刺激，并且在一些实施方案中，撤消使用刺激(即使未移出)。
在另一实施方案中，酪氨酸羟化酶和/或四氢生物蝶呤抑制剂生产成调释制剂(modified release formulation)，以减少给药频率和/或控制药物水平。
在一些实施方案中，使用扩散系统，包括使用降低摄入后溶出速率的聚合物包衣。
在一些实施方案中，将活性药物溶解在胶凝剂中。
在一些实施方案中，将活性药物以包有半透膜或激光钻孔的片剂施用，通过半透膜或激光钻孔中的任一种，药物通过胃肠系统时在吸收水分后释放。
在一些实施方案中，一种或多种活性药物被制造在由聚合物或脂质组成的基质中，延迟消化酶的侵蚀。
在一些实施方案中，将一种或多种活性药物制成液体或液体混悬剂，并经鼻内给药，起始剂量低至本文列出的那些的1/10至1/1000。
在一些实施方案中，酪氨酸羟化酶抑制剂以其盐、酯、酸、葡糖酸盐、碳酸盐、无水或游离碱形式施用。
在其他实施方案中，用其他已知的酪氨酸羟化酶抑制剂替代酪氨酸羟化酶抑制剂，迄今为止，没有一种表1和表2中的其他已知的酪氨酸羟化酶抑制剂被描述作为帕金森氏病或帕金森综合征的治疗。
在其他实施方案中，酪氨酸羟化酶活性是通过与直接酪氨酸抑制剂联合施用的抑制四氢生物蝶呤(表3)而间接抑制的。
在一项这样的测试中，帕金森氏病的患者将用一种或多种本发明所教导的用于此用途的化合物相继组合治疗。这样的临床试验将包括在疾病早期，尚未接受多巴胺药理刺激剂治疗的那些患者，以及已经接受此类药物的患者。监管机构可以要求对每个人群分别进行此类研究。
在此类或任何其他临床试验中，可以使用临床状态的标准度量来评估结果，例如统一帕金森氏病评分量表。评估步行的功能测试对于测量也是有用的结果，例如6分钟步行测试，定时上门测试等。脑功能的成像，例如通过PET或SPECT扫描等，用于理解药物作用的机制，并且可以用于临床测试。其他这样的功能测试对于本领域普通技术人员将是已知的。
在其他实施方案中，亨廷顿氏病患者在从VMAT2抑制过渡期间，用酪氨酸羟基化抑制剂和/或四氢生物蝶呤抑制剂和VMAT2抑制剂治疗。
在帕金森氏病中，增加多巴胺能水平的治疗与示例为迟发性运动障碍的不良反应有关。这通常与药物峰值水平有关。在同一位患者中，随着多巴胺和/或药物水平的下降，迟发性运动障碍被运动不能或运动迟缓所取代，称为“休止期”(off periods)。药物开发人员的重点是基于左旋多巴的疗法，该疗法可产生更有利的药代动力学以减少这些波动，并减少给药频率。
本文教导的是氘化治疗。Timmins和其他人教导了与氢原子相比，氘的较重分子量如何增加其键的强度。强度的提高带来了新陈代谢的缓慢，半衰期的延长以及药物水平波动性的降低(Timmins,G.S.HHS PublicAccess,Expert Opin Ther Pat 24(10),1067-1075(2014),Gant,T.G.&Shahbaz,M.M.,Benzoquinoline Inhibitors of VesicularMonoamine Transporter 2.(2013),(73),Sommer,A.等人,FormulationsPharmacokinetics of Deuterated Benzoquinoline Inhibitors of VesicularMonoamine Transporter 2.(2016),通过引用整体并入本文)。药代动力学的这种变化在临床实践中是有利的，并且在本文中针对帕金森氏病、亨廷顿氏病和经酪氨酸羟化酶抑制治疗后多巴胺代谢改变的其他疾病/病症进行了教导。
本文以AMPT为例，介绍了氘化方法，其代谢途径如图4所示。α-甲基-对-酪氨酸(AMPT)的氘化靶标实例显示为AMPT在人体内的代谢途径。每个R代表处于非氘代状态的氢原子的位点，以及用于氘代的位点，以抑制从一个步骤到下一步骤的新陈代谢速率。200：α-甲基-对-酪氨酸(AMPT)，210：α-甲基-多巴(AMD)，220)：α-甲基-多巴胺(AMDA)，230：α-甲基-去甲肾上腺素(AMNE)。AMPT(200)代谢为α-甲基-多巴(210)，然后代谢为α-甲基-多巴胺(220)，最后代谢为α-甲基-去甲肾上腺素(230)(Engelman等人，Metabolism of alpha-methyltyrosine in man:relationship to its potency as an inhibitor ofcatecholamine biosynthesis,J.Clin.Invest.47,568-576(1968),Brogden等人,alpha-Methyl-p-Tyrosine:A Review of its Pharmacology and Clinical Use,Drugs 21,81-89(1981),通过引用方式将其整体并入本文)。口服递送时，药物吸收良好(～69％)(Brogden等人，alpha-Methyl-p-Tyrosine:A Review of its Pharmacology andClinical Use,Drugs 21,81-89(1981),通过引用方式将其整体并入本文)，并且这些代谢物相对较少地从尿液中回收。可以检测到痕量的每种代谢物(Engelman等人，Metabolismof alpha-methyltyrosine in man:relationship to its potency as an inhibitor ofcatecholamine biosynthesis,J.Clin.Invest.47,568-576(1968),通过引用方式将其整体并入本文)。
在图4中，氘化的位置用Rn表示，天然状态下被氢原子占据。本文教导的是在一个或多个Rn位置上用氘原子代替氢原子的取代。氘化导致更强的键合，因此在那个/那些键合处的反应较慢。包括在α-甲基-去甲肾上腺素中R5处的取代(sustation)，因为OR5处的脱羟基反应会产生痕量的α-甲基-酪胺。
由于帕金森氏病和帕金森综合征的特征是突触前轴突细胞质多巴胺水平是神经毒性的，无论病因是由于一种或多种已知或未知的遗传性病因，还是由于疾病在病因上是特发性的，因此本文所述的疗法适用于遗传性或非遗传性病因，包括例如GBA，LRRK2，SNCA，VPS35，Parkin，PINK1和DJ1。
本领域普通技术人员将理解，可以对本文公开的发明，像涉及化合物、使用方法和用于测量临床效果的手段，进行修饰和替代。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种治疗神经退行性疾病和病变的方法,其通过施用用于拮抗酪氨酸羟化酶的组合物来实施，所述组合物包括以下中的一或多种：
α-甲基-对-酪氨酸、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-Tyr(TBU)-烯丙基酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-tyr-OME HC1，D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-OME HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe-HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间-酪氨酸、DL-邻-酪氨酸、Boc-Tyr(3,5-I2)-oSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和/或α-甲基-DL-酪氨酸、水绫霉素、球紫堇碱、小奥德蘑酮、3-碘酪氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、DL-对-氟-苯丙氨酸和/或3,4-二羟基苯基-丙基乙酰胺(H-22/54)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森综合征。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性病症是亨廷顿氏病。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由进行性核上性麻痹引起的。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由多系统萎缩引起的。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由弥漫性路易体病引起的。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由药源性帕金森综合征引起的。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由克雅氏病引起的。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征的病因归因于慢性脑损伤。
11.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征的病因与遗传异常有关。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述遗传原因是GBA，LRRK2，SNCA，VPS35，Parkin，PINK1和/或DJ1。
13.如权利要求4所述的方法，其中所述亨廷顿氏病患者表现为舞蹈样和/或运动迟缓状态。
14.如权利要求1所述的方法，其中通过对所述酪氨酸羟化酶产生直接生化作用而抑制所述酪氨酸羟化酶的活性。
15.如权利要求1所述的方法，其中通过抑制所述酪氨酸羟化酶的辅因子四氢生物蝶呤的生物合成来对所述酶产生间接生化作用从而抑制所述酪氨酸羟化酶的活性。
16.如权利要求1所述的方法，其中酪氨酸羟化酶活性通过共同施用所述酶的直接抑制剂而被抑制，并且通过所述酶的辅因子四氢生物蝶呤的生物合成的拮抗剂而被间接地抑制。
17.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的给药剂量范围从初始给药范围为每天1mg至每天250mg，到目标维持剂量范围为每天100mg至每天1000g。
18.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸经鼻内施用。
19.如权利要求19所述的方法，其中鼻内α-甲基-对-酪氨酸以15中列出的口服剂量的1/10至1/100的剂量施用。
20.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对酪氨酸以盐、酯、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、碳酸盐、无水或游离碱形式施用。
21.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物联合施用。
22.如权利要求22所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物剂量。
23.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与MAO-B抑制剂联合施用。
24.如权利要求24所述的方法，其中如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述MAO-B抑制剂的剂量。
25.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与COMT抑制剂联合施用。
26.如权利要求26所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述COMT抑制剂的剂量。
27.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与以下药物的任意组合联合施用：左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物，MAO-B抑制剂和/或COMT抑制剂。
28.如权利要求25所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物，MAO-B抑制剂和/或COMT抑制剂的剂量。
29.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与VMAT2抑制剂联合施用。
30.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
31.如权利要求14所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸以卤素取代的形式施用。
32.如权利要求32所述的方法，其中所述卤素是氟，氯，溴和/或碘。
33.如权利要求32所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的卤化物形式在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述卤素是在所述苯环的3'位置。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述卤素是在所述苯环的5'位置。
36.如权利要求33所述的方法，其中，卤素取代是在3′和5′位置二者处。
37.如权利要求37所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的二卤素取代是用相同的卤素取代的。
38.如权利要求37所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的二卤素取代是用不同的卤素取代的。
39.如权利要求14所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸以甲基取代的形式施用。
40.如权利要求40所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的所述甲基化形式在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
41.如权利要求1所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围为每天1μg至25g。
42.如权利要求44所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围是每天1μg至25g。
43.如权利要求44所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂的每种或任何一种是在一或多个位点被氘化的，其中α-甲基-对-酪氨酸的卤化物形式是在一个或多个其中α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化的位置上被氘化的。
44.如权利要求15所述的方法，其中酪氨酸羟化酶辅因子四氢生物蝶呤的生物合成是通过施用磺胺噻唑、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶和/或甲氨蝶呤中的一种或多种来进行的。
45.如权利要求47所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围为每天1μg至25g。
46.如权利要求48所述的方法，其中甲氨蝶呤的给药频率少于每天，包括每周、每月和/或基于临床状况间歇地给药。
47.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与尿碱化剂一起施用。
48.如权利要求50所述的方法，其中所述碱化剂是碳酸氢钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾和/或柠檬酸钙中的一种或多种。
49.如权利要求51所述的方法，其中所述剂量范围是5至300mEq/天。
50.如权利要求1所述的方法，其中通过酪氨酸羟化酶抑制剂与四氢生物蝶呤生物合成抑制剂的组合来实现酪氨酸羟化酶抑制。
Claims (53)
1.一种治疗神经退行性疾病和病变的方法，其通过施用用于拮抗酪氨酸羟化酶的组合物来实施。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经退行性病症是帕金森综合征。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性病症是亨廷顿氏病。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由进行性核上性麻痹引起的。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由多系统萎缩引起的。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由弥漫性路易体病引起的。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由药源性帕金森综合征引起的。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征是由克雅氏病引起的。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征的病因归因于慢性脑损伤。
11.如权利要求3所述的方法，其中所述帕金森综合征的病因与遗传异常有关。
12.如权利要求3所述的方法，其中所述遗传原因是GBA，LRRK2，SNCA，VPS35，Parkin，PINK1和/或DJ1。
13.如权利要求4所述的方法，其中所述亨廷顿氏病患者表现为舞蹈样和/或运动迟缓状态。
14.如权利要求1所述的方法，其中通过对所述酪氨酸羟化酶产生直接生化作用而抑制所述酪氨酸羟化酶的活性。
15.如权利要求1所述的方法，其中通过抑制所述酪氨酸羟化酶的辅因子四氢生物蝶呤的生物合成来对所述酶产生间接生化作用从而抑制所述酪氨酸羟化酶的活性。
16.如权利要求1所述的方法，其中酪氨酸羟化酶活性通过共同施用所述酶的直接抑制剂而被抑制，并且通过所述酶的辅因子四氢生物蝶呤的生物合成的拮抗剂而被间接地抑制。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲基-对-酪氨酸。
18.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的给药剂量范围从初始给药范围为每天1mg至每天250mg，到目标维持剂量范围为每天100mg至每天1000g。
19.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸经鼻内施用。
20.如权利要求19所述的方法，其中鼻内α-甲基-对-酪氨酸以15中列出的口服剂量的1/10至1/100的剂量施用。
21.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对酪氨酸以盐、酯、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、碳酸盐、无水或游离碱形式施用。
22.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物联合施用。
23.如权利要求22所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物剂量。
24.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与MAO-B抑制剂联合施用。
25.如权利要求24所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述MAO-B抑制剂的剂量。
26.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与COMT抑制剂联合施用。
27.如权利要求26所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述COMT抑制剂的剂量。
28.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与以下药物的任意组合联合施用：左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物，MAO-B抑制剂和/或COMT抑制剂。
29.如权利要求25所述的方法，其中，如临床上所指示的，在开始和持续施用α-甲基-对-酪氨酸期间，调节所述左旋多巴、左旋多巴类似物或含拟多巴胺药的药物，MAO-B抑制剂和/或COMT抑制剂的剂量。
30.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与VMAT2抑制剂联合施用。
31.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
32.如权利要求14所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸以卤素取代的形式施用。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述卤素是氟，氯，溴和/或碘。
34.如权利要求32所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的卤化物形式在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述卤素是在所述苯环的3'位置。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述卤素是在所述苯环的5'位置。
37.如权利要求33所述的方法，其中，卤素取代是在3′和5′位置二者处。
38.如权利要求37所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的二卤素取代是用相同的卤素取代的。
39.如权利要求37所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的二卤素取代是用不同的卤素取代的。
40.如权利要求14所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸以甲基取代的形式施用。
41.如权利要求40所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸的所述甲基化形式在一个或多个位置上被氘化，在所述一个或多个位置α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化。
42.如权利要求14所述的方法，其中酪氨酸羟化酶抑制是通过施用以下中的一种或多种来实现的：(2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟苯基)丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、H-D-Tyr(TBU)-烯丙基酯HCl、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯、2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸二乙酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(2,6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯、(2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3,5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-tyr-OME HC1，D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-OME HCl、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、H-D-tyr-OMe-HCl、D-酪氨酸甲酯HCl、H-D-Tyr-OMe-HCl、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间-酪氨酸、DL-邻-酪氨酸、Boc-Tyr(3,5-I2)-oSu、Fmoc-tyr(3-NO2)-OH、α-甲基-L-酪氨酸、α-甲基-D-酪氨酸和/或α-甲基-DL-酪氨酸。
43.如权利要求35所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围为每天1μg至25g。
44.如权利要求14所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是以下中的一种或多种：水绫霉素，球紫堇碱，小奥德蘑酮，3-碘酪氨酸，L-色氨酸，L-苯丙氨酸，DL-对-氟-苯丙氨酸和/或3,4-二羟基苯基-丙基乙酰胺(H-22/54)。
45.如权利要求44所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围是每天1μg至25g。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂的每种或任何一种是在一或多个位点被氘化的，其中α-甲基-对-酪氨酸的卤化物形式是在一个或多个其中α-甲基-对-酪氨酸的代谢涉及羟基化和/或羰基化的位置上被氘化的。
47.如权利要求15所述的方法，其中酪氨酸羟化酶辅因子四氢生物蝶呤的生物合成是通过施用磺胺噻唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和/或甲氨蝶呤中的一种或多种来进行的。
48.如权利要求47所述的方法，其中对于这些化合物中的每一种，所述剂量范围为每天1μg至25g。
49.如权利要求15所述的方法，其中甲氨蝶呤的给药频率少于每天，包括每周、每月和/或基于临床状况间歇地给药。
50.如权利要求17所述的方法，其中α-甲基-对-酪氨酸与尿碱化剂一起施用。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述碱化剂是碳酸氢钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾和/或柠檬酸钙中的一种或多种。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述剂量范围是5至300mEq/天。
53.如权利要求1所述的方法，其中通过酪氨酸羟化酶抑制剂与四氢生物蝶呤生物合成抑制剂的组合来实现酪氨酸羟化酶抑制。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1294812A (zh) * | 1970-06-11 | 1972-11-01 | ||
| WO2013091008A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | The Mental Health Research Institute Of Victoria | Method of treating reduced ceruloplasmin functionality in the central nervous system |
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Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2868818A (en) | 1953-12-15 | 1959-01-13 | Merck & Co Inc | Alpha methyl phenylalanines |
| US3891768A (en) * | 1970-03-10 | 1975-06-24 | Haessle Ab | Treatment of Parkinson{3 s disease |
| US4117161A (en) | 1977-05-16 | 1978-09-26 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating drug addiction with alpha-methyl-para-tyrosine |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1294812A (zh) * | 1970-06-11 | 1972-11-01 | ||
| WO2013091008A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | The Mental Health Research Institute Of Victoria | Method of treating reduced ceruloplasmin functionality in the central nervous system |
| US20150111937A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-23 | Steven Hoffman | Compositions and Methods for Treating Intestinal Hyperpermeability |
| WO2016210180A2 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| SIDNEY UDENFRIEND等: "Inhibitors of purified beef adrenal tyrosine hydroxylase", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 * |
| SOON S PARK等: "Disruption of dopamine homeostasis underlies selective neurodegeneration mediated by α-synuclein", 《EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE》 * |
| 张其楷: "《药物设计的基本原理》", 30 April 1990, 中国医药科技出版社 * |
| 陈健: "《临床神经内科疾病诊疗精要》", 30 June 2016, 天津科学技术出版社 * |
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