CN114980874A - 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂 - Google Patents

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114980874A
CN114980874A CN202180009634.1A CN202180009634A CN114980874A CN 114980874 A CN114980874 A CN 114980874A CN 202180009634 A CN202180009634 A CN 202180009634A CN 114980874 A CN114980874 A CN 114980874A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chronic fatigue
fatigue syndrome
myalgic encephalomyelitis
therapeutic agent
fibromyalgia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180009634.1A
Other languages
English (en)
Inventor
井崎仁史
林莉果子
柳内嘉在
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN114980874A publication Critical patent/CN114980874A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的目的在于提供一种肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症的治疗剂。本发明是一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含2‑氨基‑2‑[2‑(4‑庚氧基‑3‑三氟甲基苯基)乙基]丙烷‑1，3‑二醇或其医药上容许的盐。

Description

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂
技术领域
本发明涉及一种肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME(MyalgicEncephalomyelitis)/CFS(Chronic Fatigue Syndrome))及纤维肌痛症的治疗剂。
背景技术
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)也被称为慢性疲劳免疫缺乏症候群、SEID(Systemic exertion intolerance disease，全身劳累不耐受症)等，主诉严重影响日常生活的程度的、强烈的全身倦怠感、疲劳感、微热、淋巴结肿胀、头痛、肌力下降、睡眠障碍、思考力、集中力下降等，且即便休养也不会恢复的状态会长期持续。存在一定数量的患者即便介入一些治疗，也会因全身消耗性严重的疲劳、虚弱、全身的关节、肌腱组织的疼痛及认知功能障碍等，而在日常生活中始终需要照护。
然而，目前美国、欧洲及日本并不存在作为治疗药得到当局的承认的药剂，已有学术报告称选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)的一部分、单胺氧化酶(MAO)抑制药的一部分及中草药的一部分会缓解抑郁症状、疼痛症状等，但仅在少数例的研究或一部分比率的患者中确认到效果。世界上也只有作为双股RNA的雷他莫德(Rintatolimod)(Ampligen(注册商标))仅在阿根廷得到承认。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2007/069712
发明内容
发明要解决的技术问题
关于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症，仍未确立充分的治疗方法，仍寻求对其治疗有用的化合物或包含其的治疗剂。本发明的目的在于提供一种肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症的治疗剂。
用于解决技术问题的手段
发明人等进行了深入研究，结果令人惊讶地发现，2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德(amiselimod))或其医药上容许的盐对肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症、尤其是肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)有用，进而进行研究，从而完成了本发明。
本发明如下所述。
[1]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)或其医药上容许的盐(例如，盐酸阿米西莫德(amiselimod hydrochloride))。
[2]如上述[1]所记载的治疗剂，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[3]如上述[1]或[2]所记载的治疗剂，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[4]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗方法，其通过投予有效量的上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂来进行。
[5]如上述[4]所记载的治疗方法，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[6]如上述[4]或[5]所记载的治疗方法，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[7]一种上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于治疗选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病。
[8]如上述[7]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[9]如上述[7]或[8]所记载的用途，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[10]一种上述[1]至[3]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于制造选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂。
[11]如上述[10]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[12]如上述[10]或[11]所记载的用途，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[13]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含1-[[6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氢萘-2-基]甲基]吖啶-3-羧酸(塞拉莫德(ceralifimod))或其医药上容许的盐。
[14]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含(2S)-3-[4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基苯氧基]丙烷-1,2-二醇(塞立莫德(cenerimod))或其医药上容许的盐。
[15]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含2-[(3R)-7-[[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(依曲西莫德(etrasimod))或其医药上容许的盐(例如，精胺酸依曲西莫德(etrasimod arginine))。
[16]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含5-(3-{(1S)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基}-2-异丙氧基苯甲腈(奥扎莫德(ozanimod))或其医药上容许的盐(例如，盐酸奥扎莫德(ozanimodhydrochloride))。
[17]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含(2Z,5Z)-5-{3-氯-4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]亚苄基}-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亚氨基)-1,3-四氢噻唑-4-酮(波尼莫德(ponesimod))或其医药上容许的盐。
[18]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其包含1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-吖啶羧酸(西尼莫德(siponimod))或其医药上容许的盐(例如，反丁烯二酸西尼莫德(siponimod fumarate))。
[19]如上述[13]至[18]中任一项所记载的治疗剂，其为被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂。
[20]如上述[13]至[19]中任一项所记载的治疗剂，其中，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的慢性疲劳症候群。
[21]一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗方法，其通过投予有效量的上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂来进行。
[22]如上述[21]所记载的治疗方法，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[23]如上述[21]或[22]所记载的治疗方法，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[24]一种上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于治疗选自选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病。
[25]如上述[24]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[26]如上述[24]或[25]所记载的用途，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[27]一种上述[13]至[20]中任一项所记载的治疗剂的用途，其用于制造选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂。
[28]如上述[27]所记载的用途，其中，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
[29]如上述[27]或[28]所记载的用途，其中，慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
发明的效果
根据本发明，可提供一种新颖的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)治疗剂及新颖的纤维肌痛症治疗剂。
附图说明
图1表示于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)动物模型(疲劳大鼠)的配重负载强制游泳试验中，相对于游泳时间的盐酸阿米西莫德的有效性。疲劳对照组与正常对照组相比较确认到有意义差(图1中，**：p＜0.01，通过学生t检验)。盐酸阿米西莫德0.1mg/kg投予组、盐酸阿米西莫德0.3mg/kg投予组、盐酸阿米西莫德1mg/kg投予组分别与疲劳对照组相比较均确认到有意义差(图1中，#：p＜0.05，##：p＜0.01，通过Williams多重比较检验)。
具体实施方式
以下，示出本发明的优选实施方式。
具体而言，本发明的治疗剂为包含选自如下化合物中的化合物或其医药上容许的盐(在本说明书中，有时统称为有效成分)的治疗剂，2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)、1-[[6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-3,4-二氢萘-2-基]甲基]吖啶-3-羧酸(塞拉莫德)、(2S)-3-[4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基苯氧基]丙烷-1,2-二醇(塞立莫德)、2-[(3R)-7-[[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(依曲西莫德)、5-(3-{(1S)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基}-2-异丙氧基苯甲腈(奥扎莫德)、(2Z,5Z)-5-{3-氯-4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]亚苄基}-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亚氨基)-1,3-四氢噻唑-4-酮(波尼莫德)及1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-吖啶羧酸(西尼莫德)，优选为包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇(阿米西莫德)或其医药上容许的盐的治疗剂，更优选为包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇盐酸盐(盐酸阿米西莫德)的治疗剂。
在某实施方式中，治疗剂优选为包含选自盐酸阿米西莫德、塞拉莫德、塞立莫德、精胺酸依曲西莫德、盐酸奥扎莫德、波尼莫德及反丁烯二酸西尼莫德中的化合物的治疗剂，更优选为包含盐酸阿米西莫德的治疗剂。
在本发明中，用作有效成分的化合物或其医药上容许的盐例如可通过以下的制造方法进行制造，也可通过任意公知的方法进行制造。
阿米西莫德或其医药上容许的盐例如可通过专利文献1所记载的方法进行制造。
塞拉莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2005/020882所记载的方法进行制造。
塞立莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2011/007324所记载的方法进行制造。
依曲西莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2010/011316所记载的方法进行制造。
奥扎莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2011/060389所记载的方法进行制造。
波尼莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2005/054215所记载的方法进行制造。
西尼莫德或其医药上容许的盐例如可通过WO2004/103306所记载的方法进行制造。
作为本发明中的医药上容许的盐，可例举：无机酸盐、有机酸盐、碱金属盐、碱土金属盐等。
本发明中的选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂优选为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂，更优选为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的治疗剂。
本发明中的选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，作为某一种实施方式，也可以用作选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的预防。
作为选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的预防剂，优选为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的预防剂，更优选为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群的预防剂。
本说明书中的疲劳症状是指例如以严重影响生活的强烈疲劳为主要症状，至少持续6个月以上的期间或者反复复发(在用于诊断的评价期间的50％以上的期间被确认到)的症状，优选指如下症状：具有上述症状，且尤其是在轻微劳动后持续24小时以上的全身倦怠感无法通过静养或睡眠而痊愈，而在6个月以上的期间持续或反复产生。
在本发明中，作为“伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群”的“疲劳症状”，例如可例举满足下述(a)的疲劳症状；优选可例举满足下述(a)及(b)的疲劳症状；更优选可例举满足下述(a)、(b)及(c)的疲劳症状；尤其优选可例举满足下述(a)、(b)及(c)，且满足(d)及/或(e)的疲劳症状。
(a)与发病前的职业、学业、社会活动、个人活动水平相比，明显存在功能下降或功能障碍，其持续6个月以上伴随疲劳感。其程度经常较严重，为明显发病的状态，且并非由于近期曾经过度劳动，另外，即便休息症状也不会消失；
(b)劳动后倦怠感；
(c)即便睡觉也不会恢复；
(d)认知功能的障碍；
(e)无法起身和站立。
作为本发明的治疗剂，可直接向患者投予有效成分，优选为制成包括有效成分及医药上可容许的添加物的医药组成物的形态的制剂而进行投予。
作为医药上可容许的添加物，例如可使用赋形剂、崩解剂或崩解助剂、黏合剂、润滑剂、涂覆剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂或增溶剂、等张剂、pH值调节剂、稳定剂、喷射剂及黏着剂等。
作为适于经口投予的制剂的例子，例如可例举：锭剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂或糖浆剂等，作为适于非经口投予的制剂，例如可例举：注射剂、点滴剂或栓剂等。
适于经口投予的制剂中可使用如下化合物作为添加物：例如葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉或羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解助剂；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮或明胶等黏合剂；硬脂酸镁或滑石等润滑剂；羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等涂覆剂；凡士林、液态石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯化水或硬脂(hard fat)等基剂。在适用于注射或点滴的制剂中可使用如下制剂用添加物：注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等可构成水性或用时溶解型注射剂的溶解剂或增溶剂；葡萄糖、氯化钠、D-甘露醇、甘油等等张剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等pH值调节剂等。
本发明的治疗剂的投予途径并无特别限定，可经口或非经口(例如，对静脉内、肌肉内、皮下或皮内等的注射、点滴或吸入等)投予，优选为经口。
本发明的治疗剂的投予量可根据成为治疗对象的疾病的种类、疾病的发展状况或症状的程度、患者的年龄或体重等各条件适当进行选择。
阿米西莫德对成人的每天的投予量例如以盐酸阿米西莫德计，例如为0.05mg～1.0mg，优选为0.08mg～0.7mg，更优选为0.1mg～0.4mg。
塞拉莫德对成人的每天的投予量例如为0.05～0.3mg，优选为0.05～0.15mg，更优选为0.05mg、0.10mg或0.15mg。
塞立莫德对成人的每天的投予量例如为0.5～25mg，优选为0.5～4mg，更优选为0.5、1、2或4mg。
依曲西莫德对成人的每天的投予量例如以精胺酸依曲西莫德计，例如为1～2mg，优选为1mg或2mg。
奥扎莫德对成人的每天的投予量例如以盐酸奥扎莫德计，例如为0.25～2mg，优选为0.5mg或1mg。
波尼莫德对成人的每天的投予量例如为1～75mg，优选为10～40mg，更优选为10mg、20mg或40mg。
西尼莫德对成人的每天的投予量例如以反丁烯二酸西尼莫德计，例如为0.25mg～10mg，优选为0.25mg、0.5mg、1.25mg、2mg或10mg。
本发明的治疗剂的每天的投予次数可基于每天的投予量，根据成为治疗对象的疾病的种类、疾病的发展状况或症状的程度、患者的年龄或体重等各条件选择适当增减，通常对于成人，例如为1天1次、1天2次、1天3次，优选为1天1次。
本发明中的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)的治疗剂包含有效成分，但可进一步与已知的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)的治疗药加以组合、并用或制成合剂。作为已知的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)的治疗药，例如可例举：普瑞巴林(Pregabalin)、米洛巴林(Mirogabalin)、曲马多(Tramadol)、乙酰胺酚、非类固醇消炎药(NSAIDs)(例如，阿司匹林、氯索洛芬(Loxoprofen)、伊布洛芬、塞来昔布(Celecoxib)等)、单胺氧化酶(MAO)抑制药(例如，希利治林(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)、沙芬酰胺(Safinamide)、异烟酸酊等)、血清素选择性再吸收抑制剂(SSRI)(例如，氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依地普兰(Escitalopram)等)、血清素、去甲肾上腺素选择性再吸收抑制剂(SNRI)(例如，米那普仑(Milnacipran)、度洛西汀(Duloxetine)等)、去甲肾上腺素功能性、特异性血清素功能性抗抑郁药(noradrenergic and specificserotonergic antidepressant，NaSSA)(例如，米氮平(Mirtazapine)等)、苯二氮平(benzodiazepine)系安眠药(例如，依替唑仑(Etizolam)等)、非苯二氮平(non-benzodiazepine)系安眠药(例如，唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)等)、氯米帕明、接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤萃取液(例如，神经妥乐平(Neurotropin)等)、中药(例如，补中益气汤、十全大补汤等)、Ampligen(注册商标)等。
实施例
通过以下的实施例进一步具体地说明本发明，但本发明并不受以下的实施例的限定。
实施例1：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)动物模型中的有效性
关于投予与本发明相关的化合物(盐酸阿米西莫德)所得的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)的改善作用，根据田中等人的方法(Establishment and assessmentof a rat model fatigue.Neuroscience letters 2003,352:159-162)，使用水浸饲养压力负荷大鼠(疲劳大鼠)模型，如下所述进行实施。
动物使用9周龄的Slc：SD大鼠。将大鼠于放入自来水(水温：23±1℃)至1.5cm的高度的塑料制笼(W：445×D：276×H：204mm)中饲养(水浸饲养)6天，在最后一天进行配重负载强制游泳试验。配重负载强制游泳试验是将在尾部增加相当于体重的8％的配重的大鼠投入至圆形水槽(直径：18cm，高度：70cm，水深：40cm，水温：23±1℃)中，计算自游泳开始至大鼠的鼻部自水面下沉20秒的时间。再者，配重负载强制游泳试验以盲测实施。
盐酸阿米西莫德的0.1、0.3及1mg/kg投予自水浸饲养开始之日起1天1次，经口投予6天。作为对照组，设定正常进行饲养的正常对照组及进行水浸饲养的疲劳对照组，向两组投予介质(0.5％HPMC)。例数设为各群10例。
结果，疲劳对照组与正常对照组相比较游泳时间明显缩短。在投予盐酸阿米西莫德0.1、0.3及1mg/kg的情况下，与疲劳对照组相比较游泳时间明显延长(图1)。
实施例2：纤维肌痛症(FM(Fibromyalgia))模型的制作方法及评价方法
FM是以全身性疼痛为主要症状的慢性难治性疾病。据报告，以非常高的频率与ME/CFS并发，而且症状类似，被确认到的脊髓内及脑内小神经胶质的活化等共通性也较多(纤维肌痛症诊疗准则2017日本纤维肌痛症学会)。
作为非临床中的FM模型，报告有由(1)压力负荷、(2)药物投予原因、(3)神经损伤等所导致的多个模型。作为(1)的例子，使用强制游泳压力(Suarez-Roca,H.,Quintero,L.,Arcaya,J.L.,Maixner,W.,Rao,S.G.,Stress-induced muscle and cutaneoushyperalgesia:differential effect of milnacipran,Physiol.Behav.,88(2006)82-87)、慢性约束压力(Bardin,L.,Malfetes,N.,Newman-Tancredi,A.,Depoortere,R.,Chronic restraint stress induces mechanical and cold allodynia,and enhancesinflammatory pain in rat:Relevance to human stress-associated painfulpathologies,Behav.BrainRes.,205(2009)360-366)、重复寒冷压力(Nasu,T.,Taguchi,T.,Mizumura,K.,Persistent deep mechanical hyperalgesia induced by repeatedcold stress in rats,Eur.J.Pain,14(2010)236-244及Nishiyori,M.,Ueda,H.,Prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model offibromyalgia,Mol.Pain,4(2008)52)、复合持续压力(Yasui,M.,Yoshimura,T.,Takeuchi,S.,Tokizane,K.,Tsuda,M.,Inoue,K.,Kiyama,H.,A Chronic fatigue syndrome modeldemonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesiaviaspinalmicroglial activation,Glia,62(2014)1407-1417)、声音压力(Khasar,S.G.,Dina,O.A.,Green,P.G.,Levine,J.D.,Soundstress-induced long-term enhancement ofmechanical hyperalgesia in rats is maintained by sympathoadrenalcatecholamines,J.Pain,10(2009)1073-1077)、母子分离压力(Green,P.G.,Chen,X.,Alvarez,P.,Ferrari,L.F.,Levine,J.D.,Early-life stress produces musclehyperalgesia and nociceptor sensitization in the adult rat,Pain,152(2011)2549-2556)等各种身体、精神压力负荷。作为(2)的例子，将作为生物胺的耗尽剂的利血平皮下投予(Green,P.G.,Chen,X.,Alvarez,P.,F errari,L.F.,Levine,J.D.,Early-lifestress produces muscle hyperal gesia and nociceptor sensitization in theadult rat,Pain,152(2011)2549-2556)，或者将酸性生理盐水(pH值4)投予至腓肠肌而制成。作为(3)的例子，将横隔膜下的迷走神经切断，在这些方法中均报告有包括疼痛阈值的下降的表现型。
以下记载以上所述中通用的利用利血平投予的FM模型的制作方法及评价方法。利血平以最终浓度成为0.5％乙酸的方式进行制备，以1mg/kg的用量对SD大鼠的背部皮下以1天1次的方式投予3天。作为对机械刺激的疼痛阈值的评价，实施如下von Frey试验等，即，将vonFrey细丝垂直压抵于脚底，测定抬脚的机械刺激的阈值。作为对压力刺激的疼痛阈值的评价，实施如下Randall Selitto法等，即，对大鼠的后肢以一定的速度施加连续增加的压力，测定逃避阈值。盐酸阿米西莫德通过0.5％HPMC等介质加以制备，与利血平同时投予或者自利血平最终投予5天后进行经口投予，通过上述评价确认对疼痛阈值下降的预防效果及治疗效果。
[产业上的可利用性]
本发明的包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇或其医药上容许的盐等的治疗剂作为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群(ME/CFS)等的治疗剂较为有用。
本申请以于日本提出申请的日本特愿2020-019153为基础，其内容均包含于本说明书中。

Claims (12)

1.一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂，其特征在于，其包含2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-3-三氟甲基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或其医药上容许的盐。
2.如权利要求1所述的治疗剂，其特征在于，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
3.如权利要求1或2所述的治疗剂，其特征在于，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
4.一种选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗方法，其特征在于，通过投予有效量的权利要求1至3中任一项所述的治疗剂来进行。
5.如权利要求4所述的治疗方法，其特征在于，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
6.如权利要求4或5所述的治疗方法，其特征在于，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
7.一种权利要求1至3中任一项所述的治疗剂的用途，其特征在于，用于治疗选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
9.如权利要求7或8所述的用途，其特征在于，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
10.一种权利要求1至3中任一项所述的治疗剂的用途，其特征在于，用于制造选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群及纤维肌痛症中的疾病的治疗剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，被选择的疾病为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
12.如权利要求10或11所述的用途，其特征在于，肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群为伴随疲劳症状的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群。
CN202180009634.1A 2020-02-06 2021-02-05 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂 Pending CN114980874A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020019153 2020-02-06
JP2020-019153 2020-02-06
PCT/JP2021/004216 WO2021157682A1 (ja) 2020-02-06 2021-02-05 筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114980874A true CN114980874A (zh) 2022-08-30

Family

ID=77199358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180009634.1A Pending CN114980874A (zh) 2020-02-06 2021-02-05 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230055568A1 (zh)
EP (1) EP4101445A4 (zh)
JP (1) JPWO2021157682A1 (zh)
CN (1) CN114980874A (zh)
AR (1) AR121276A1 (zh)
TW (1) TW202139982A (zh)
WO (1) WO2021157682A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346346A (zh) * 2005-12-15 2009-01-14 田边三菱制药株式会社 胺化合物及其医药用途
US20090029947A1 (en) * 2006-12-21 2009-01-29 Wallace Grier A Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
CN101674819A (zh) * 2007-05-04 2010-03-17 诺瓦提斯公司 S1p受体调节剂的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
RU2379299C2 (ru) 2003-11-21 2010-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-(бенз-(z)-илиден)тиазолидин-4-она и их применение в качестве иммуносупрессорных агентов
CN104311472B9 (zh) 2008-07-23 2020-03-17 艾尼纳制药公司 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
MX2012000414A (es) 2009-07-16 2012-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo.
CN102724880B (zh) 2009-11-13 2016-09-14 瑞塞普托斯有限责任公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
JP2020019153A (ja) 2018-07-30 2020-02-06 キヤノン株式会社 印刷システム、印刷装置及びその制御方法、並びにプログラム

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346346A (zh) * 2005-12-15 2009-01-14 田边三菱制药株式会社 胺化合物及其医药用途
US20090029947A1 (en) * 2006-12-21 2009-01-29 Wallace Grier A Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
CN101674819A (zh) * 2007-05-04 2010-03-17 诺瓦提斯公司 S1p受体调节剂的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JESUS CASTRO-MARRERO等: "Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome", 《BR J PHARMACOL.》, vol. 164, no. 5, pages 345 - 369, XP055669277, DOI: 10.1111/bph.13702 *
KYOKO SHIMANO等: "Amiselimod (MT-1303), a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 functional antagonist, inhibits progress of chronic colitis induced by transfer of CD4+CD45RBhigh T cells", 《PLOS ONE》, vol. 14, no. 12, pages 1 - 12, XP002806649, DOI: 10.1371/journal.pone.0226154 *
LUDWIG KAPPOS等: "Safety and efficacy of amiselimod in relapsing multiple sclerosis (MOMENTUM): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial", 《LANCET NEUROL》, vol. 15, no. 11, pages 1148 - 1159, XP029724034, DOI: 10.1016/S1474-4422(16)30192-2 *
MICHAEL MAES等: "Evidence for inflammation and activation of cell-mediated immunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Increased interleukin-1, tumor necrosis factor-α, PMN-elastase, lysozyme and neopterin", 《JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS》, vol. 136, no. 3, pages 933 - 939, XP055958040, DOI: 10.1016/j.jad.2011.09.004 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021157682A1 (ja) 2021-08-12
JPWO2021157682A1 (zh) 2021-08-12
EP4101445A4 (en) 2023-06-14
TW202139982A (zh) 2021-11-01
US20230055568A1 (en) 2023-02-23
AR121276A1 (es) 2022-05-04
EP4101445A1 (en) 2022-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9980927B2 (en) Use of tapentadol for inhibiting and/or treating depression and anxiety
ES2310715T3 (es) Uso del enantiomero (1s,2r) del milnacipran para la preparacion de un medicamento.
US9700548B2 (en) Antihistamines combined with dietary supplements for improved health
ES2359441T3 (es) Uso del enantiómero (1s,2r) del milnaciprán para la preparación de un medicamento.
ES2271707T3 (es) Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales fisiologicamente aceptables.
CN105534921A (zh) 用于实现减肥和治疗肥胖的逐渐增加的剂量方案
BRPI0610509A2 (pt) tratamento de dependência a drogas
IE861395L (en) Alfuzosine compositions
CN107823195A (zh) R‑氯胺酮在抑郁症急性期治疗中的应用
CN107660147A (zh) 用于治疗帕金森病和相关障碍的组合物
JP2003521462A (ja) 男性における器質性勃起機能不全治療のための医薬品製造におけるアポモルヒネの使用
JP2017533276A (ja) 認知低下を処置するための方法
CN102046164B (zh) 烟碱性受体部分激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合、含有所述组合的药物组合物及其在治疗认知障碍中的用途
EP3132803B1 (en) Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase
KR20090020703A (ko) 정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도
CN114980874A (zh) 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂
CN110325214A (zh) 用于预防和治疗神经元损伤的低剂量药物组合
CN114191422A (zh) 根皮素在制备抗抑郁药物中的应用
JP2005513105A (ja) 臨床的うつ病を治療するためのデオキシペガニンの使用
CN102258577A (zh) 丁香油、丁香酚及其衍生物在制备组胺h3受体拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途
JP5436419B2 (ja) 精神障害の治療方法および治療用医薬組成物
KR102619489B1 (ko) 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물
CN109310691A (zh) 用于快速开始抗抑郁作用的给药方案
US20190008188A1 (en) Antihistamines Combined with Dietary Supplements for Improved Health
CN105055409A (zh) 一种治疗缺血性脑损伤药物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination