JP4953040B2 - アポトーシス抑制剤 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアポトーシス抑制剤に関するものであって、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患による神経変性疾患などのアポトーシスが亢進した疾患の治療剤または予防剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アポトーシスは、細胞の遺伝子に制御された細胞自壊プログラムが発動することによって起こる細胞死であり、例えば、器官の発達、変態、隆形成、表皮細胞の細胞交代などにおいてみられる。アポトーシスの亢進による細胞死の形態は、細胞質の濃縮、原形質膜毛の消失、核の分節化、染色体ヌクレオソーム単位での切断によって達成される。このような生理機能としてのアポトーシスは、通常の発生・分化、正常組織や細胞のターンオーバーなどの一部として機能している反面、その機能亢進によって様々な疾患を発生させる可能性が指摘されている（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、1997年、94巻、12736−12737ページ）。例えば、ガン、自己免疫疾患、ウイルス感染、エイズ、中毒性疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等）などにおける細胞死はアポトーシスと密接な関係を有するといわれている（臨床医、「特集；アポトーシスの臨床」、1995年、21巻、9号）。
【０００３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中等の脳虚血性疾患等の神経変性疾患においては、従来から、神経伝達物質の遊離促進により症状を改善するというような、対症療法的な治療が行われているが（ニューロロジー(Neurology)、1998年51巻（サプルメント１）、Ｓ30ページ、ランセット(Lancet)、1977年、1巻、439−443ページ）、これらは対症療法的な治療であるがために、疾患の特徴である進行的な神経細胞死や変性を抑制するものではなく、疾患の根本的な治療には結びつくものではなかった。そのため、現在、このようなアポトーシスの亢進を抑制し、疾患自体を治療または予防する薬剤が切望されている。
【０００４】
一方、塩酸セレギリンは、モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害活性を有するパーキンソン病治療薬であり、黒質線条体におけるドパミンニューロンに作用して、シナプス間隙のドパミン量の調整を図り、神経刺激をコントロールすることを特徴としている。また、塩酸セレギリンは、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性のほかアポトーシスの抑制作用を有することが報告され、このアポトーシス抑制作用が、神経細胞死もしくはその変性進行を抑制する細胞死抑制効果または細胞保護効果をもたらしているといわれている。
【０００５】
他方、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンは、ＣＡＥ／ＳＡＥ (Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)効果を有する化合物であり、この効果により、パーキンソン病治療において対症療法的に有効な作用を示すことは知られている。尚、ＣＡＥ／ＳＡＥ効果とは、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン作動性神経に作用し、神経発火活動に依存してこれらの神経伝達物質の遊離を促進する機構をいう（国際公開番号WO 99/07667号）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
この発明における解決すべき課題は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、ならびに、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患などの治療または予防に有用なアポトーシス抑制剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、本化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンに、細胞保護または細胞死抑制の優れた抗アポトーシス作用を有することを見出し、この発明を完成した。
【０００８】
この発明は、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタン、または、その薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物を有効成分として含むアポトーシス抑制剤に関するものであり、アポトーシスの亢進が起因する疾患の治療剤、または、予防剤に関するものを含む。ここで、アポトーシスの亢進が起因する疾患としては、例えば、脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害、エイズ、中毒性疾患などや、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患が挙げられる。
【０００９】
上記において、薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩や、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との塩が挙げられるが、薬理学的に許容されるものであれば特には限定されない。
【００１０】
この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、日本国特許出願番号2000-109622号に記載した方法によって製造することができる。
【００１１】
この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、細胞死抑制効果もしくは細胞保護効果を示し、上述の通り、アポトーシスの亢進に起因する疾患を治療または予防するためのアポトーシス抑制剤として使用することができる。ヒトまたは動物に投与する医薬組成物としては、通常の製剤化技法を用い、必要に応じて、担体、賦形剤、その他の薬理学的に許容される添加剤とともに調製される。このとき、担体、賦形剤としては、固体、液体のいずれでもよく、投与に際しては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ローション剤、坐剤、ハップ剤などの形態として、治療または予防に有効な量を投与することができる。
【００１２】
以下、実施例を示してこの発明をより詳しく説明するが、ここに示す実施例は単に例示するのみであり、これらによってこの発明が限定されることはない。
【００１３】
【実施例】
培地中の血清除去によるＰＣ１２細胞死に対する本発明化合物の細胞死抑制効果を検討した。ＰＣ１２細胞をポリエチレンイミンでコーティングした２４穴マルチウェルプレートに播種し［１０％牛胎児血清（ＦＢＳ），５％馬血清（ＨＳ）含有 ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ），1X105cells/1mL/well］２日間培養した。その後、ＮＧＦ（nerve growth factor）を５０ng/mL添加した分化誘導用培地（２％ＦＢＳ，１％ＨＳ含有ＤＭＥＭ）にて５日間培養後、培地交換と同時に血清（−）・ＮＧＦ（＋）群（ＮＧＦ群）， 血清（−）・ＮＧＦ（−）群（コントロール群）， 血清（−）・ＮＧＦ（−）・薬物（＋）群（薬物群）を設けた。２４時間培養後トリパンブルーで染色し、倒立顕微鏡下で視野あたりの生・死細胞数を計数した。示す値は、ＮＧＦ群，薬物群の各細胞生存率の平均値からコントロール群の平均値を差し引き、ＮＧＦ群の細胞死抑制効果を１００として計算した。
【００１４】
その結果、表１に示されるように、この発明化合物は、一般的に抗アポトーシス作用があるとされる塩酸セレギリンより細胞死抑制効果（もしくは細胞保護効果）において優れており、その高いアポトーシス抑制作用が確認された。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【発明の効果】
この発明の完成により、アポトーシス亢進に起因するアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患の治療および予防に有用なアポトーシス抑制剤が提供される。
【００１７】
この発明の対象化合物は、すでに国際公開番号WO 00/26204号に開示されているように、ＣＡＥ／ＳＡＥ効果を有し、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン作動性神経に作用して、神経発火活動に依存してこれらの神経伝達物質の遊離を促進することにより、アルツハイマー病、パーキンソン病などの対症的治療効果も有することが知られている。すなわち、この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、アポトーシス抑制作用による細胞死抑制効果または神経等の細胞保護効果により疾患の進行を抑制するとともに、対症的治療効果も有しており、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患の治療剤および予防剤として、有益な効果をもたらすものである。
【発明の属する技術分野】
この発明は、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含むアポトーシス抑制剤に関するものであって、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患による神経変性疾患などのアポトーシスが亢進した疾患の治療剤または予防剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アポトーシスは、細胞の遺伝子に制御された細胞自壊プログラムが発動することによって起こる細胞死であり、例えば、器官の発達、変態、隆形成、表皮細胞の細胞交代などにおいてみられる。アポトーシスの亢進による細胞死の形態は、細胞質の濃縮、原形質膜毛の消失、核の分節化、染色体ヌクレオソーム単位での切断によって達成される。このような生理機能としてのアポトーシスは、通常の発生・分化、正常組織や細胞のターンオーバーなどの一部として機能している反面、その機能亢進によって様々な疾患を発生させる可能性が指摘されている（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、1997年、94巻、12736−12737ページ）。例えば、ガン、自己免疫疾患、ウイルス感染、エイズ、中毒性疾患、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等）などにおける細胞死はアポトーシスと密接な関係を有するといわれている（臨床医、「特集；アポトーシスの臨床」、1995年、21巻、9号）。
【０００３】
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中等の脳虚血性疾患等の神経変性疾患においては、従来から、神経伝達物質の遊離促進により症状を改善するというような、対症療法的な治療が行われているが（ニューロロジー(Neurology)、1998年51巻（サプルメント１）、Ｓ30ページ、ランセット(Lancet)、1977年、1巻、439−443ページ）、これらは対症療法的な治療であるがために、疾患の特徴である進行的な神経細胞死や変性を抑制するものではなく、疾患の根本的な治療には結びつくものではなかった。そのため、現在、このようなアポトーシスの亢進を抑制し、疾患自体を治療または予防する薬剤が切望されている。
【０００４】
一方、塩酸セレギリンは、モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害活性を有するパーキンソン病治療薬であり、黒質線条体におけるドパミンニューロンに作用して、シナプス間隙のドパミン量の調整を図り、神経刺激をコントロールすることを特徴としている。また、塩酸セレギリンは、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性のほかアポトーシスの抑制作用を有することが報告され、このアポトーシス抑制作用が、神経細胞死もしくはその変性進行を抑制する細胞死抑制効果または細胞保護効果をもたらしているといわれている。
【０００５】
他方、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンは、ＣＡＥ／ＳＡＥ (Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)効果を有する化合物であり、この効果により、パーキンソン病治療において対症療法的に有効な作用を示すことは知られている。尚、ＣＡＥ／ＳＡＥ効果とは、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン作動性神経に作用し、神経発火活動に依存してこれらの神経伝達物質の遊離を促進する機構をいう（国際公開番号WO 99/07667号）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
この発明における解決すべき課題は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、ならびに、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患などの治療または予防に有用なアポトーシス抑制剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、本化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンに、細胞保護または細胞死抑制の優れた抗アポトーシス作用を有することを見出し、この発明を完成した。
【０００８】
この発明は、（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタン、または、その薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物を有効成分として含むアポトーシス抑制剤に関するものであり、アポトーシスの亢進が起因する疾患の治療剤、または、予防剤に関するものを含む。ここで、アポトーシスの亢進が起因する疾患としては、例えば、脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害、エイズ、中毒性疾患などや、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患が挙げられる。
【０００９】
上記において、薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩や、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との塩が挙げられるが、薬理学的に許容されるものであれば特には限定されない。
【００１０】
この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、日本国特許出願番号2000-109622号に記載した方法によって製造することができる。
【００１１】
この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、細胞死抑制効果もしくは細胞保護効果を示し、上述の通り、アポトーシスの亢進に起因する疾患を治療または予防するためのアポトーシス抑制剤として使用することができる。ヒトまたは動物に投与する医薬組成物としては、通常の製剤化技法を用い、必要に応じて、担体、賦形剤、その他の薬理学的に許容される添加剤とともに調製される。このとき、担体、賦形剤としては、固体、液体のいずれでもよく、投与に際しては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ローション剤、坐剤、ハップ剤などの形態として、治療または予防に有効な量を投与することができる。
【００１２】
以下、実施例を示してこの発明をより詳しく説明するが、ここに示す実施例は単に例示するのみであり、これらによってこの発明が限定されることはない。
【００１３】
【実施例】
培地中の血清除去によるＰＣ１２細胞死に対する本発明化合物の細胞死抑制効果を検討した。ＰＣ１２細胞をポリエチレンイミンでコーティングした２４穴マルチウェルプレートに播種し［１０％牛胎児血清（ＦＢＳ），５％馬血清（ＨＳ）含有 ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ），1X105cells/1mL/well］２日間培養した。その後、ＮＧＦ（nerve growth factor）を５０ng/mL添加した分化誘導用培地（２％ＦＢＳ，１％ＨＳ含有ＤＭＥＭ）にて５日間培養後、培地交換と同時に血清（−）・ＮＧＦ（＋）群（ＮＧＦ群）， 血清（−）・ＮＧＦ（−）群（コントロール群）， 血清（−）・ＮＧＦ（−）・薬物（＋）群（薬物群）を設けた。２４時間培養後トリパンブルーで染色し、倒立顕微鏡下で視野あたりの生・死細胞数を計数した。示す値は、ＮＧＦ群，薬物群の各細胞生存率の平均値からコントロール群の平均値を差し引き、ＮＧＦ群の細胞死抑制効果を１００として計算した。
【００１４】
その結果、表１に示されるように、この発明化合物は、一般的に抗アポトーシス作用があるとされる塩酸セレギリンより細胞死抑制効果（もしくは細胞保護効果）において優れており、その高いアポトーシス抑制作用が確認された。
【００１５】
【表１】
【発明の効果】
この発明の完成により、アポトーシス亢進に起因するアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患の治療および予防に有用なアポトーシス抑制剤が提供される。
【００１７】
この発明の対象化合物は、すでに国際公開番号WO 00/26204号に開示されているように、ＣＡＥ／ＳＡＥ効果を有し、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン作動性神経に作用して、神経発火活動に依存してこれらの神経伝達物質の遊離を促進することにより、アルツハイマー病、パーキンソン病などの対症的治療効果も有することが知られている。すなわち、この発明の対象化合物である（Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンおよびその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、アポトーシス抑制作用による細胞死抑制効果または神経等の細胞保護効果により疾患の進行を抑制するとともに、対症的治療効果も有しており、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患の治療剤および予防剤として、有益な効果をもたらすものである。
Claims (5)
- （Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害、エイズまたは中毒性疾患の予防または治療のために用いられるアポトーシス抑制剤。
- （Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害、エイズまたは中毒性疾患の進行抑制のために用いられるアポトーシス抑制剤。
- （Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障または脊髄小脳変性症のいずれかである神経変性疾患の予防または治療のために用いられるアポトーシス抑制剤。
- （Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障または脊髄小脳変性症のいずれかである神経変性疾患の進行抑制のために用いられるアポトーシス抑制剤。
- （Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする、パーキンソン病またはアルツハイマー病の進行抑制のために用いられるアポトーシス抑制剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP2003089643A JP2003089643A (ja) | 2003-03-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| WO2017121766A1 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Kaleyde Pharmaceuticals Ag | Pharmaceutical formulations and their use for the treatment of retinitis pigmentosa |
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|---|---|---|---|---|
| JP5030194B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2012-09-19 | 国立大学法人九州大学 | 薬物依存症治療剤 |
| JP5754885B2 (ja) | 2007-06-21 | 2015-07-29 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 経皮または経粘膜投与用組成物 |
| KR102280552B1 (ko) | 2013-12-25 | 2021-07-26 | 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션 | 주의 결여·다동성 장애의 예방 및 치료제 |
Family Cites Families (1)
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| JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
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2001
- 2001-09-19 JP JP2001285662A patent/JP4953040B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| WO2016088112A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Semmelweis University | Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer |
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Also Published As
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|---|---|
| JP2003089643A (ja) | 2003-03-28 |
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