CN1907974B - 具有镇痛作用的石杉碱甲及其衍生物 - Google Patents

具有镇痛作用的石杉碱甲及其衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症方法，其特征为应用式(I)所示的化合物或其盐，其中R表示NR1R2、NHC(O)OR3、N＝CR4R5；R1表示H、C1-6烃基；R2表示H、C1-6烃基；R3表示C1-6烃基、杂环基、芳香基；R4表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基；R5表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基。来缓解或治疗哺乳动物的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症。

Description

具有镇痛作用的石杉碱甲及其衍生物
发明领域：
本发明涉及石杉碱甲及其衍生物，以及它们作为镇痛药物活性成份的应用。
发明背景：
疼痛，包括癌症病人癌组织扩张引起的神经压迫或损害导致的疼痛、人体组织或器官损伤引起的疼痛、各种由于自身免疫反应比如炎症(关节炎、胃炎、肝炎)引起的疼痛、各种中枢神经(脑组织)异常引起的疼痛，尤其是偏头痛。临床上，偏头痛表现为反复发作的搏动性偏侧或双侧头痛，每次发作可持续4-72小时，常常伴有恶心、呕吐、畏光等症状。有些患者在发病前会出现持续一二十分钟的特异先兆症状，如盲点、闪光等视觉症状以及麻木、头晕等。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率已呈现出不断上升的态势，已成为困扰现代人的常见病。据不完全统计，我国成年人偏头痛的患病率达3％-5％，其中女性患者比男性患者多3-4倍，而且多数起病于青春期。在发达国家，偏头痛的发病率更高。美国头痛基金会(National Headache Foundation)的统计显示，美国每十个人中就一个患有偏头痛，但半数以上的患者却未能有效地检查出来。而来自美国国家神经紊乱和中风研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的数据则显示，美国的偏头痛患者已达两千八百万，偏头痛使美国每年损失一亿五千七百万个工作日。因此，偏头痛是健康照顾中的最常见症状之一，不仅影响了成千上万的病人，而且给社会带来巨大的损失。因而，不仅疼痛管理是对症治疗中的最常见的手段之一，而且偏头痛的治疗成为健康照顾中的一大热点领域。
目前常用的镇疼药主要有两类，一类为以吗啡为代表的阿片受体拮抗剂，这类镇痛药具有较强的镇痛药效，但是具有成瘾性；第二类为以扑热息痛为代表的非阿片受体拮抗剂，这类镇痛药以阿斯匹林为先导化合物，经过现代的药物设计、筛选及开发过程而研制成功的新一代有多重镇痛机理的镇痛药，这类镇痛药的镇痛效果较弱，但一般不形成依赖性，因而，尽管其中一些化合物可引起消化道损害，但应用极广，已形成近百亿美元的市场。
最近二十年来，新型的5-羟色胺(简称5-HT)-吸收拮抗剂或5-HT受体的促进剂被证明对偏头痛有确切疗效，同时，针对神经受体递质为靶标的镇痛药研发成了新药研发的热点领域，但大部分的目标集中在5-HT受体和多巴胺(Dopamine)受体上，尤其是最近十几年来发现5-HT受体和多巴胺受体还可细分为多个亚型，以及拮抗其中特定亚型时即可保持或提高药物的镇痛效果，还可减少或完全避免毒副作用以后，这些靶标吸引众多的注意力，各大小制药公司纷纷投入大量的人力物力进行研究。
但乙酰胆碱，这个最早被发现的神经递质，及其相应的乙酰胆碱受体和乙酰胆碱酯酶，作为镇痛药的开发靶标的研究却少有报道。EP-A413667和US Pat.No.5,010,083各披露了一类化合物，这些可用于治疗记忆丧失和缓解疼痛，提示改善记忆与镇痛有某种关联，因而揭示乙酰胆碱水平的提高可能可以镇痛。
此外，Stoyan曾经报道生物碱Nivalin和Syntostigmine可缓解偏头痛[Stoyan IvIkonomoff，Archives Suisses de Neurologie，Neurochirurgie et de Psychiatrie，Vol.1 02，Fascicule，page299-312(1968)]。后来发现这两个化合物可抑制乙酰胆碱酯酶的活性。可能由于它们的抑酶活性不够高，或者是由于它们透过血脑屏障的能力不够高，这两个化合物，以及随后试验过的其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，需要较高的剂量才能发挥出疗效。在这种情况下，只有注射才能达致明显缓解偏头痛药效的血药浓度。这样，一方面，如此高的血药浓度引起很多的毒副作用，另一方面，注射给药极其不方便，因而，把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛的研究被放弃了。这是第一次提出把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛这一新思路。
这一领域的突破来自于最近新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的研发上的突破。以多萘哌齐为代表的这代乙酰胆碱酯酶抑制剂具有活性高、针对中枢乙酰胆碱酯酶抑制选择性高、较易透过血脑屏障等特点，应可全面克服上述第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛上的缺点。事实确实如此，多萘哌齐在临床上观察到对偏头痛有疗效(WO 2003024456)。
石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶(ACHE)具有选择性抑制作用，易通过血、脑脊液屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。但未见文献报道石杉碱甲可用于疼痛控制，尤其是偏头痛的治疗。
综上所述，能促进乙酰胆碱作为神经递质功能的方法和手段是镇痛的一种可靠的新药理机制，因而，活性高、对中枢乙酰胆碱酯酶抑制选择性高、易透过血脑屏障、作用时间长、服用方便的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂将给疼痛控制，尤其是对偏头痛的治疗又带来一次突破。通过动物实验我们发现石杉碱甲及其衍生物具有比多萘哌齐更高的镇痛药效，此外，我们在临床研究中发现口服石杉碱甲可缓解、治疗偏头痛，并发现长期低剂量服用石杉碱甲可预防偏头痛的发作。
发明内容：
相应地，本发明涉及一种治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症方法，其特征为应用式(I)所示的化合物或其盐，R表示NR1R2、NHC(O)OR3、N＝CR4R5；
R1表示H、C1-6烃基；R2表示H、C1-6烃基；R3表示C1-6烃基、杂环基、芳香基；
R4表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基；R5表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基
或R表示N＝CR4R5和＝CR4R5表示环叉基。
来缓解哺乳动物的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症。
Figure S05114685620050819D000031
R1、R2、R3、R4、R5表示C1-6烃基时可以是直链烃基、支链烃基或环链烃基，可以是饱和或不饱和的烃基，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。
R1、R2、R3、R4、R5表示杂环基时可以是五、六、七、八元环，可以是饱和或不饱和的环，可以含一个或多个O、N、S原子，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。
R1、R2、R3、R4、R5表示芳香基时可以是五元或六元环，可以是一个或两个环，可以含一个或多个O、N、S原子，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。
R表示N＝CR4R5时可以是E体、Z体、或E体和Z体的混合物。
式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基、乙基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基的那些化合物。
式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NHC(O)OR3，其中R3表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、新丁基、1-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环戊基、环己基、己基、苯基、2-Cl苯基、3-Cl苯基、4-Cl苯基、2-OH苯基、3-OH苯基、4-OH苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲胺基苯基、3-甲胺基苯基、4-甲胺基苯基、2-二甲胺基苯基、3-二甲胺基苯基、4-二甲胺基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯甲基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NHC(O)OR3，其中R3表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、特丁基、苯基、2-Cl苯基、3-Cl苯基、4-Cl苯基、2-二甲胺基苯基、3-二甲胺基苯基、4-二甲胺基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯甲基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NHC(O)OR3，其中R3表示为乙基、丙基、异丙基、正丁基、特丁基、苯基、苯甲基的那些化合物。
式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的化合物是R表示N＝CR4R5，其中R4、R5分别表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、新丁基、1-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环戊基、环己基、己基、苯基、2-Cl苯基、3-Cl苯基、4-Cl苯基、2-OH苯基、3-OH苯基、4-OH苯基、3，4-二羟基苯基、3-OH-4-C1-5烃氧基苯基、3-C1-5烃氧基-4-C1-5烃氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲胺基苯基、3-甲胺基苯基、4-甲胺基苯基、2-二甲胺基苯基、3-二甲胺基苯基、4-二甲胺基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-噻酚基、3-噻酚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯甲基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示N＝CR4R5，其中R4、R5分别表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、新丁基、环戊基、环己基、己基、苯基、2-Cl苯基、3-Cl苯基、4-Cl苯基、2-OH苯基、3-OH苯基、4-OH苯基、3，4-二羟基苯基、3-OH-4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示N＝CR4R5，其中R4、R5分别表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环己基、苯基、3-OH-4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-吡啶基的那些化合物。
本发明涉及的用于治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛的式(I)所示化合物及其各种药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，其特征为所述的化合物的适合剂量为0.001-500毫克；比较适合的剂量为0.01-100毫克；最适合的剂量为0.05-50毫克。
除了至少有一种式(I)所示化合物外，本发明涉及的药物中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收或其他给药方式给药。
本发明涉及的药物可制备成缓释制剂使用。
本发明涉及的药物也可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
本发明所述的疼痛包括所有有痛感的不适、功能性疼痛综合症或器官性疼痛，其特征为所述的疼痛、功能性疼痛综合症及有机性疼痛综合症包括但不限于神经性头痛，尤其是偏头痛(migraine)、纤维肌肉疼痛(primary fibromyalgia)、由于断裂伤引起的疼痛(amputation)、肿瘤神经伤害引起的疼痛(tumoral denervation)、伤害引起的神经伤害导致的疼痛(traumatic denervation)或由自免疫机制(autoimmune mechanism)病变引起的疼痛。
四、具体实施方案：
实施例1
(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮(石杉碱甲)。购自军事医学科学院毒物药物研究所。
实施例2
(5R，9R，11E)-5-甲胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
石杉碱甲20毫克，37％甲醛水溶液1.0mL，于4mL异丙醇中回流反应3小时，旋蒸去溶剂，加入无水THF 5mL，NaBH(OOCCH3)0.3g，搅拌反应过夜，过滤去固体，浓缩滤液后用制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得12毫克。MS：257(M+1)。
实施例3
(5R，9R，11E)-5-二甲胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例2的方法，由(5R，9R，11E)-5-甲胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮代替石杉碱甲制备而得。MS：271(M+1)。
实施例4
(5R，9R，11E)-5-乙胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例2的方法，由乙醛代替甲醛制备而得。MS：271(M+1)。
实施例5
(5R，9R，11E)-5-丁胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例2的方法，由丁醛代替甲醛制备而得。MS：299(M+1)。
实施例6
(5R，9R，11E)-5-(乙氧基羰基氨基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
石杉碱甲5毫克，无水三乙胺0.5毫升溶于无水CH2Cl22.5mL并冷却到0℃，加入氯甲酸乙酯(3毫克)，搅拌反应8小时，过滤去固体；浓缩滤液后用制备TLC纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得4毫克。MS：315(M+1)。
实施例7
(5R，9R，11E)-5-(2-甲基丙氧基羰基氨基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例6的方法由氯甲酸异丁酯代替氯甲酸乙酯制得。
实施例8
(5R，9R，11E)-5-(特丁氧基羰基氨基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例6的方法由氯甲酸特丁酯代替氯甲酸乙酯制得。
实施例9
(5R，9R，11E)-5-(苯甲氧基羰基氨基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例6的方法由氯甲酸苯甲酯代替氯甲酸乙酯制得。
实施例10
(5R，9R，11E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
石杉碱甲20毫克，香草醛14毫克，于6mL异丙醇中回流反应2小时，旋蒸去溶剂，得产品30毫克。MS：377(M+1)。
实施例11
(5R，9R，11E)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由异香草醛代替香草醛制得。MS：377(M+1)。
实施例12
(5R，9R，11E)-5-苯甲叉胺基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由苯甲醛代替香草醛制得。MS：331(M+1)。
实施例13
(5R，9R，11E)-5-(4-吡啶甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由4-吡啶甲醛代替香草醛制得。MS：332(M+1)。
实施例14
(5R，9R，11E)-5-(环己叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由环己酮代替香草醛制得。MS：323(M+1)。
实施例15
(5R，9R，11E)-5-[4-(1-甲基哌啶)叉胺基]-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(H)酮
用实施例10的方法由1-甲基哌啶-4-酮代替香草醛制得。MS：338(M+1)。
实施例16
(5R，9R，11E)-5-(环己基甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由环己基甲醛代替香草醛制得。
实施例17
(5R，9R，11E)-5-(2-丁叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(H)酮
用实施例10的方法由丁酮代替香草醛制得。
实施例18
(5R，9R，11E)-5-(1-丁叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由丁醛代替香草醛制得。
实施例19
(5R，9R，11E)-5-(4-甲氧基苯甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由4-甲氧基苯甲醛代替香草醛制得。MS：361(M+1)。
实施例20
(5R，9R，11E)-5-(3-羟基苯甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由3-羟基苯甲醛代替香草醛制得。MS：347(M+1)。
实施例21
(5R，9R，11E)-5-(3-氟苯甲叉胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
用实施例10的方法由3-氟苯甲醛代替香草醛制得。MS：349(M+1)。
热板法测定灌胃给药对小鼠的镇痛作用
1、试验材料
1.1试验动物
昆明种小白鼠，二级，雌性，体重20±2g，购于北京大学医学部实验动物科学部，动物许可证号：SCXK京2002-0001。
1.2试验药物
1.2.1合成样品，试验时将样品分别以生理盐水配制成药液供小鼠灌胃给药用。
1.2.2强痛定片：30mg/片，天津市力生制药厂生产，批号：0201001，用生理盐水配制成1.5mg/ml的药液供小鼠灌胃用。
2、试验方法
试验采用小鼠热板法，将恒温水浴调节至55±0.5℃，金属盘的底部接触水面，加热后作为刺激。用秒表记录小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(s)作为该鼠的痛阈值，试验用20±2克体重的雌性小鼠，给药前先测定每只小鼠的痛阈二次，以平均值不超过30s者为合格。将合格的小鼠随机分组，每组10只，进行试验。先分别测各组药前痛阈值为基础痛阈，给药组分别灌胃给予不同剂量的药物，对照组给予生理盐水，给药体积0.2ml/10g体重，给药后分别测定每组动物不同时间的痛阈值，结果见表1。试验数据用SPSS10..统计学软件进行组间t检验统计学处理。
表1受试化合物对小鼠热板痛阈的影响(x±s，n＝10)
口服石杉碱甲片治疗偏头痛
药剂：哈伯因(石杉碱甲片，50微克/片，河南竹林众生制药厂出品)。
案例一：
郭xx，女，38岁，患偏头痛病史5年，病发时伴有恶心，时有呕吐。曾服用“加合百服宁”治疗，近感到此类止痛药效果减弱。病发时，每次口服哈伯因两片。自述服用哈伯因后20分钟内，头痛完全消失，未出现恶心症状，也未有感觉到副作用。试用一个月，共8次，均有良好疗效。
案例二：
张xx，女，41岁，患偏头痛病史2年，重用过麦角胺类药治疗，病患感觉该类药物效果差。病发时，每次口服“哈伯因”两片，自述服哈伯因后头痛在半小时内消失，未有不良感觉。使用一个月，共十次，均有良好疗效。
口服石杉碱甲片预防偏头痛
案例三：
钟xx，女，41岁，患偏头痛病史3年，自述每月发病8-12次。给予哈伯因口服，每天一片，一个月未有发作。

Claims (3)

1.石杉碱甲或其盐在制备治疗偏头痛药物中的应用。
2.权利要求1中石杉碱甲或其盐在制备治疗偏头痛药物中的应用，其特征为所述的石杉碱甲或其盐在制备通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道或经皮吸收方式的治疗偏头痛药物中的应用。
3.权利要求1中石杉碱甲或其盐在制备治疗偏头痛药物中的应用，其特征为所述的石杉碱甲或其盐在制备成治疗偏头痛的药物时石杉碱甲的单位使用剂量为10微克-100毫克。
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徐振荣等.石杉碱甲类似物......合成.药学学报31 5.1996,31(5),第365页.
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曾繁星等.石杉碱甲的合成及结构改造研究进展.化学进展12 1.2000,12(1),第72页.
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