CN101674819A - S1p受体调节剂的用途 - Google Patents

Abstract

S1P受体调节剂在治疗或预防脑源性神经营养因子(BDNF)表达依赖性疾病或病症中的用途。

Description

S1P受体调节剂的用途

本发明涉及S1P受体调节剂在治疗或预防脑源性神经营养因子(BDNF)表达依赖性疾病或病症中的用途。

作为神经营养因子之一，脑源性神经营养因子(在下文中，一般称作BDNF)是一种蛋白质，其由活体中的靶细胞或神经元以及神经胶质细胞和神经鞘细胞提供，其具有维持神经元存活及分化的活性。

现已经惊奇地发现S1P受体调节剂可诱导BDNF生成。

已知BDNF可作为治疗神经退行性疾病(例如ALS)或糖尿病性周围神经病变的治疗剂。还已描述BDNF可用作治疗糖尿病的治疗剂。

因此，通过诱导BDNF生成(或刺激BDNF表达)，S1P受体调节剂可用于治疗受BDNF影响的病症，即可通过增加BDNF表达进行治疗、延缓或预防的病症。

S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物。

鞘氨醇-1磷酸酯(下文简称为“S1P”)是一种天然血脂。目前共有八种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物

其中Z为H；C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；苯基；OH取代的苯基；被1至3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基所取代的C_1-6烷基；或CH₂-R_4z，其中R_4z为OH、酰氧基或式(a)基团

其中Z₁为直接的键或O，优选为O；

R_5z与R_6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C_1-4烷基；

R_1z为OH、酰氧基或式(a)基团；且R_2z与R_3z各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基。

式Y基团是一种作为端基连接于可以是亲水性或亲脂性的且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基的基团上的官能团，以致其中Z和R_1z中至少一个为或包含式(a)基团的所得分子作为激动剂对多个鞘氨醇-1-磷酸酯受体之一发信号。

S1P受体调节剂是能够作为激动剂对一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体例如S1P1至S1P8发信号的化合物。结合至S1P受体上的激动剂可能会例如促使细胞内异三聚体G-蛋白解离为Gα-GTP与Gβγ-GTP，和/或增加被激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的激活。

S1P受体调节剂对各个人类S1P受体的结合亲和力可按以下分析方法进行测定：

化合物的S1P受体调节剂活性在人类S1P受体S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄及S1P₅上进行测试。通过对化合物诱导的结合在由稳定表达适当的人类S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备的膜蛋白上的GTP[γ-³⁵S]进行量化测量来评估功能性受体活化。所使用的分析技术为SPA(基于闪烁亲近的分析)技术。简单地说，将DMSO溶解的化合物连续稀释，随后在50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、100mM NaCl、10mM MgCl₂、10μMGDP、0.1％的脱脂BSA以及0.2nM GTP[γ-³⁵S](1200Ci/mmol)存在条件下加入到由SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达S1P受体的膜蛋白(10-20μg/孔)中。室温(RT)下于96孔微量滴定板上培育120min后，将未结合的GTP[γ-³⁵S]通过离心步骤分离。将由膜结合GTP[γ-³⁵S]触发的SPA小珠发光通过TOPcount平板读数器(Packard)进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC₅₀。在本分析中，S1P受体调节剂对S1P受体优选具有＜50nM的结合亲和力。

优选的S1P受体调节剂为例如除具有S1P结合性质外还具有加速淋巴细胞归巢特性的化合物，例如能在不引起全身免疫抑制的情况下，引发淋巴细胞减少的化合物，其中所述淋巴细胞减少是由淋巴细胞从循环向次级淋巴组织再分布(优选为可逆再分布)导致的。稚细胞被隐蔽(sequestered)；刺激血液中的CD4和CD8T细胞以及B细胞使其迁移至淋巴结(LN)及淋巴集结(PP)处。

淋巴细胞归巢性质可按以下血液淋巴细胞减少型分析方法进行测定：

将S1P受体调节剂或溶媒通过管饲口服施用至大鼠。在第-1日采集用于血液学监测的尾血以获得基线个体值，并在给药后第2、6、24、48及72小时采集尾血。在本分析中，例如当以例如＜20mg/kg的剂量给药时，S1P受体激动剂或调节剂可使外周血淋巴细胞数量减少，例如减少50％。

合适的S1P受体实例例如为：

式I的氨基醇化合物或其药学上可接受的盐

其中X为O、S、SO或SO₂；

R₁为卤素、三卤甲基、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH₂-OH、CH₂-CH₂-OH、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基、或苯基、苯基C_1-4烷基或苯基-C_1-4烷氧基，其中每个苯基任选被卤素、CF₃、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；

R₂为H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄氧基；

R₃为H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C_1-4烷氧基甲基；

R₄和R₅各自独立地为H或式(a)基团

其中R₈与R₉各自独立地为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；并且n为1至4的整数；

或者式II化合物或其药学上可接受的盐

其中

R_1a为卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；

R_2a为H、卤素、三卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；

R_3a为H、卤素、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基或苄氧基；

R_4a为H、C_1-4烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基，或低级脂肪族C_1-5酰基；

R_5a为H、单卤甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-甲基、C_1-4烷基-硫甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基；

R_6a为H或C_1-4烷基；

R_7a为H、C_1-4烷基或如上所定义的式(a)基团；

X_a为O、S、SO或SO₂；并且

n_a为1至4的整数。

对于式(I)和(II)化合物，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“三卤甲基”包括三氟甲基以及三氯甲基。“C_1-7烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。短语“取代或未取代的苯氧基”包括那些在其苯环上的任何位置具有卤素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的苯氧基。在“芳烷基”或“芳烷基氧基”中所用的术语“芳烷基”包括苄基、二苯甲基、苯乙基和苯丙基。存在于“C_1-4烷氧基”、“C_1-4烷硫基”、“C_1-4烷基亚硫酰基”或“C_1-4烷基磺酰基”中的任何烷基部分包括直链或支链的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。短语“取代或未取代的芳烷基”包括那些在其苯环上的任何位置具有卤素(如氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、含有1-4个碳原子的低级烷基或含有1-4个碳原子的低级烷氧基的芳烷基。

其它式I化合物为式Ia化合物

其中

R₂、R₃、R₄、R₅和n如上所定义；并且

R₆为氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基。

进一步优选的式(Ia)化合物为其中R₃为氯的那些，例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-丙烷-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或其药理学盐或水合物以及其相应的磷酸酯衍生物。另一个示例为磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。按照WO 2005/021503中所述方法可制备光学纯的磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯。

其它式II化合物为式(IIa)化合物

其中

Y为O或S；并且

R_2a、R_3a、R_5a、R_7a及n_a如上所定义。

优选的式(IIa)化合物为其中R₃为氯的化合物，例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇；相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯；2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；以及相应的磷酸单-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯。

式I和式II化合物是已知的并分别公开在例如WO03/029205、WO03/029184以及WO04/026817中，其磷酸化衍生物已例如在WO04/074297中公开，将其以全文内容引入文中作为参考。式I和式II化合物可如上述文献中所公开那样进行制备。

式(I)化合物的磷酸化衍生物，例如磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可按照例如WO 2005/021503(参见，例如第11及12页)中所述的用于合成磷酸化化合物的方法进行制备。结构式(I)(特别是式(Ia))的光学活性化合物及其磷酸化衍生物可按照例如“Hinterding等人，Synthesis，Vol.11，1667-1670页(2003)”中所述方法以高纯度制备。例如，一种结构式(Ia)的光学活性化合物，即磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-丙基]酯，可利用上述Hinterding等人(2003)的方法如下面流程中所述那样进行制备。

还包括EP627406A1中公开的化合物，例如式III的化合物或其药学上可接受的盐或水合物

其中R₁为直链或支链的(C_12-22)链

-其在链中可以含有选自下列的键或杂原子：双键、三键、O、S、NR₆，其中R₆为H、C_1-4烷基、芳基-C_1-4烷基、酰基或(C_1-4烷氧基)羰基和羰基，和/或

-其可以含有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯基氧基、C_2-4炔基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、肟基、羟基或羧基；或

R₁为

-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C_6-20)碳链；或

-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C_1-30)碳链，其中所述苯基烷基被下列基团所取代

-任选被卤素取代的直链或支链的(C_6-20)碳链，

-任选被卤素取代的直链或支链的(C_6-20)烷氧基链，

-直链或支链的(C_6-20)链烯基氧基，

-苯基-C_1-14烷氧基、卤苯基-C_1-4烷氧基、苯基-C_1-14烷氧基-C_1-14烷基、苯氧基-C_1-4烷氧基或苯氧基-C_1-4烷基，

-被C_6-20烷基取代的环烷基烷基，

-被C_6-20烷基取代的杂芳基烷基，

-杂环C_6-20烷基或

-被C_2-20烷基取代的杂环烷基，

并且其中

烷基部分可以

-在碳链中含有选自下列的键或杂原子：双键、三键、O、S、亚硫酰基、磺酰基或NR₆，其中R₆如上所定义，且

-含有作为取代基的C_1-4烷氧基、C_2-4链烯基氧基、C_2-4炔基氧基、芳基C_1-4烷氧基、酰基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷硫基、酰氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、(C_1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C_1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且

R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基；

-EP 1002792A1中公开的化合物，例如式IV的化合物或其药学上可接受的盐或水合物

其中m为1至9，R’₂、R’₃、R’₄和R’₅各自独立地为H、C_1-6烷基或酰基；

-EP0778263 A1中公开的化合物，例如式V化合物或其药学上可接受的盐或水合物

其中W为H；C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”₄O(CH₂)_n；或被1至3个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；

X为H，或为具有p个碳原子的未取代或取代的直链烷基或者具有(p-1)个碳原子的未取代或取代的直链烷氧基，其例如被1至3个选自下列基团的取代基所取代：C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、氧代、卤代C_1-6烷基、卤素、未取代的苯基和被1至3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基和卤素；Y为H、C_1-6烷基、OH、C_1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、酰氨基、卤代C_1-6烷基或卤素，Z₂为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基。

p和q各自独立地为1至20的整数，前提是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3，

R”₁、R”₂、R”₃和R”₄各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基；

-WO02/18395中公开的化合物，例如式VIa或VIb的化合物或其药学上可接受的盐或水合物

其中X_a为O、S、NR_1s或基团-(CH₂)_na-，该基团是未取代的或被1至4个卤素取代的；n_a为1或2，R_1s为H或(C_1-4)烷基，该烷基是未取代的或被卤素取代的；R_1a为H、OH、(C_1-4)烷基或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被1至3个卤素取代的；R_1b为H、OH或(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代的；每个R_2a独立地选自H或(C_1-4)烷基，该烷基是未取代的或被卤素取代的；R_3a为H、OH、卤素或O(C_1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被卤素取代的；且R_3b为H、OH、卤素、(C_1-4)烷基(其中烷基是未取代的或被羟基取代的)或O(C_1-4)烷基(其中的烷基是未取代的或被卤素取代的)；Y_a为-CH₂-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R_4a为(C_4-14)烷基或(C_4-14)链烯基；

-WO02/06268AI中公开的化合物，例如式VII的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或水合物

其中R_1d与R_2d各自独立地为H或氨基保护基团；

R_3d为氢、羟基保护基团或下式基团

R_4d为C_1-4烷基；

n_d为1至6的整数；

X_d为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH₂-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、酰基或被至多三个选自如下文所定义的组a的取代基取代的芳基；

Y_d为单键、C_1-10亚烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C_1-10亚烷基、或者在碳链中部或末端具有O或S且被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_1-10亚烷基；

R_5d为氢、C_3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的C_3-6环烷基、被至多三个选自组a和组b的取代基取代的芳基、或者被至多三个选自组a和组b的取代基取代的杂环基；

R_6d与R_7d各自独立地为H或选自组a的取代基；

R_8d与R_9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；

<组a>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羰基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、酰氨基、氰基或硝基；且

<组b>为C_3-6环烷基、芳基或杂环基，各自任选被至多三个选自组a的取代基取代；

前提是当R_5d为氢时，Y_d是单键或线性C_1-10亚烷基；

-JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物

其中R_1e、R_2e、R_3e、R_4e、R_5e、R_6e、R_7e、n_e、X_e和Y_e为JP-14316985中公开的那些；

-WO03/062252A1中公开的化合物，例如式IX的化合物或其药理学上可接受的盐、溶剂化物或水合物

其中

Ar为苯基或萘基；m_g与n_g各自独立地为0或1；A选自COOH、PO₃H₂、PO₂H、SO₃H、PO(C_1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R_1g与R_2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C_1-4烷基；R_3g为H或任选被卤素或OH取代的C_1-4烷基；每个R_4g独立地为卤素，或任选被卤素取代的C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；并且，R_g与M各自分别具有在WO03/062252A1中对B和C所述的含义之一；

-WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式X的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物

其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO₃H₂、PO₂H₂、-SO₃H或PO(R_5h)OH，其中R_5h选自C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、苯基、-CO-C_1-3烷氧基以及-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部分任选被取代；每个R_1h和R_2h独立地为H、卤素、OH、COOH、或任选被卤素取代的C_1-6烷基或苯基；R_3h为H或任选被卤素和/或OH取代的C_1-4烷基；每个R_4h独立地为卤素、OH、COOH、C_1-4烷基、S(O)_0、1或2C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳基或芳烷基氧基，其中烷基部分可任选被1-3个卤素取代；并且R_h和M各自分别具有WO03/062248A2中对B和C所述的含义之一。

-WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中公开的化合物，例如式XIa或XIb的化合物和其N-氧化物衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物

其中

A_k为COOR_5k、OPO(OR_5k)₂、PO(OR_5k)₂、SO₂OR_5k、POR_5kOR_5k或1H-四唑-5-基，R_5k为H或C_1-6烷基；

W_k为键、C_1-3亚烷基或C_2-3亚烯基；

Y_k为C_6-10芳基或C_3-9杂芳基，其任选被1至3个选自下列基团的基团所取代：卤素、OH、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；卤素-取代的C_1-6烷基以及卤素-取代的C_1-6烷氧基；

Z_k为WO 04/103306A中所指出的杂环基，例如吖丁啶；

R_1k为C_6-10芳基或C_3-9杂芳基，其任选被C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、C_3-9杂芳基、C_3-9杂芳基C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、C_3-8杂环烷基或C_3-8杂环烷基C_1-4烷基取代；其中R_1k的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基均可被1至5个基团所取代，所述基团选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基以及卤素取代的-C_1-6烷基或卤素取代的-C_1-6烷氧基；

R_2k为H、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；且

R_3k或R_4k各自独立地为H、卤素、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者卤素取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

式III至XIb的化合物可以游离或盐形式存在。式III至VIII化合物的药学上可接受的盐的实例包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或在合适的情况下，与诸如钠、钾、钙和铝的金属形成的盐，与诸如三乙胺的胺类形成的盐，以及与诸如赖氨酸的二元氨基酸形成的盐。本发明的组合的化合物和盐类还包括水合物及溶剂化物的形式。

如上述的酰基可以是基团R_y-CO-，其中R_y为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基或苯基-C_1-4烷基。除非另有说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。

芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。

当式I化合物中R₁的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当该碳链被任选取代的亚苯基间断时，该碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。

优选的式III化合物是其中R₁为任何被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C_13-20烷基的那些化合物，而且更优选是其中R₁为被C_6-14-烷基链(其任选被卤素取代)取代的苯基烷基并且烷基部分是任选被羟基取代的C_1-6烷基的那些化合物。更优选地，R₁为苯基-C_1-6烷基，其在苯基上被直链或支链、优选直链的C_6-14烷基链所取代。所述C_6-14烷基链可以在邻位、间位或对位，优选在对位。

R₂至R₅的每一个均优选为H。

在上述式VII中，“杂环基团”代表具有1至3个选自S、O和N的杂原子的5至7元杂环基团。此类杂环基团的实例包括如上所示的杂芳基基团和与部分或完全氢化的杂芳基基团相应的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂

基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基团为5至6元杂芳基基团，而最优选的杂环基团为吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基基团。

一个优选的式III化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。一个特别优选的式I的S1P受体激动剂为FTY720，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文中称为化合物A)，例如盐酸盐，如下所示：

一个优选的式IV化合物为其中R’₂至R’₅各自均为H且m为4的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文称为化合物B)，例如盐酸盐。

一个优选的式V化合物为其中W为CH₃，R”₁至R”₃的每一个均为H，Z₂为亚乙基，X为庚氧基且Y为H的化合物，即游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称为化合物C)，例如盐酸盐。R-对映体是特别优选的。

一个优选的式VIa化合物为FTY720-磷酸酯(R_2a为H，R_3a为OH，X_a为O，R_1a与R_1b为OH)。一个优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R_2a为H，R_3a为OH，X_a为O，R_1a与R_1b为OH，Y_a为O且R_4a为庚基)。一个优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。

一个优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。

一个优选的式XIa化合物例如为1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-吖丁啶-3-甲酸或其前药。

应当理解，本文所述化合物可以是直接活性物质，或者可以是前药。例如，化合物可以为磷酸化的形式。

现已发现S1P受体调节剂对于与BNDF水平相关或依赖于BNDF水平或受其影响的病症有抑制、预防或延缓的作用。

在本发明的一个特定方面中，本文中所述的代表S1P受体调节剂的类(genus)的化合物提高BDNF水平，例如，本文所述化合物刺激BDNF生成。

诱导脑源性神经营养因子(BDNF)表达的化合物可用作治疗神经系统紊乱和疾病或者治疗糖尿病的治疗剂。

更具体来讲，其对于被创伤、手术、局部缺血、感染、代谢疾病、营养不良、恶性肿瘤或毒性药物损伤的神经系统是有用的，尤其是，其可用于治疗其中感觉神经元或视网膜神经节细胞受损的病症。

更尤其是，所述化合物能用于治疗先天性病症或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病(帕金森病的症状可由多巴胺能神经元退化引起)、帕金森叠加综合征(例如，进行性核上性(spranuclear)麻痹(斯-里-奥三氏综合征)、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、希-德二氏(Shy-Drager)综合征(多系统萎缩)以及关岛型帕金森氏痴呆复合征(Parkinson dementiacomplex of Guam))、亨丁顿氏病(亨丁顿氏舞蹈病)以及瑞特氏(Rett)综合征，但不限于这些疾病。

此外，所述化合物可用于治疗感觉神经功能障碍及先天性疾病或与视网膜退化有关的神经变性疾病。

另外，所述化合物可用于治疗与视网膜退化(Kjellin和Barnard-Scholz综合征)、色素性视网膜炎、斯特格(Stargardt)病、乌谢尔综合征(伴有先天性听力损失的色素性视网膜炎)、雷夫叙姆(Refsum)综合征(色素性视网膜炎、先天性听力损失及多神经病)有关的遗传性痉挛性截瘫。

此外，所述化合物可用于治疗肥胖症。

所述化合物还可用于治疗认知损害和/或注意缺陷障碍，例如注意力及警觉、执行功能及记忆(例如工作记忆或情景记忆)缺陷或异常。其它与认知功能障碍相关的病症包括睡眠相关的呼吸障碍(SRBD)、行为障碍(behavioral impairments)、信息处理缺陷以及与年龄有关的紊乱、注意力缺陷多动症(ADHD)、儿童ADHD、成人ADHD、日间过度嗜睡、睡眠呼吸暂停、外伤性脑损伤、具有相关的记忆和认知问题的神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病)、慢性疲劳综合征、与睡眠剥夺或延长的觉醒状态有关的疲劳、与年龄有关的记忆力和认知功能衰退(例如轻度认知损害)、与情绪障碍(例如抑郁症)和焦虑症有关的认知损害、精神分裂症、与发作性睡病相关的日间嗜睡。

另外，所述化合物可用于治疗睡眠障碍，例如发作性睡病、原发性失眠、睡眠-觉醒节律障碍(例如，工作轮班综合征、时区综合征(时差综合征))。

另外，所述化合物可用于治疗抑郁障碍，例如躁狂抑郁性精神病。

在进一步的应用中，所述化合物可用于改善患者的感觉。

在一系列更具体或可选择的实施方案中，本发明提供：

1.1一种用于在有其需要的个体内预防、抑制或治疗受BDNF生成影响的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

1.2一种用于在有其需要的个体内缓解或延缓肥胖症、睡眠障碍或抑郁障碍的症状的进展的方法，在该方法中与所述疾病相关的BDNF依赖性因子被阻止或抑制，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

1.3一种在个体中诱导BDNF产生的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

1.4一种减慢个体的肥胖症、睡眠障碍或抑郁障碍的进展的方法，在该方法中与所述疾病相关的BDNF依赖性因子被阻止或抑制，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

1.5一种如上所述的方法，其中S1P受体调节剂被间歇地施用。

例如，S1P受体调节剂可每2或3天或每周1次地施用至个体。

2.在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含S1P受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

3.S1P受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb化合物，其用于方法1.1至1.5中的任一方法。

4 S1P受体调节剂，例如上文定义的式I至XIb化合物，其用于制备在方法1.1至1.5中的任一方法中使用的药物。

S1P受体调节剂例如包含式Y基团的S1P受体调节剂在预防或治疗上文中所述与BDNF相关的疾病中的有效性例如可按照下文中所述方法通过动物试验及临床试验得到证实。

实施例1：体内：S1P受体调节剂诱导BDNF生成

将雌性DA大鼠用FTY720口服(p.o.)治疗9天(治疗5天，暂停2天，再治疗4天)。

Expt 1：0.3mg/kg/d对(vs.)溶媒。

N＝3鼠/组

在最后一次治疗后的一天，向大鼠灌注冰冷的PBS并将不同的CNS区域进行分离。

结果如图1所示。

实施例2：体内：S1P受体调节剂诱导BDNF生成

将雌性DA大鼠用FTY720口服治疗9天(治疗5天，暂停2天，再治疗4天)。

0.1；0.3或1mg/kg/d对溶媒

N＝3鼠/组

在最后一次治疗后的一天，向大鼠灌注冰冷的PBS并将不同的CNS区域进行分离。

结果如图2所示。

实施例3：体外：S1P受体调节剂诱导BDNF生成

本实施例研究了FTY720对经培养的CTX、STR以及HIP神经元中的BDNF表达的影响。

在最后6天将神经元用磷酸化的FTY720(FTY-p)(1和10nM)进行处理。

在体外研究的第21天收集细胞溶解产物。

Y轴指示的是用对照标准化的BDNF水平。

＊P＜0.05，相对于DMSO

结果如图3A、B以及C所示。

实施例4：体外：S1P受体调节剂诱导BDNF生成

本实施例研究了FTY720对经培养的CTX与HIP神经元中的BDNF表达的影响。

在最后6天将神经元用FTY720(FTY-p)(0.01、0.1、1和10nM)进行处理。

在体外研究的第21天收集细胞溶解产物。

Y轴指示的是用对照标准化的BDNF水平。

结果如图4所示。

实施例5：临床试验：S1P受体调节剂改善患者的感觉

在患有复发型MS的281名患者参与的为期6个月、安慰剂对照的II期临床试验中，同使用安慰剂相比，每日一次给予1.25和5mg的剂量，FTY720可减少高达80％的钆增强核磁共振成像(MRI)损害，并降低50％以上的年复发率。³就MRI和复发性方面得到的低疾病活性可在用FTY720治疗的患者中在剂量-盲法延长期维持高达24个月。接受安慰剂治疗的患者在延长期换用FTY720后也会取得明显的改善。

在这项研究中，抑郁症状可按照贝克抑郁症量表(Beck DepressionInventory)第二版(BDI-II)进行评估。这些结果将在本文中给出。

方法

患有复发型MS的患者(复发-缓解型或继发进展型)被随机分配以接受6个月的安慰剂或剂量为1.25或5mg/日的FTY720(核心研究)。在此阶段结束时，接受安慰剂治疗的患者被重新随机分配以接受两种FTY720剂量之一，而那些最初被随机分配接受FTY720治疗的患者将以相同的剂量继续进行治疗。大约18-24个月后，鉴于较高剂量相比较低剂量无明显疗效优势，将接受剂量为5mg的FTY720的患者调整至接受1.25mg的剂量。

在基线、核心研究期间第3和第6个月以及延长期第12和第24个月(即延长期开始后的第6与第18个月)进行BDI-II。这是一种衡量与抑郁相关的多种症状和态度的21项目自评量表。调查对象对最近两周内发生抑郁症状按4分制进行打分，根据严重程度的增加以0至3分表示。这将产生全部21项的总分，总分较低则表示抑郁症状的总体严重程度较低。14或以上的BDI-II总分则表示患者患有临床抑郁症。BDI-II得分中的Ny降低则表示抑郁症已获得改善。

结果

患者

在最初281名接受随机分配治疗的患者中，有255人完成了核心研究。从239名患者身上获得了基线和6个月时的BDI-II得分。

核心研究期间的BDI-II得分变化

核心研究期间的平均BDI-II得分如图5所示，而核心研究期间这些得分与基线比的变化如图6所示。在接受1.25mg/日FTY720的患者中，BDI-II得分自基线下降，在接受5.0mg/日FTY720的患者中BDI-II得分保持一致，而在接受安慰剂的患者中则出现上升。在第6个月时，在1.25mg/日FTY720治疗的患者中，BDI-II得分自基线起的变化明显大于用安慰剂治疗的患者。两种FTY720剂量之间的BDI-II得分变化差异并不显著，在5％水平。

Claims (12)

1.一种用于在有其需要的个体内预防、抑制或治疗受BDNF生成影响的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如上文所定义的式I至XIb的化合物施用至所述个体。

2.权利要求1所述的方法，其中受BDNF生成影响的病症选自糖尿病、被创伤损伤的神经系统、先天性病症、神经变性疾病、感觉神经功能障碍、肥胖症、认知损害、注意缺陷障碍、睡眠障碍或抑郁障碍中的一种或多种。

3.一种在个体中诱导BDNF生成的方法，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

4.一种用于改善患者感觉的方法，例如通过消除抑郁症状改善患者感觉，该方法包括将治疗有效量的S1P受体调节剂例如式I至XIb的化合物施用至所述个体。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中S1P受体调节剂被间歇地施用。

6.用于在权利要求1至5中任一项所述的方法中使用的药物组合物，其包含S1P受体调节剂，例如上文中定义的式I至XIb的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。

7.S1P受体调节剂例如上文中定义的式I至XIb的化合物在权利要求1至5中任一项所述的方法中的用途。

8.S1P受体调节剂例如上文中定义的式I至XIb的化合物在制备用于在权利要求1至5中任一项所述的方法中使用的药物中的用途。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其包括共同施用例如同时或依次施用治疗有效的无毒量的S1P受体调节剂和另一种治疗物质。

10.药物组合，例如试剂盒，其包括a)第一种药物，其为S1P受体调节剂，例如游离形式或药学上可接受的盐形式的上文中定义的式I至XIb的化合物，和b)应用于如本文中所述的与BDNF相关的病症或疾病的说明书。

11.权利要求9的组合，其中与BDNF相关的病症或疾病选自糖尿病、被创伤损伤的神经系统、先天性病症、神经变性疾病、感觉神经功能障碍、肥胖症、认知损害、注意缺陷障碍、睡眠障碍或抑郁障碍中的一种或多种。

12.根据前述权利要求中任意一项所述的方法、用途、药物组合物或药物组合，其中S1P受体调节剂为游离形式或药学上可接受的盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇。

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