JP2014088395A - S1p受容体調節因子の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】BDNFの産生に依存する疾患あるいは症状の処置または予防するための医薬組成物であって、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体調節因子である1−(4−{1−[4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ]−エチル}−2−エチル−ベンジル)−アゼチジン−3−カルボン酸または2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを有効成分として含有する組成物。
【選択図】図1
Description
R5zおよびR6zは各々、独立的に水素、または所望により1、2もしくは3個のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4アルキルである}
の残基であり、
R1ZはOH、アシルオキシまたは式(a)の残基であり、R2zおよびR3zは各々、独立的に水素、C1-4アルキルまたはアシルである〕
の基を含む化合物などのスフィンゴシン類似体である。
化合物のS1P受容体調節因子活性は、ヒトS1P受容体、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4およびS1P5で試験する。機能的受容体の活性化は、適切なヒトS1P受容体を安定的に発現する形質転換したCHO細胞またはRH7777細胞から調製される膜タンパク質に結合する化合物により誘導されたGTP [γ-35S]を定量することで評価される。使用されるアッセイ技術は、SPA(シンチレーション近接アッセイ)である。手短に言えば、DMSOに溶解した化合物を連続希釈し、50 mM Hepes、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、10 μM GDP、0.1%無脂肪BSAおよび0.2 nM GTP [γ-35S](1200 Ci/mmol)の存在下で、膜タンパク質(10〜20μg/ウェル)を発現するSPAビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化S1P受容体に添加する。96ウェルマイクロタイタープレートで、室温で120分培養した後、未結合のGTP [γ-35S]は遠心分離手順により分離される。膜に結合されたGTP [γ-35S]により誘発されたSPAビーズの発光は、TOPcountプレート読み取り機(Packard)により定量化される。EC50は、標準の曲線適合ソフトウェアを用いて計算される。このアッセイにおいて、S1P受容体調節因子は、好ましくはS1P受容体に対して<50 nMの結合親和性を有する。
好適なS1P受容体調節因子は、例えばS1Pの結合特性に加えて加速的なリンパ球ホーミング特性も有する化合物や、全身的な免疫抑制を惹起することなく、二次リンパ組織への循環からのリンパ球の好ましくは可逆的な再分配によるリンパ球減少症を引き出す化合物である。ナイーブ細胞は隔離され、血液からのCD4およびCD8のT細胞およびB細胞を刺激してリンパ節(LN)およびパイエル板(PP)に移動される。
S1P受容体調節因子または賦形剤が、ラットに強制経口投与される。血液学的監視のための尾部分の血液を個体ベースライン値を得るために-1日目に、ならびに投与から2、6、24、48および72時間後に得る。このアッセイにおいて、S1P受容体アゴニストまたは修飾因子は、例えば<20 mg/kgの用量で投与される場合、末梢血リンパ球を例えば50%枯渇させる。
式I
R1はハロゲン、トリハロメチル、OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルC1-4アルキルまたはフェニル-C1-4アルコキシであり、該フェニル基は各々、所望によりハロゲン、CF3、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルコキシ、C1-7アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり、
R3は水素、ハロゲン、CF3、OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシメチルであり、
R4 およびR5は各々、独立的に水素または式(a)
の残基であり、
nは1〜4の整数である〕
アミノアルコール化合物またはその医薬品として容認できる塩、
R1aはハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキル-スルホニル、アラルキル、所望により置換されたフェノキシまたはアラルキルオキシであり、
R2aは水素、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、
R3aは水素、ハロゲン、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオまたはベンジルオキシであり、
R4aは水素、C1-4アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族C1-5アシルであり、
R5aは水素、モノハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-メチル、C1-4アルキル-チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2-4アルケニルまたは-アルキニルであり、
R6aは水素またはC1-4アルキルであり、
R7aは水素、C1-4アルキルまたは上記で定義されるとおりの式(a)の残基であり、
XaはO、S、SOまたはSO2であり、
naは1〜4の整数である〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩。
R2、R3、R4、R5およびnは上記で定義されるとおりであり、また、
R6は水素、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕
の化合物である。
- これは鎖中に二重結合、三重結合、O、S、NR6から選定される結合またはヘテロ原子を有してもよく、ここでR6は水素、C1-4アルキル、アリール-C1-4アルキル、アシルまたは(C1-4アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルであり、および/または
これは置換基としてC1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、アリールC1-4アルキル-オキシ、アシル、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、(C1-4アルコキシ)-カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1-4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してもよく、または
R1は、
- アルキルが直線または分岐(C6-20)炭素鎖であるフェニルアルキルであり、または
- フェニルアルキルであり、ここでアルキルは直線または分岐(C1-30)炭素鎖であり、上記フェニルアルキルは下記により置換される
- ハロゲンにより随意に置換される直線または分岐(C6-20)炭素鎖、
- ハロゲンにより随意に置換される直線または分岐(C6-20)アルコキシ鎖、
- 直線または分岐(C6-20)アルケニルオキシ、
- フェニル-C1-14アルコキシ、ハロフェニル-C1-4アルコキシ、フェニル-C1-14アルコキシ-C1-14アルキル、フェノキシ-C1-4アルコキシまたはフェノキシ-C1-4アルキル、
- C6-20アルキルにより置換されたシクロアルキルアルキル、
- C6-20アルキルにより置換されたヘテロアリールアルキル、
- 複素環C6-20アルキルまたは
- C2-20アルキルにより置換された複素環アルキル、
またここで、
アルキル部分は
- 炭素鎖中に、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6から選定される結合またはヘテロ原子を有し、ここでR6は上記で定義されるとおりであり、また、
- 置換基としてのC1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C2-4アルキニルオキシ、アリールC1-4アルキル-オキシ、アシル、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1-4アルコキシ)カルボニル、(C1-4アルコキシ)-カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1-4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく、
R2、R3、R4およびR5の各々は、独立的に水素、C1-4アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、
- EP0778263 A1で開示されている化合物、例えば式V
Xは、水素またはp個の炭素原子を有する非置換または置換された直鎖アルキル、または(p-1)個の炭素原子を有する非置換または置換された直鎖アルコキシ、例えばC1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1-6アルキル、ハロゲンから構成される群より選定される1〜3の置換基による置換、非置換フェニルおよびC1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1-6アルキルおよびハロゲンから構成される群より選定される1〜3の置換基により置換されるフェニルであり、Yは水素、C1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1-6アルキルまたはハロゲンであり、Z2は一重結合またはq個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pおよびqは各々、独立的に1〜20の整数であり、6≦p+q≦23という条件で、m’は1、2または3、nは2または3であり、
R’’1、R’’2、R’’3 およびR’’4の各々は、独立的に水素、C1-4アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、
の化合物またはその医薬品として容認できる塩あるいはその水和物、
R3dは水素、ヒドロキシ保護基または式、
の基であり、
ndは1〜6の整数であり、
Xdはエチレン、ビニレン、エチニレン、式- D-CH2-(ここでDはカルボニル、- CH(OH)-、O、SまたはN)、アリールまたは以下で定義される群aから選定される最高3つの置換基により置換されたアリールを有する基であり、
Ydは一重結合、C1-10アルキレン、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換されるC1-10アルキレン、炭素鎖の中間または端部にOまたはSを有するC1-10アルキレン、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換される炭素鎖の中間または端部にOまたはSを有するC1-10アルキレンであり、
R5dは水素、C3-6シクロアルキル、アリール、複素環基、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換されるC3-6シクロアルキル、aおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換されるアリール、またはaおよびbの群から選定される最高3つの置換基により置換される複素環基であり、
R6dおよびR7dの各々は、独立的に水素または群aから選定される置換基であり、
R8dおよびR9dは各々、独立的に水素または所望によりハロゲンによって置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
<群a>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ-低級アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり、また、
<群b>はC3-6シクロアルキル、アリールまたは複素環基であり、各々は群aから選定される最高3つの置換基により随意に置換されている。
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは一重結合または直鎖C1-10アルキレンである〕
の化合物、またはその薬理学的に容認できる塩、エステルまたは水和物
の化合物、またはその薬理学的に容認できる塩、エステルまたは水和物、
Arはフェニルまたはナフチルであり、mgおよびngの各々は独立的には0または1であり、AはCOOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3アルキル)OHおよび1H-テトラゾール-5-イルから選定され、R1gおよびR2gの各々は独立的に水素、ハロゲン、OH、COOHまたは所望によりハロゲンによって置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R3gは水素または所望によりハロゲンまたはOHにより置換されていてもよいC1-4アルキルであり、各々のR4gは独立的にハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されていてもよいC1-4アルキルまたはC1-3アルコキシであり、RgおよびMの各々はWO 03/062252A1においてそれぞれBおよびCで示される意味の1つを有し〕
の化合物またはその薬学的に容認される塩、溶媒和物または水和物、
の化合物または薬理学的に容認できる塩、溶媒和物またはその水和物、
AkはCOOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5kまたは1H-テトラゾール-5-イルであり、R5kは水素またはC1-6アルキルであり、
Wkは結合、C1-3アルキレンまたはC2-3アルケニレンであり、
Ykはハロゲン、OH、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシから選定される1〜3のラジカルにより随意に置換されるC6-10アリールまたはC3-9ヘテロアリール、あるいはハロ置換されたC1-6アルキルおよびハロ置換されたC1-6アルコキシであり、
ZkはWO 04/103306Aで示される複素環基(例:アゼチジン)であり、
R1kはC1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アルキル、C3-9ヘテロアリール、C3-9ヘテロアリールC1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-4アルキルにより随意に置換されるC6-10アリールまたはC3-9ヘテロアリールであり、
C3-8ヘテロシクロアルキルまたはC3-8ヘテロシクロアルキルC1-4アルキルで、ここでR1kのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロ置換された-C1-6アルキルまたは-C1-6アルコキシから選定される1〜5個の基により置換でき、
R2kは水素、C1-6アルキル、ハロ置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、また、
R3kまたはR4kの各々は、独立的に水素、ハロゲン、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロ置換されたC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである〕
の化合物およびそのN-オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に容認できる塩、溶媒和物あるいは水和物である。
1.1 処置を必要とする対象におけるBDNFの産生によって影響を受ける症状を予防、阻害または処置する方法であって、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.2 処置を必要とする対象における肥満、睡眠障害または抑鬱障害の症状の進行を緩和または遅延させる方法で、該方法において上記疾患に関連するBDNF依存性因子は予防または阻害され、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.3 処置を必要とする対象におけるBDNFの産生を誘発する方法であって、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.4 対象における肥満、睡眠障害または抑鬱障害の進行を鈍化させる方法であって、該方法において上記疾患に関連するBDNF依存性因子は予防または阻害されており、そして上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
1.5 S1P受容体調節因子が断続的に投与される上述の方法。
例えばS1P受容体調節因子は、対象に2日ごと、または3日ごと、または週一回、投与してもよい。
2. S1P受容体調節因子、例えば、上記で定義される式I〜XIbの化合物と1つまたはそれ以上の医薬品として容認できる希釈剤または担体を含む、方法1.1〜1.5の何れか1つにおいて使用される医薬組成物。
3. 方法1.1〜1.5の何れか1つで使用するためのS1P受容体調節因子、例えば、上記の式I〜XIbの化合物。
4. 方法1.1〜1.5の何れか1つで使用する薬剤の調製に使用するためのS1P受容体調節因子、例えば、上記の式I〜XIbの化合物。
メスDAラットをFTY720の経口投与により9日間(5日間、2日間休止、4日間)処置した。
実験1:0.3 mg/kg/dと賦形剤の比較。
N=ラット3匹/群
最終処置から1日後、ラットに氷冷したPBSを灌流し、異なるCNS領域が単離された。
結果を図1に示す。
メスDAラットをFTY720の経口投与によりで9日間(5日間、2日間休止、4日間)処置した。
0.1、0.3または1 mg/kg/dと賦形剤の比較。
N=ラット3匹/群
最終処置から1日後、ラットに氷冷したPBSを灌流し、異なるCNS領域が単離された。
結果を図2に示す。
培養したCTX、STR、およびHIPニューロンにおけるBDNF発現に対するFTY720の効果が調査された。
細胞溶解物を生体外で21日目に収集した。
Y軸は、対照に対して標準化されたBDNFレベルを示す。
* DMSOと比してP<0.05
結果を図3A、BおよびCに示す。
培養したCTXおよびHIPのニューロンにおけるBDNF発現に対するFTY720の効果が調査された。
細胞溶解物を生体外で21日目に収集した。
Y軸は、対照に対して標準化されたBDNFレベルを示す。
結果を図4に示す。
再発性MSを患う患者281人が関与した6カ月間のプラシーボ対照第II相試験において、1日1回の1.25 mgおよび5 mg用量において、プラシーボと比較した場合、FTY720はガドリニウム増強磁気共鳴映像法(MRI)病変を最高で80%、年間再発率を50%以上も低下させた。3 MRIおよび再発の両方に対する結果的に生じる低い疾患活性は、FTY720で処置を受けた患者では、用量盲検の延長相で最高24カ月間、維持された。プラシーボを受けた患者にもまた、延長相でFTY720に切り替えた後には改善が見られた。
再発性MS(再発寛解型または二次性進行型)を患う患者は無作為割付され、6カ月間、プラシーボまたはFTY720を1.25 mg/日または5 mg/日受け取った(中核研究)。この期間の終了時に、プラシーボで処置を受けた患者は2つのFTY720用量のうちの1つに無作為割り付けされ、その一方で本来FTY720に無作為割り付けされた患者は同一用量で引き続き処置を受けた。約18〜24カ月間後、より高い用量はより低い用量に比べて一切の有効性をもたらさないという証拠に鑑み、FTY720を5 mg受けた患者は1.25 mgに切り替えられた。
患者
処置のために本来無作為割付された患者281人のうち、255人が中核研究を終了した。ベースラインおよび6カ月目でのBDI-IIスコアは、患者239人で得られた。
中核研究中の平均BDI-IIスコアを図5に示し、中核研究中のベースラインでの上記スコアからの変化を図6に示す。BDI-IIスコアは、FTY720を1.25 mg/日受けた患者ではベースラインから低下し、FTY720を5.0 mg/日受けた患者では引き続き一定のままであり、プラシーボを服用する患者では上昇した。6カ月目に、1.25 mg/日のFTY720で処置を受けた患者における、ベースラインからのBDI-IIスコアの変化は、プラシーボで処置を受けた患者よりも有意に大きかった。FTY720の2つの用量間でのBDI-IIスコアの変化の差異は、5%レベルでは有意ではなかった。
Claims (12)
- BDNFの産生によって影響を受ける症状の予防、阻害または処置を必要とする患者においてそれらを行う方法であり、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば、本明細書で定義される式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
- BDNF産生によって影響を受ける症状が1つまたはそれ以上の糖尿病、創傷による神経系損傷、先天的症状、神経変性疾患、知覚神経機能不全、肥満、認知障害、注意欠陥障害、睡眠障害または抑鬱障害から選択される、請求項1の方法。
- それを必要とする対象におけるBDNFの産生を誘発する方法で、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
- 患者の気分を、例えばうつ病の症状を解消することで向上させる方法であって、上記対象への治療に有効な量のS1P受容体調節因子、例えば式I〜XIbの化合物の投与を含む方法。
- S1P受容体調節因子が断続的に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- S1P受容体調節因子、例えば、本明細書で定義される式I〜XIbの化合物を、1つまたはそれ以上の医薬品として容認できる希釈剤または担体と共に含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法において使用する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の方法での、S1P受容体調節因子、例えば、本明細書の式I〜XIbの化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の方法において使用する薬物の調製における、S1P受容体調節因子、例えば、本明細書の式I〜XIbの化合物の使用。
- 毒性のない治療に有効な量のS1P受容体調節因子および第二の処置物質の、例えば同時のまたは連続的な併用投与を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- a)遊離型または医薬品として容認できる塩型のS1P受容体調節因子、例えば本明細書に定義される式I〜XIbの化合物である第一の薬剤、およびb)本書で記載されたBDNF関連の症状または疾患において使用する際の取扱説明書を含む、医薬上の組み合わせ、例えばキット。
- BDNF関連の症状または疾患が1つまたはそれ以上の糖尿病、創傷による神経系損傷、先天的症状、神経変性疾患、知覚神経機能不全、肥満、認知障害、注意欠陥障害、睡眠障害または抑鬱障害から選択される、請求項9の組み合わせ。
- S1P受容体調節因子が遊離型または医薬品として容認できる塩型の2-アミノ-2-[2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオールである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法、使用、医薬組成物または医薬上の組み合わせ。
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