CN1134436C - 原小檗碱衍生物及其盐类、制备方法及含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

化学式(I)和(II)的新化合物，这些化合物对包括皮肤丝状真菌的真菌，如表皮癣菌属、小孢子菌属、毛癣菌属、孢子丝菌属、曲霉属或念珠菌属，表现出活体外杀真菌活性。本发明的化合物在1-100微克/毫升的浓度下表现出活体外杀真菌活性，在化学式(I)和(II)中，R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氢或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R5代表氢、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一种具有化学式(XI)的基团，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。

Description

原小檗碱衍生物及其盐类、制备方法及含有它们的药物
技术领域
本发明涉及一种药用有效的原小檗碱盐类衍生物，并涉及原小檗碱衍生物及其盐。更具体地说，本发明涉及具有下列化学式(I)的原小檗碱盐的衍生物及其还原产物，即7，8-二氢原小檗碱衍生物及其盐，
Figure C9881398900111
其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氢或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R5代表氢、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
背景技术
黄连，黄连属spp.(Huanglian，Coptis spp.)，一种亚洲地区的传统药物，是小檗属灌木植物的根，从古代起就已用作治疗结膜炎、腹泻等的药物。本发明提供具有抗生素活性的，与小檗碱，即黄连，黄连属spp.的生物碱组分有关的新化合物。
小檗碱氯化物对格兰氏阴性或格兰氏阳性细菌，如金黄色酿脓葡萄球菌、溶血葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、副痢疾志贺氏菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌或肺炎双球菌，表现出抗菌活性[UkitaT，Mizuno D，Tamura T，Jpn J Exp Med 20，103(1949)]。已报道过小檗碱的季铵盐对于上述抗菌活性是必要的，并且不含这种季铵盐的衍生物如四氢小檗碱表现出很低的效果[Pitea.M，Margineanu C，Clujul Med45，465(1972)]。
另外，已报道过小檗碱硫酸盐在10-25毫克/毫升的浓度下能抑制真菌，如链格孢属sp.、黄曲霉、烟曲霉、白色念珠菌、苦乌属sp.、drechslera sp.、新月菌素sp.、抟霉菌属sp.、青霉菌sp.、稻属根霉菌、或帚霉属sp.，的生长[Mahajan V M，Sharma A，Rattan A，Sabouraudia 20，79(1982)]，并且小檗碱硫酸盐对被白色念珠菌感染的老鼠在口服350-700毫克/千克的情况下也有效[Mirska I，Kedzia H，Kowalewski Z，Kedzia W，Arch Immunol.Ther Exp 20，921(1972)]。
但是上述现有技术中公开的化合物的抗真菌活性太弱。而且小檗碱硫酸盐表现出强的毒性，在过量服用的情况下对人体可产生有害的或致命的影响。因此本发明试图解决这些缺点。
发明的公开
在上述现有技术的基础上，本发明人从小檗碱化合物制备出了新的小檗碱类似化合物，结果发现这些新的化合物对包括皮肤丝状真菌的真菌，如表皮癣菌属、小孢子菌属、毛癣菌属、孢子丝菌属schenckii、曲霉属或念珠菌属，表现出杀真菌作用或抑制生长作用。
因此，本发明的一个目的是提供对真菌表现出杀真菌作用和/或抑制生长作用的原小檗碱盐类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种药用有效的7，8-二氢原小檗碱衍生物及其盐，即上述原小檗碱衍生物的还原产物。
本发明的一个进一步的目的是提供一种含有药用有效量的上述原小檗碱盐类衍生物或者含有药用有效量的其还原产物及其盐的药物制剂。
本发明的一个进一步的目的是提供一种含有药用有效量的上述原小檗碱盐类衍生物或者含有药用有效量的其还原产物及其盐的杀真菌制剂。
本发明的一个进一步的目的是提供制备上述原小檗碱盐类衍生物，以及其还原产物及其盐，即13-取代的小檗碱盐和13-取代的巴马亭盐的方法。
为此，本发明将提供一种具有下列化学式(I)的原小檗碱盐类衍生物，
Figure C9881398900131
其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、羟基或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表吡啶甲基、卤原子取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900141
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中至少一个不为氢。
具有下列化学式(II)的7，8-二氢原小檗碱及其盐，其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、环己基甲基或C1-C10烷基，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900143
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C8烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基。
本发明的上述目的可通过提供下列化学式(I)的原小檗碱盐类衍生物而达到，其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氢或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，特别是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、门冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟离子、氯离子、碘离子或溴离子，R5代表氢、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900152
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
本发明的另一目的可通过提供一种药用有效的7，8-二氢原小檗碱衍生物及其盐，即下列化学式(II)的上述原小檗碱衍生物的还原产物而达到，其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定义。
本发明的另一目的可通过提供一种含有药用有效量的上述化学式(I)或(II)的化合物并含有药用允许的赋形剂或载体的药物制剂而达到。
本发明的另一目的可通过提供一种含有药用有效量的上述化学式(I)或(II)的化合物并含有药用允许的赋形剂或载体的杀真菌制剂而达到。
本发明的另一目的可通过提供用于制备下列化学式(V)的13-取代的小檗碱盐或13-取代的巴马亭盐的方法而达到，其中：
将1.0摩尔的下列化学式(III)的小檗碱盐或巴马亭盐与1.0-3.0摩尔的NaBH4和2.0-4.0摩尔的碳酸钾在醇溶剂中反应，以制备下列化学式(VI)的二氢小檗碱或二氢巴马亭；
将这样得到的化合物与1.0-3.0摩尔的亲电子试剂(R5-X)在有机溶剂中反应，以制备下列化学式(VII)的13-烷基-二氢小檗碱或13-烷基-二氢巴马亭；和
将这样得到的化合物用N-氯丁二酰亚胺(NCS)或N-溴丁二酰亚胺氧化，得到上述13-取代的小檗碱盐或13-取代的巴马亭盐。其中R1、R2、R5如前面所定义，X-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，特别是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、门冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟离子、氯离子、碘离子或溴离子。
下面将进一步说明本发明。
本发明提供上述化学式(I)的原小檗碱(5，6-二氢-二苯并[a，g]-喹嗪鎓)盐衍生物和药用有效的7，8-二氢原小檗碱叔胺衍生物及其盐，即上述化学式(II)的原小檗碱衍生物的还原产物。
一般来说，根据英国专利125,627中描述的方法，本发明的上述化学式(I)和(II)的新化合物可通过下列反应路径(1a)从下列化学式(III)的小檗碱盐或巴马亭盐制备。
下列反应路径(1a)表示用于制备后面的表1中的第1-6，15-19，62-63，66-77号新的原小檗碱衍生物的反应步骤，其中：
将1.0摩尔的上述化学式(III)的小檗碱盐或巴马亭盐与3.5-11.5摩尔的NaOH和2.5-13.5摩尔的丙酮反应，得到下列化学式(IV)的8-丙酮基二氢小檗碱或8-丙酮基二氢巴马亭；和
将下列化学式(IV)的化合物与2.5-7.5摩尔的亲电子试剂(R5-X)在回流下在有机溶剂中反应，得到13-烷基小檗碱盐或13-烷基巴马亭盐。
                      反应路径(1a)
Figure C9881398900181
其中R1、R2、R5和X-如前面所定义。
本发明的上述化学式(I)和(II)的新化合物可通过下列反应路径(1b)制备。
                      反应路径(1b)其中R1、R2、R5和X-如前面所定义。
上述反应路径(1b)表示用于制备后面的表1中描述的第7-14，20-35，58-61，65和100-102号新的原小檗碱衍生物的反应过程，其中：
将1.0摩尔的下列化学式(III)的小檗碱盐或巴马亭盐与1.0-3.0摩尔的NaBH4和2.0-4.0摩尔的碳酸钾在醇溶剂中反应，以制备下列化学式(VI)的二氢小檗碱或二氢巴马亭；
将这样得到的化合物与1.0-3.0摩尔的亲电子试剂(R5-X)在有机溶剂中反应，以制备下列化学式(VII)的13-烷基-二氢小檗碱化合物或13-烷基-二氢巴马亭；和
将这样得到的化合物(VII)用N-氯丁二酰亚胺(NCS)或N-溴丁二酰亚胺氧化，得到化学式(V)的13-取代的小檗碱盐或巴马亭盐。
下列反应路径(1c)表示用于制备后面的表1中描述的第85号新的原小檗碱衍生物的反应过程，其中：
将1.0摩尔的具有化学式(III)或(V)的化合物与1.5-9.5摩尔的路易斯酸如无水氯化铝在芳香族溶剂中在回流下反应，以制备化学式(VIII)的2，3，9，10-四羟基化合物；和
将所得化合物与4.0-15.0摩尔的亲电子试剂(R5-X)在回流下在有机溶剂中反应，得到下列化学式(IX)的原小檗碱盐衍生物。
                      反应路径(1c)
Figure C9881398900201
其中R5和X-如前面所定义，R代表C1-C5烷基。
下列反应路径(1d)表示用于制备后面的表1中描述的第89-99和103-115号新的原小檗碱衍生物的反应过程，其中将1.0摩尔的具有化学式(V)或(IX)的化合物与2.0-6.0摩尔的LiAlH4或1.0-3.0摩尔的NaBH4和2.0-4.0摩尔的碳酸钾反应，得到下列化学式(II)的二氢原小檗碱衍生物。
                      反应路径(1d)
Figure C9881398900211
其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定义。
下列反应路径(1e)表示用于制备后面的表1中描述的第116，117和118号新的原小檗碱衍生物的反应过程，其中将1.0摩尔的具有化学式(III)或(V)的化合物与2.0-6.0摩尔的烷基卤化镁(R3-MgX)反应，得到下列化学式(II)的二氢原小檗碱衍生物。
                      反应路径(1e)
Figure C9881398900212
其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定义。
下列反应路径(1f)表示用于通过置换季铵离子的反阴离子得到后面的表1中描述的第86，87和88号新的原小檗碱衍生物，以制备本发明的药用有效的盐的反应步骤，其中将1.0摩尔的上述化学式(III)的小檗碱盐或巴马亭盐与2.5-6.5摩尔的NaOH和2.5-6.5摩尔的丙酮反应，得到8-丙酮基二氢小檗碱，接着将所得化合物用无机酸或有机酸处理以置换阴离子。
在下列反应路径(1f)中，优选的是A-为无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，特别是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、门冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根。
                      反应路径(1f)其中R1、R2、R4和R5如前面所定义，R3代表氢，A-和X-彼此不同，并代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，特别是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、门冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟离子、氯离子、碘离子或溴离子。
同时，在具有上述化学式(I)的化合物中，R1-R2、R3、R4和R5分别为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、氢、甲氧基和3，4-二甲基苄基的化合物，R1-R2、R3、R4和R5分别为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、氢、甲氧基和4-叔丁基苄基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分别为甲氧基、甲氧基、氢、甲氧基和4-叔丁基苄基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分别为甲氧基、甲氧基、氢、甲氧基和4-异丙基苄基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分别为甲氧基、甲氧基、氢、甲氧基和4-苯基苄基的化合物，和R1、R2、R3、R4和R5分别为丙氧基、丙氧基、氢、丙氧基和氢的化合物，表现出更好的药用功效。
在具有上述化学式(II)的化合物中，R1-R2、R3、R4和R5分别为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、辛基(-C8H17)、甲氧基和氢的化合物，或R1、R2、R3、R4和R5分别为丙氧基、丙氧基、氢、丙氧基和氢的化合物，表现出更好的药用功效。
本发明提供了含有药用有效量的上述化学式(I)或(II)的化合物和药用允许的赋形剂和载体的药物制剂和抗真菌制剂。这些制剂可以制备成片剂、糖浆剂或软膏，也可以通过口送、注射、阴道送、皮肤施用等进行服药。其有效剂量可根据上述赋形剂或载体的量在活性范围内变化。
实施本发明的最好方式
下面将通过实施例对本发明进行更具体的描述，但是应当理解本发明不受这些实施例的任何限制。下列实施例中所用的化合物编号表示后面的表1中描述的化合物编号。实施例1：13-苄基小檗碱碘化物的制备(第1号化合物)
将10克小檗碱盐酸化物(一种黄连，黄连属spp.的萃取物)，40毫升水，10毫升丙酮，15毫升50％的NaOH水溶液加入到一个反应容器中。将该反应混合物剧烈搅拌30分钟。将所得固体过滤，用10毫升80％的甲醇洗涤二次，然后干燥，得到8.5克8-丙酮基氢化小檗碱。将5.0克8-丙酮基小檗碱溶解在30毫升乙腈中，并向其中加入15毫升氯化苄和10克NaI。将该反应混合物回流3小时并浓缩，然后用硅胶色谱纯化，洗脱液为甲醇/二氯甲烷(1∶50)，得到3.0克13-苄基小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.25(t，2H)，4.08(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，
2H)，4.91(t，2H)，6.17(s，2H)，6.90(s，1H)，7.01(m，2H)，7.10(s，1H)，7.17(m，
3H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.11(s，1H)实施例2：13-(4-氯苄基)小檗碱碘化物的制备(第2号化合物)
将5.0克8-丙酮基小檗碱溶解在30毫升乙腈中，并向其中加入16毫升4-氯苄基氯化物和10克NaI。将该反应混合物回流3小时并浓缩。将这样得到的反应混合物用硅藻土吸附，然后用硅胶色谱纯化，洗脱液为甲醇/二氯甲烷(1∶50)，得到2.7克13-(4-氯苄基)小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，
2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.90(s，1H)，7.05(d，2H)，7.17(s，1H)，
7.40(d，2H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，9.87(s，1H)实施例3：13-(3-氯苄基)小檗碱碘化物的制备(第3号化合物)
重复实施例2的过程，所不同的是用3-氯苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物，得到2.8克13-(3-氯苄基)小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.70(s，
2H)，4.85(broad t，2H)，6.18(s，2H)，6.90(s，1H)，7.12(s，1H)，7.17(s，1H)，
7.31(t，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例4：13-(2-氯苄基)小檗碱碘化物的制备(第4号化合物)
重复实施例2的过程，所不同的是用2-氯苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物，得到2.3克13-(2-氯苄基)小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，4.03(s，3H)，4.13(s，3H)，4.63(s，
2H)，4.91(broad t，2H)，6.09(s，2H)，6.74(s，1H)，6.80(d，2H)，7.17(s，1H)，
7.24(t，1H)，7.35(t，1H)，7.66(d，1H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(5，1H)实施例5：13-(4-溴苄基)小檗碱碘化物的制备(第5号化合物)
重复实施例2的过程，所不同的是用4-溴苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物，得到2.5克13-(4-溴苄基)小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，
2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.91(s，1H)，7.13(d，2H)，7.16(s，1H)，
7.55(t，1H)，7.74(t，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例6：13-(3-溴苄基)小檗碱碘化物的制备(第6号化合物)
重复实施例2的过程，所不同的是用3-溴苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物，得到2.8克13-(3-溴苄基)小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.70(s，
2H)，4.85(broad t，2H)，6.10(s，2H)，6.91(s，1H)，7.15(d，2H)，7.17(s，
1H)，7.31(t，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)，7.76(d，1H)，8.09(d，1H)，
10.02(s，1H)实施例7：13-(2，3-二氯苄基)小檗碱氯化物的制备(第7号化合物)
向由9.27克(20毫摩尔)小檗碱盐酸化物(一种黄连，黄连属spp.的萃取物)和250毫升甲醇所组成的溶液中加入8.29克(60摩尔)K2CO3，然后向其中缓慢加入0.24克(6.4毫摩尔)NaBH4。该反应在0℃下进行4小时。将反应混合物浓缩，然后将所得固体过滤，用50毫升蒸馏水连续洗涤直至其变为中性，在真空中干燥，得到6.61克8-二氢小檗碱(产率：98％)。将2.70克(18毫摩尔)NaI和4.32克(18毫摩尔)2，3-二氯苄基溴化物在150毫升乙腈中的混合物在室温下搅拌1小时，然后将5.06克(15毫摩尔)上述所得8-二氢小檗碱加入到反应混合物中，并在回流下加热3小时，将该反应混合物浓缩，并溶解在100毫升氯仿中，然后用10％的K2CO3水溶液淬灭以分离出有机相。将分离得到的有机相用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至100毫升并向其中加入2.60克(18毫摩尔)NCS(N-氯琥珀酰亚胺)。在室温下反应1小时。将该反应混合物用100毫升蒸馏水洗涤。分离出有机相并用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将这样得到的固体在20毫升乙醚中磨碎并过滤，得到4.20克13-(2，3-二氯苄基)小檗碱氯化物(熔点：116℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.24-3.28(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，
4.42(s，3H)，4.68(s，2H)，5.20-5.24(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.04(s，2H)，
6.74-6.77(m，2H)，6.90(s，1H)，7.11-7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，
7.73-7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，10.55(s，1H)实施例8：13-(2-氟苄基)小檗碱氯化物的制备(第8号化合物)
将NaI(2.70克，18毫摩尔)溶解在150毫升乙腈中，然后向其中加入2.60克(18毫摩尔)2-氟苄基氯化物并在室温下反应1小时。向所得溶液中加入8-二氢小檗碱(5.068克，15毫摩尔)，将该混合物在回流下加热3小时。将所得反应混合物浓缩并溶解在100毫升氯仿中，然后用10％的K2CO3水溶液淬灭以分离出有机相。将分离得到的有机相用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至100毫升并向其中加入2.60克(18毫摩尔)NCS(N-氯琥珀酰亚胺)，在室温下反应1小时。将该反应混合物用100毫升蒸馏水洗涤。分离出有机相并用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将这样得到的固体在20毫升乙醚中磨碎并过滤，得到4.06克13-(2-氟苄基)小檗碱氯化物(熔点：177℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.3-3.27(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，
4.41(s，3H)，4.63(s，2H)，5.36-5.40(broad t，J＝5.7Hz，2H)， 6.02(s，2H)，
6.71-6.77(m，1H)，6.87(s，1H)，6.90(s，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.20-7.36(m，
2H)，7.54-7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.69-7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，10.88(s，1H)实施例9：13-(2-氯-6-氟苄基)小檗碱氯化物的制备(第9号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用2-氯-6-氟苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到3.98克13-(2-氯-6-氟苄基)小檗碱氯化物(熔点：80℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.26-3.30(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，
4.32(s，3H)，4.89(s，2H)，5.05-5.09(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.09(s，2H)，
6.88-6.91(m，1H)，6.94(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.72(s，2H)，
10.11(s，1H)实施例10：13-(2，6-二氟苄基)小檗碱氯化物的制备(第10号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用2，6-二氟苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到4.11克13-(2，6-二氟苄基)小檗碱氯化物(熔点：94℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.26-3.30(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，
4.32(s，3H)，4.80(s，2H)，5.14-5.18(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.09(s，2H)，
6.83-6.88(t，J＝8.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.11(s，1H)，7.19-7.26(m，1H)，
7.73-7.76(d，J＝9.3Hz，1H)，7.77-7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，10.18(s，1H)实施例11：13-(3，4-二氟苄基)小檗碱氯化物的制备(第11号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用3，4-二氟苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到4.07克13-(3，4-二氟苄基)小檗碱氯化物(熔点：88℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.25-3.29(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，
4.29(s，3H)，4.63(s，2H)，5.03-5.07(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.84(s，
1H)，6.88(s，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.51-7.54(d，J＝9.3Hz，1H)，7.69-7.74(m，
3H)，10.52(s，1H)实施例12：13-(4-氟-2-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第12号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用4-氟-2-三氟甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到4.31克13-(4-氟-2-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：127℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.25-3.29(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.36(s，3H)，4.80(s，2H)，5.14-5.18(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.78(s，
1H)，6.90(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.47-7.50(d，J＝9.6Hz，
1H)，7.55-7.60(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.73-7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，10.28(s，
1H)实施例13：13-(2，3，4，5，6-五氟苄基)小檗碱氯化物的制备(第13号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用2，3，4，5，6-五氟苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到4.14克13-(2，3，4，5，6-五氟苄基)小檗碱氯化物(熔点：95℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.26-3.30(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.07(s，3H)，
4.32(s，3H)，4.89(s，2H)，4.97-5.01(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.11(s，2H)，6.96(s，
1H)，7.09(s，1H)，7.70-7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.81-7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，
10.01(s，1H)实施例14：13-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第14号化合物)
重复实施例8的过程，所不同的是用2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物，得到4.36克13-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：150℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.23-3.2(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.07(s，3H)，
4.35(s，3H)，4.93(s，2H)，5.17-5.21(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.11(s，2H)，6.97(s，
1H)，7.01(s，1H)，7.62-7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，
10.51(s，1H)实施例15：13-(4-甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第15号化合物)
用4-甲基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.2克13-(4-甲基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.23(s，3H)，3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，
3H)，4.60(s，2H)，4.82(broad t，2H)，6.05(s，2H)，6.97(s，2H)，7.06(d，2H)，
7.17(s，1H)，7.18(d，2H)，7.82(d，1H)，8.25(d，1H)，10.05(s，1H)实施例16：13-(3-甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第16号化合物)
用3-甲基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.10克13-(3-甲基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，3.20(t，2H)，4.03(s，3H)，4.13(s，
3H)，4.70(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.09(s，2H)，6.92(d，1H)，7.00(s，2H)，
7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(s，1H)，7.24(t，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，
10.05(s，1H)实施例17：13-(2-甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第17号化合物)
用2-甲基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.5克13-(2-甲基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，3.18(t，2H)，4.05(s，3H)，4.17(s，
3H)，4.55(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.05(s，2H)，6.61(d，1H)，6.79(s，2H)，
7.06(t，1H)，7.16(s，1H)，7.22(t，1H)，7.40(d，1H)，7.72(d，1H)，8.11(d，1H)，
10.05(s，1H)实施例18：13-(3，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第18号化合物)
用3，4-二甲基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.7克13-(3，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.21(t，2H)，4.02(s，
3H)，4.13(s，3H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.08(s，2H)，6.81(d，1H)，
7.01(s，1H)，7.02(d，1H)，7.10(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)实施例19：13-(2，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第19号化合物)
用2，4-二甲基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.4克13-(2，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，3.20(t，2H)，4.07(s，
3H)，4.17(s，3H)，4.50(s，2H)，4.90(broad t，2H)，6.08(d，1H)，6.50(d，1H)，
6.81(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.21(s，1H)，8.27(d，1H)，10.05(s，1H)实施例20：13-(2，5-二甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第20号化合物)
用2，5-二甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.31克13-(2，5-二甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：79℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.14(s，3H)，2.41(s，3H)，3.22-3.26(broad t，
J＝5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)， 4.37(s，3H)，4.48(s，2H)，5.06-5.10(broad t，
J＝5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.45-6.46(d，J＝2.1Hz，1H)， 6.89(s，1H)，6.90(s，
1H)，7.04-7.06(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.24-7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.56-7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71-7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，10.13(s，1H)实施例21：13-(5-甲基-2-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第21号化合物)
用5-甲基-2-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.20克13-(5-甲基-2-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：145℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.35(s，3H)，3.23-3.27(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，5.02(s，2H)，5.01-5.04(broad t，J＝5.7Hz，2h)，6.02(s，
2H)，6.84(s，1H)，6.89(s，1H)，6.98-6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29-7.32(dd，
J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.49-7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74-7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，
8.16-8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，9.99(s，1H)实施例22：13-(4-甲基-3-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第22号化合物)
用4-甲基-3-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.13克13-(4-甲基-3-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：134℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.33-3.37(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
4.06(s，3H)，4.35(s，3H)，4.80(s，2H)，4.98-5.02(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.04(s，
2H)，6.87(s，1H)，6.91(s，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.58-7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，
7.75-7.78(m，2H)，9.99(s，1H)实施例23：13-(2-甲基-3-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第23号化合物)
用2-甲基-3-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.91克13-(2-甲基-3-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：116℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.59(s，3H)，3.26-3.30(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.62(s，2H)，5.18-5.22(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，
2H)，6.72(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01-7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.26(d，
J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.46(d，J＝9.3Hz，1H)，7.72-7.78(t，J＝7.5Hz，2H)，10.41(s，
1H)实施例24：13-(2-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第24号化合物)
用2-三氟甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.83克13-(2-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：141℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.28-3.32(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，
4.36(s，3H)，4.85(s，2H)，5.16-5.20(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.81(s，
1H)，6.90(s，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.71-7.74(d，J＝9.6Hz，
1H)，7.84-7.88(m，1H)，10.28(s，1H)实施例25：13-(3-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第25号化合物)
用3-三氟甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.09克13-(3-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：149℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.31-3.35(broadt，J＝5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，
4.37(s，3H)，4.81(s，2H)，5.07-5.11(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.85(s，
1H)，6.92(s，1H)，7.30-7.60(m，5H)，7.74-7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，10.19(s，1H)实施例26：13-(4-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物的制备(第26号化合物)
用4-三氟甲基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.27克13-(4-三氟甲基苄基)小檗碱氯化物(熔点：168℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.31-3.35(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.36(s，3H)，4.81(s，2H)，5.05-5.09(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.86(s，
1H)，6.91(s，1H)，7.29-7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，
7.63-7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.76(d，J＝9.3Hz，1H)，10.20(s，1H)实施例27：13-(4-甲氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第27号化合物)
用4-甲氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.38克13-(4-甲氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：214℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.23-3.27(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，
4.03(s，3H)，4.43(s，3H)，4.61(s，2H)，5.17-5.22(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.01(s，
2H)，6.889(s，1H)，6.88-6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.02-7.05(d，
J＝9.0Hz，2H)，7.62＝7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，
10.44(s，1H)实施例28：13-(3-甲氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第28号化合物)
用3-甲氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.30克13-(3-甲氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：72℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.30-3.34(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3h)，
4.04(s，3H)，4.37(s，3H)，4.68(s，2H)，5.13-5.17(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.02(s，
2H)，6.68-6.70(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H)，
7.29-7.32(m，1H)，7.65-7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71-7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，
10.34(s，1H)实施例29：13-(3，4，5-三甲氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第29号化合物)
用3，4，5-三甲氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.02克13-(3，4，5-三甲氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：74℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.23-3.27(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(s，6H)，
3.87(s，3H)，4.06(s，3H)，4.35(s，3H)，4.65(s，2H)，5.12-5.16(broad t，J＝5.7Hz，
2H)，6.03(s，2H)，6.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)，7.68-7.71(d，J＝9.0Hz，
1H)，7.77-7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，10.26(s，1H)实施例30：13-(4，5-二甲氧基-2-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第30号化合物)
用4，5-二甲氧基-2-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.89克13-(4，5-二甲氧基-2-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：114℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.11-3.15(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，
4.00(s，3H)，4.05(s，3H)，4.36(s，3H)，5.05(s，2H)，5.10-5.14(broad t，J＝5.7Hz，
2H)，6.03(s，2H)，6.47(s，1H)，6.87(s，1H)，6.89(s，1H)，7.48-7.51(d，J＝9.3Hz，
1H)，7.72-7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，10.15(s，1H)实施例31：13-(4-三氟甲氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第31号化合物)
用4-三氟甲氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.08克13-(4-三氟甲氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：132-134℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.22-3.26(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，
4.37(s，3H)，4.69(s，2H)，5.30-5.34(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.86(s，
1H)，6.89(s，1H)，7.15-7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22-7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，
7.55-7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71-7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，10.77(s，1H)实施例32：13-(2-甲氧基-5-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第32号化合物)
用2-甲氧基-5-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.15克13-(2-甲氧基-5-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：102℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.38-3.42(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，
4.10(s，3H)，4.35(s，3H)，4.66(s，2H)，5.00-5.04(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，
2H)，6.77(s，1H)，6.92(s，1H)，7.12-7.15(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，
7.75-7.78(d，9.3Hz，1H)，8.26-8.31(dd，J＝2.7，9.6Hz，1H)，9.99(s，1H)实施例33：13-(2-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第33号化合物)
用2-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.82克13-(2-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：78℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.11-3.15(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.33(s，3H)，4.99(s，2H)，5.01-5.05(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.80(s，
1H)，6.90(s，1H)，7.20-7.80(m，4H)，8.06-8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20-8.23(d，
J＝9.0Hz，1H)，10.05(s，1H)实施例34：13-(2-羟基-5-硝基苄基)小檗碱氯化物的制备(第34号化合物)
用2-羟基-5-硝基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.90克13-(2-羟基-5-硝基苄基)小檗碱氯化物(熔点：146-147℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.14-3.18(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.15(s，3H)，4.56(s，2H)，4.88-4.92(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.10(s，2H)，6.85(s，
1H)，7.18(s，1H)，7.22-7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.52(d，J＝2.7Hz，1H)，
7.75-7.79(d，J＝9.3Hz，1H)，8.11-8.14(m，2H)，10.08(s，1H)，11.90(s，1H)实施例35：13-(4-苯基苄基)小檗碱氯化物的制备(第35号化合物)
用4-苯基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.10克13-(4-苯基苄基)小檗碱氯化物(熔点：170-172℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.28-3.32(broad t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.36(s，3H)，4.78(s，2H)，5.06-5.10(broad t，J＝6.0Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.90(s，
1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.60(m，9H)，7.70-7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74-7.78(d，
J＝9.0Hz，1H)，10.14(s，1H)实施例36：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第36号化合物)
用(N，N-二甲基氨基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.53克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：152℃)。实施例37：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-甲基碘化铵的制备(第37号化合物)
用4-氯甲基苯基三甲基碘化铵代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.27克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-甲基碘化铵(熔点：167℃)。实施例38：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-乙基碘化铵的制备(第38号化合物)
用(4-氯甲基苯基)二甲基乙基碘化铵代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.30克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-乙基碘化铵(熔点：167℃)。实施例39：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-苄基氯化铵的制备(第39号化合物)
用(4-氯甲基苯基)苄基二甲基氯化铵代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.41克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-苄基氯化铵(熔点：178℃)。实施例40：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-己基碘化铵的制备(第40号化合物)
用(4-氯甲基苯基)二甲基己基碘化铵代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.38克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)小檗碱氯化物的N′-己基碘化铵(熔点：165℃)。实施例41：13-(2-氟-4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物的制备(第41号化合物)
用2-氟-4-叔丁基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.53克13-(2-氟-4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物(熔点：154℃)。实施例42：13-(2-硝基-4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物的制备(第42号化合物)
用2-硝基-4-叔丁基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.03克13-(2-硝基-4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物(熔点：128℃)。实施例43：13-(2-胍基苄基)小檗碱氯化物的制备(第43号化合物)
用4-胍基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.11克13-(2-胍基苄基)小檗碱氯化物(熔点：135℃)。实施例44：13-(4-乙酰基氨基苄基)小檗碱氯化物的制备(第44号化合物)
用4-乙酰基氨基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.20克13-(4-乙酰基氨基苄基)小檗碱氯化物(熔点：105℃)。实施例45：13-(4-羧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第45号化合物)
用4-羧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.17克13-(4-羧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：153℃)。实施例46：13-(4-(2-羟基-2-丙基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第46号化合物)
用4-(2-羟基-2-丙基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.97克13-(4-(2-羟基-2-丙基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：105℃)。实施例47：l3-(4-异丙氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第47号化合物)
用4-异丙氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.01克13-(4-异丙氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：127℃)。实施例48：13-(4-(2-丁基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第48号化合物)
用4-(2-丁基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.77克13-(4-(2-丁基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：106℃)。实施例49：13-(4-((2-甲基)-2-丁基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第49号化合物)
用4-((2-甲基)-2-丁基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.15克13-(4-((2-甲基)-2-丁基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：94℃)。实施例50：13-(4-吡咯烷基苄基)小檗碱氯化物的制备(第50号化合物)
用4-吡咯烷基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.15克13-(4-吡咯烷基苄基)小檗碱氯化物(熔点：108℃)。实施例51：13-(3-羧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第51号化合物)
用3-羧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.56克13-(3-羧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：136℃)。实施例52：13-(4-(3-戊氧基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第52号化合物)
用4-(3-戊氧基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.77克13-(4-(3-戊氧基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：135℃)。实施例53：13-(4-(乙氧基羰基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第53号化合物)
用4-(乙氧基羰基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.39克13-(4-乙氧基羰基苄基)小檗碱氯化物(熔点：110℃)。实施例54：13-(4-甲硫基苄基)小檗碱氯化物的制备(第54号化合物)
用4-甲硫基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.01克13-(4-甲硫基苄基)小檗碱氯化物(熔点：106℃)。实施例55：13-(4-乙硫基苄基)小檗碱氯化物的制备(第55号化合物)
用4-乙硫基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.81克13-(4-乙硫基苄基)小檗碱氯化物(熔点：142℃)。实施例56：13-(4-碘苄基)小檗碱氯化物的制备(第56号化合物)
用4-碘苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.01克13-(4-碘苄基)小檗碱氯化物(熔点：167℃)。实施例57：13-(4-(1-羟基-2-丙基)苄基)小檗碱氯化物的制备(第57号化合物)
用4-(1-羟基-2-丙基)苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到2.98克13-(4-(1-羟基-2-丙基)苄基)小檗碱氯化物(熔点：112℃)。实施例58：13-(3-苯氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第58号化合物)
用3-苯氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.98克13-(3-苯氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：231℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.30-3.34(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.40(s，3H)，4.66(s，2H)，5.18-5.22(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.06(s，2H)，
6.81-7.01(m，7H)，7.09-7.14(broad t，J＝6.0Hz，1H)，7.30-7.35(m，3H)，
7.63-7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72-7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，10.43(s，1H)实施例59：13-(4-苄氧基苄基)小檗碱氯化物的制备(第59号化合物)
用4-苄氧基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到4.05克13-(4-苄氧基苄基)小檗碱氯化物(熔点：176-178℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.28-3.32(broad t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，
4.37(s，3H)，4.69(s，2H)，5.05(s，2H)，5.06-5.10(broad t，J＝6.0Hz，2H)，6.03(s，
2H)，6.89(s，1H)，6.80-7.43(m，10H)，7.67-7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.72-7.75(d，
J＝9.3Hz，1H)，10.18(s，1H)实施例60：13-(4-乙烯基苄基)小檗碱氯化物的制备(第60号化合物)
用4-乙烯基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.81克13-(4-乙烯基苄基)小檗碱氯化物(熔点：144℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.31-3.35(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.02(s，3H)，
4.42(s，3H)，4.66(s，2H)，5.17-5.21(broad t，J＝5.7Hz，2H)，5.25-5.30(dd，
J＝3.0，10.8Hz，1H)，5.70-5.79(dd，J＝10.8，17.1Hz，1H)，6.01(s，2H)，6.88(s，
1H)，6.96(s，1H)，7.08-7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，
7.58-7.72(m，3H)，10.42(s，1H)实施例61：13-(4-甲氧基羰基苄基)小檗碱氯化物的制备(第61号化合物)
用4-甲氧基羰基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.81克13-(4-甲氧基羰基苄基)小檗碱氯化物(熔点：198℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.27-3.31(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(s，3H)，
4.04(s，3H)，4.37(s，3H)，4.97(s，2H)，5.16-5.20(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.01(s，
2H)，6.86(s，1H)，6.90(s，1H)，7.23-7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.60(d，
J＝9.3Hz，1H)，7.71-7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04-8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，
10.34(s，1H)实施例62：13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物的制备(第62号化合物)
用4-叔丁基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.3克13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物，或者用4-叔丁基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.81克13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物(熔点：144℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26(s，9H)，3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，
3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.99(s，1H)，7.11(d，2H)，
7.16(s，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例63：13-(4-异丙基苄基)小檗碱氯化物的制备(第63号化合物)
用4-异丙基苄基氯化物代替实施例2的4-氯苄基氯化物按照实施例2中描述的方法进行处理，得到2.3克13-(4-异丙基苄基)小檗碱氯化物，或者用4-异丙基苄基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.40克13-(4-异丙基苄基)小檗碱氯化物(熔点：142℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.41(d，6H)，3.18(t，2H)，3.40(q，1H)，4.10(s，
3H)，6(s，3H)，4.820(s，2H)，4.90(broad t，2H)，6.21(s，2H)，6.88(s，1H)，
7.12(d，2H)，7.16(s，1H)，7.40(d，2H)，7.75(d，1H)，8.09(d，1H)，10.05(s，1H)实施例64：8-羟基-13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物的制备(第64号化合物)
向1.0克(2毫摩尔)第62号化合物悬浮在10毫升蒸馏水中的悬浮液中滴加入0.23克30％的过氧化氢水溶液，接着滴加入0.18克45％的NaOH水溶液，然后在室温下反应1小时。将沉淀出的固体过滤并干燥，得到0.75克8-羟基-13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.32(s，9H)，3.29-3.33(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.73(s，2H)，4.97-5.01(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.03(s，
2H)，6.90(s，1H)，7.06(s，1H)，7.06-7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.38(d，
J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75-7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，9.91(s，
1H)实施例65：13-(2-吡啶甲基)小檗碱氯化物的制备(第65号化合物)
用2-吡啶甲基氯化物代替实施例8的2-氟苄基氯化物按照实施例8中描述的方法进行处理，得到3.81克13-(2-吡啶甲基)小檗碱氯化物(熔点：122-124℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.30-3.34(broad t，J＝5.7Hz，2H)，4.00(s，3H)，
4.36(s，3H)，4.86(s，2H)，5.12-5.16(broad t，J＝5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.89(s，
1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.58(d，
J＝9.6Hz，1H)，7.67-7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.50-8.52(d，
J＝3.6Hz，1H)，10.27(s，1H)实施例66：13-苄基巴马亭碘化物的制备(第66号化合物)
将由10克巴马亭盐酸化物、40毫升水、15毫升50％NaOH水溶液所组成的混合物剧烈搅拌30分钟。将该反应混合物过滤。将所得固体用20毫升甲醇洗涤二次并干燥，得到7.0克8-丙酮基二氢巴马亭。向由5克8-丙酮基二氢巴马亭和30毫升乙腈组成的溶液中加入15毫升氯化苄和10克碘化钠，然后将该混合物加热回流3小时。将该反应混合物浓缩，并用硅胶色谱纯化，洗脱液为甲醇/二氯甲烷(1∶75)，得到3.0克13-苄基巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.25(t，2H)，3.80(s，3H)，4.03(s，3H)，4.12(s，
3H)，4.13(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(t，2H)，6.90(s，1H)，7.01(m，2H)，7.10(s，
1H)，7.17(m，3H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.11(s，1H)实施例67：13-(4-氯苄基)巴马亭碘化物的制备(第67号化合物)
将5克8-丙酮基二氢巴马亭溶解在30毫升乙腈中，向其中加入15毫升氯化苄和10克碘化钠，然后回流3小时。将该反应混合物浓缩并用硅藻土吸附，然后在60克硅胶上进行液相色谱纯化并用甲醇/二氯甲烷(1∶75)洗脱，得到2.7克13-(4-氯苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.21(t，2H)，3.81(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，
3H)，4.14(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.90(s，1H)，7.05(d，2H)，
7.17(s，1H)，7.42(d，2H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.10(s，1H)实施例68：13-(3-氯苄基)巴马亭碘化物的制备(第68号化合物)
用3-氯苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.8克13-(3-氯苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，3.81(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，
3H)，4.12(s，3H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.90(s，1H)，7.12(s，1H)，
7.17(s，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，10.15(s，1H)实施例69：13-(2-氯苄基)巴马亭碘化物的制备(第69号化合物)
用2-氯苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.3克13-(2-氯苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，3.81(s，3H)，4.03(s，3H)，4.12(s，
6H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.74(s，1H)，6.80(d，2H)，7.17(s，1H)，
7.24(t，1H)，7.34(t，1H)，7.68(d，1H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.15(s，1H)实施例70：13-(4-溴苄基)巴马亭碘化物的制备(第70号化合物)
用4-溴苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.5克13-(4-溴苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，
3H)，4.14(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t， 2H)，6.91(s，1H)，7.13(d，2H)，
7.16(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)实施例71：13-(3-溴苄基)巴马亭碘化物的制备(第71号化合物)
用3-溴苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.8克13-(3-溴苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.20(t，2H)，3.80(s，3H)，4.03(s，3H)，4.14(s，
6H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.91(s，1H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，
7.31(t，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)，7.76(d，1H)，8.09(d，1H)，10.02(s，1H)实施例72：13-(4-甲基苄基)巴马亭碘化物的制备(第72号化合物)
用4-甲基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.2克13-(4-甲基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.23(s，3H)，3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.02(s，
3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.60(s，2H)，4.82(broad t，2H)，6.97(s，1H)，
7.06(d，2H)，7.16(s，1H)，7.17(d，2H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)，10.05(s，1H)实施例73：13-(3-甲基苄基)巴马亭碘化物的制备(第73号化合物)
用3-甲基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.1克13-(3-甲基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，3.20(t，2H)，3.86(s，3H)，4.02(s，
3H)，4.11(s，3H)，4.14(s，3H)，4.70(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.92(d，1H)，
7.00(s，1H)，7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(s，1H)，7.24(t，1H)，7.82(d，1H)，
7.76(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)实施例74：13-(2-甲基苄基)巴马亭碘化物的制备(第74号化合物)
用2-甲基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.5克13-(2-甲基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，3.18(t，2H)，3.85(s，3H)，4.00(s，
3H)，4.11(s，3H)，4.13(s，3H)，4.55(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.61(J，1H)，
6.79(s，2H)，7.06(t，1H)，7.16(s，1H)，7.22(t，1H)，7.40(d，1H)，7.72(d，1H)，
8.11(d，1H)，10.05(s，1H)实施例75：13-(3，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物的制备(第75号化合物)
用3，4-二甲基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.7克13-(3，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.21(t，2H)，3.79(s，
3H)，4.02(s，3H)，4.11(s，3H)，4.13(s，3H)，4.65(s，2H)， 4.91(broad t，2H)，
6.81(d，1H)，7.01(s，1H)，7.03(d，1H)，7.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.70(d，1H)，
8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例76：13-(2，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物的制备(第76号化合物)
用2，4-二甲基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.4克13-(2，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，3.20(t，2H)，3.78(s，
3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，4.11(s，3H)，4.50(s，2H)，4.90(broad t，2H)，
6.50(d，1H)，6.80(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，1H)，7.67(d，1H)，
8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例77：13-(4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物的制备(第77号化合物)
用4-叔丁基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.9克13-(4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.26(s，9H)，3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.00(s，
3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.91(broad t，2H)，6.99(s，1H)，7.11(d，2H)，
7.16(s，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)实施例78：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物的制备(第78号化合物)
用4-(N，N-二甲基氨基)苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.8克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物(熔点：149℃)。实施例79：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物的N′-甲基碘化铵的制备(第79号化合物)
用4-氯甲基苯基三甲基碘化铵代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.7克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物的N′-甲基碘化铵(熔点：151℃)。实施例80：13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物的N′-乙基碘化铵的制备(第80号化合物)
用(4-氯甲基苯基)二甲基乙基碘化铵代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到3.0克13-(4-(N，N-二甲基氨基)苄基)巴马亭碘化物的N′-乙基碘化铵(熔点：153℃)。实施例81：13-(2-氟-4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物的制备(第81号化合物)
用2-氟-4-叔丁基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.7克13-(2-氟-4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物(熔点：157℃)。实施例82：13-(4-(2-羟基-2-丙基)苄基)巴马亭碘化物的制备(第82号化合物)
用4-(2-羟基-2-丙基)苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.6克13-(4-(2-羟基-2-丙基)苄基)巴马亭碘化物(熔点：112℃)。实施例83：13-(4-(2-甲基-2-丁基)苄基)巴马亭碘化物的制备(第83号化合物)
用4-(2-甲基-2-丁基)苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.3克13-(4-(2-甲基-2-丁基)苄基)巴马亭碘化物(熔点：110℃)。实施例84：13-(4-甲硫基苄基)巴马亭碘化物的制备(第84号化合物)
用4-甲硫基苄基氯化物代替实施例67的4-氯苄基氯化物，按照实施例67中描述的方法进行处理，得到2.7克13-(4-甲硫基苄基)巴马亭碘化物(熔点：110℃)。实施例85：2，3，9，10-四丙氧基原小檗碱碘化物的制备(第85号化合物)
将小檗碱盐酸化物(2.5克)与12.5克无水氯化铝在搅拌下于150℃反应1小时，向该反应混合物中加入250毫升5％的稀盐酸。将该混合物加热至完全溶解，然后冷却至4℃以沉淀出固体产物。将所得固体沉淀出来并在甲醇中重结晶，得到1.5克2，3，9，10-四羟基原小檗碱。向由5.0克2，3，9，10-四羟基原小檗碱和200毫升乙腈组成的溶液中加入12.5克碳酸钾。将该混合物加热，并向其中滴加入11.7毫升正丙基碘化物回流5小时。将该反应混合物浓缩，用硅藻土吸附，并在60克硅胶上进行液相色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶25)洗脱，得到2.87克2，3，9，10-四丙氧基原小檗碱碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10(m，12H)，1.90(m，6H)，2.00(m，2H)，
3.30(t，2H)，4.10(m，6H)，4.47(t，2H)，5.15(t，2H)，6.74(s，1H)，7.41(d，2H)，
7.70(d，2H)，7.98(d，1H)，8.52(s，1H)，9.92(s，1H)实施例86：13-(4-叔丁基苄基)小檗碱硫酸盐的制备(第86号化合物)
向5克13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物(第62号化合物)在25毫升丙酮中所组成的溶液中滴加入5克45％的NaOH水溶液。将该反应混合物室温搅拌，并且每2小时向其中加入20毫升蒸馏水，5小时后向其中加入30毫升蒸馏水。将沉淀出的固体过滤，得到5.1克8-丙酮基-13-(4-叔丁基苄基)小檗碱。向1克8-丙酮基-13-(4-叔丁基苄基)小檗碱中加入4毫升1.0M的H2SO4。在室温下反应2小时。将所得固体过滤并用少量蒸馏水洗涤，干燥，得到0.8克13-(4-叔丁基苄基)小檗碱硫酸盐(熔点：152℃)。实施例87：13-(4-叔丁基苄基)小檗碱乙酸盐的制备(第87号化合物)
用乙酸(3毫升)代替实施例86的1.0M H2SO4，按照实施例86中描述的方法进行处理，得到0.5克13-(4-叔丁基苄基)小檗碱乙酸盐(熔点：171℃)。实施例88：13-(4-叔丁基苄基)巴马亭硝酸盐的制备(第88号化合物)
用实施例77中得到的13-(4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物代替实施例86中的13-(4-叔丁基苄基)小檗碱氯化物，按照实施例86中描述的方法进行处理，得到8-丙酮基-13-(4-叔丁基苄基)巴马亭。然后用1.3MHNO3代替实施例86的1.0M H2SO4，得到0.8克13-(4-叔丁基苄基)巴马亭硝酸盐(熔点：146℃)。实施例89：13-苄基二氢小檗碱的制备(第89号化合物)
向剧烈搅拌的由实施例1中得到的13-苄基小檗碱碘化物在50毫升THF中的溶液中加入5毫升1.0M的LiAlH4流。在将该反应混合物搅拌1小时后，将该反应混合物在真空中浓缩，然后用20毫升二氯甲烷萃取二次。将有机萃取液浓缩，然后在甲醇中重结晶，得到1.7克13-苄基二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(m，2H)，3.20(m，2H)，3.66(d，1H)，3.85(s，
2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.03(d，1H)，6.57(d，
1H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)，6.83-7.06(m，5H)实施例90：13-(4-氯苄基)二氢小檗碱的制备(第90号化合物)
用实施例2中得到的13-(4-氯苄基)小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.67克13-(4-氯苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.50(m，2H)，3.21(m，2H)，3.66(d，1H)，3.86(s，
2H)，3.88(s，3H)，3.99(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.05(d，1H)，6.63(d，
1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，2H)，6.80(s，1H)，7.14(d，2H)实施例91：13-(3-氯苄基)二氢小檗碱的制备(第91号化合物)
用实施例3中得到的13-(3-氯苄基)小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.61克13-(3-氯苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.80-3.20(m，4H)，3.60(d，1H)，3.75(s，2H)，3.83(s，
3H)，3.88(s，3H)，4.17(d，1H)，6.07(s，2H)，6.13(d，1H)，6.60(d，1H)，6.65(s，
1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.15(s，1H)实施例92：13-(2-氯苄基)二氢小檗碱的制备(第92号化合物)
用实施例2中得到的13-(2-氯苄基)小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.50克13-(2-氯苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.80(m，2H)，3.16(m，2H)，3.57(d，1H)，3.73(s，
3H)，3.75(s，2H)，3.83(s，3H)，4.15(d，1H)，6.07(s，2H)，6.14(d，1H)，6.70(d，
1H)，6.73(s，1H)，6.86(d，1H)，7.01(t，1H)，7.10(t，1H)，7.12(s，1H)，7.21(d，
1H)实施例93：13-(4-溴苄基)二氢小檗碱的制备(第93号化合物)
用实施例5中得到的13-(4-溴苄基)小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.61克13-(4-溴苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.50(m，2H)，3.21(m，2H)，3.66(d，1H)，3.86(s，
2H)，3.88(s，2H)，3.99(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.05(d，1H)，6.63(d，
1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，2H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)实施例94：13-(3-溴苄基)二氢小檗碱的制备(第94号化合物)
用实施例6中得到的13-(3-溴苄基)小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.57克13-(3-溴苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65(d，1H)，3.70(s，
2H)，3.78(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10(d，1H)，6.02(s，2H)， 6.13(d，1H)，6.62(d，
1H)，6.70(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.12(s，1H)实施例95：13-(4-甲基苄基)二氢小檗碱的制备(第95号化合物)
用实施例15中得到的13-(4-甲基苄基)小檗碱氯化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.43克13-(4-甲基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.26(s，3H)，2.57(m，2H)，3.18(m，2H)，3.66(d，
1H)，3.77(s，2H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，4.12(d，1H)，5.97(s，2H)，6.21(d，
1H)，6.67(d，1H)，6.71(s，1H)，6.75(d，2H)，6.82(s，1H)，7.21(d，2H)实施例96：13-(3-甲基苄基)二氢小檗碱的制备(第96号化合物)
用实施例16中得到的13-(3-甲基苄基)小檗碱氯化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.61克13-(3-甲基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.20(s，3H)，2.80-3.20(m，4H)，3.66(d，1H)，3.75(s，
2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17(d，1H)，6.07(s，2H)，6.13(d，1H)，6.60(d，
1H)，6.65(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.15(s，1H)实施例97：13-(2-甲基苄基)二氢小檗碱的制备(第97号化合物)
用实施例17中得到的13-(2-甲基苄基)小檗碱氯化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.67克13-(2-甲基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.27(s，3H)，2.78(m，2H)，3.17(m，2H)，3.59(d，
1H)，3.7(s，2H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，4.16(d，1H)，6.01(s，2H)，6.24(d，
1H)，6.71(d，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.02(t，1H)，7.08(t，1H)，7.11(s，
1H)，7.19(d，1H)实施例98：13-(3，4-二甲基苄基)二氢小檗碱的制备(第98号化合物)
用实施例18中得到的13-(3，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.53克13-(3，4-二甲基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.21(s，3H)，2.25(s，3H)，2.59(m，2H)，3.10(m，
2H)，3.67(d，1H)，3.80(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.15(d，1H)，5.99(s，
2H)，6.25(d，1H)，6.69(d，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，
1H)，7.27(s，1H)实施例99：13-(2，4-二甲基苄基)二氢小檗碱的制备(第99号化合物)
用实施例19中得到的13-(2，4-二甲基苄基)小檗碱氯化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.47克13-(2，4-二甲基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.25(s，3H)，2.26(s，3H)，2.60(m，2H)，3.20(m，
2H)，3.65(d，1H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.21(d，1H)，6.01(s，
2H)，6.17(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.02(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14(s，
1H)，7.25(d，1H)实施例100：13-(4-叔丁基苄基)二氢小檗碱的制备(第100号化合物)
向4-叔丁基苄基氯化物(1.20克，6.6毫摩尔)在50毫升乙腈中的溶液中加入0.998克(6.6毫摩尔)NaI。在室温下反应1小时后，向反应混合物中加入2.02克(6.0毫摩尔)8-氢小檗碱。将反应混合物在氮气气氛下回流5小时。将所得混合物浓缩，然后溶解在100毫升氯仿中，并用10％的K2CO3水溶液淬灭。分离出有机层并用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将所得固体在20毫升乙醚中研碎并过滤，得到2.60克13-(4-叔丁基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.31(s，9H)，2.80-2.84(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
3.15-3.19(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.10(s，2H)，4.40(s，
2H)，5.89(s，2H)，6.65(s，1H)，6.65-6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.81(d，
J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.22-7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.32(d，J＝8.1Hz，
2H)实施例101：13-(4-吡啶甲基)二氢小檗碱的制备(第101号化合物)
用4-吡啶甲基氯化物(0.84克)代替实施例100中的4-叔丁基苄基氯化物，按照实施例100中描述的方法进行处理，得到2.01克13-(4-吡啶甲基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.73-2.77(broad t，J＝5.7Hz，2H)，
3.07-3.11(broad t，J＝5.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.73(s，3H)，4.04(s，2H)，4.34(s，
2H)，5.95(s，2H)，6.56-6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.74-6.76(d，
J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.28-7.29(d，J＝5.4Hz，2H)，8.46-8.48(d，J＝5.4Hz，
2H)实施例102：13-(2-羟基-5-硝基苄基)二氢小檗碱的制备(第102号化合物)
用2-羟基-5-硝基苄基溴化物(1.53克)代替实施例100中的4-叔丁基苄基氯化物，按照实施例100中描述的方法进行处理，得到2.60克13-(2-羟基-5-硝基苄基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.09-3.13(m，4H)，3.34-3.38(broad t，J＝5.7Hz，
2H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，5.06(s，2H)，6.14(s，1H)，6.23(s，1H)，
6.84-6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99-7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，
7.15-7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，
7.93-7.96(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，11.38(s，1H)实施例103：13-苄基二氢巴马亭的制备(第103号化合物)
用实施例66中得到的13-苄基巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.75克13-苄基二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(m，2H)，3.22(m，2H)，3.67(d，1H)，3.87(s，
2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.27(d，1H)，6.05(d，
1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.87(m，3H)，6.92(m，2H)，7.16(s，1H)实施例104：13-(4-氯苄基)二氢巴马亭的制备(第104号化合物)
用实施例67中得到的13-(4-氯苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.61克13-(4-氯苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.55(m，2H)，3.19(m，2H)，3.65(d，1H)，3.80(s，
2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，4.25(d，1H)，6.05(d，1H)，6.64(d，
1H)，6.75(s，1H)，6.84(d，2H)，6.85(s，1H)，7.14(d，2H)实施例105：13-(3-氯苄基)二氢巴马亭的制备(第105号化合物)
用实施例68中得到的13-(3-氯苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.63克13-(3-氯苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.80-3.10(m，4H)，3.58(d，1H)，3.72(s，2H)，3.83(s，
3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(d，1H)，6.10(d，1H)，6.67(d，
1H)，6.69(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.14(s，1H)实施例106：13-(2-氯苄基)二氢巴马亭的制备(第106号化合物)
用实施例69中得到的13-(2-氯苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物(2.0克)，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.57克13-(2-氯苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.65(m，2H)，3.17(m，2H)，3.60(d，1H)，3.71(s，
2H)，3.79(s，3H)，3.85(broad s，9H)，4.15(d，1H)，6.14(d，1H)，6.67(d，1H)，
6.70(s，1H)，6.73(s，1H)，6.86(d，1H)，7.02(t，1H)，7.12(s，1H)，7.19(s，1H)实施例107：13-(4-溴苄基)二氢巴马亭的制备(第107号化合物)
用实施例70中得到的13-(4-溴苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.63克13-(4-溴苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.64(d，1H)，3.85(s，
2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，4.27(d，1H)，6.05(d，
1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，1H)，6.81(s，1H)，7.17(d，2H)实施例108：13-(3-溴苄基)二氢巴马亭的制备(第108号化合物)
用实施例71中得到的13-(3-溴苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.62克13-(3-溴苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65(d，1H)，3.70(s，
2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.15(d，1H)，5.99(d，
1H)，6.65(d，1H)，6.72(s，1H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，7.02-7.02(m，2H)，
7.12(s，1H)实施例109：13-(4-甲基苄基)二氢巴马亭的制备(第109号化合物)
用实施例72中得到的13-(4-甲基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.59克13-(4-甲基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.25(s，3H)，2.59(m，2H)，3.27(m，2H)，3.66(d，
1H)，3.76(s，2H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，4.15(d，1H)，6.21(d，
1H)，6.71(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，2H)，6.92(s，1H)，7.11(d，2H)实施例110：13-(3-甲基苄基)二氢巴马亭的制备(第110号化合物)
用实施例73中得到的13-(3-甲基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.51克13-(3-甲基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.20(s，3H)，2.79(m，2H)，3.17(m，2H)，3.59(d，
1H)，3.75(s，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.17(d，1H)，6.13(d，
1H)，6.59(d，1H)，6.67(s，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.12(s，1H)实施例111：13-(2-甲基苄基)二氢巴马亭的制备(第111号化合物)
用实施例74中得到的13-(2-甲基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.49克13-(2-甲基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.26(s，3H)，2.79(m，2H)，3.15(m，2H)，3.59(d，
1H)，3.75(s，2H)， 3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，4.16(d，1H)，6.24(d，1H)，6.71(d，
1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.02(t，1H)，7.06(t，1H)，7.12(s，1H)，7.18(d，
1H)实施例112：13-(3，4-二甲基苄基)二氢巴马亭的制备(第112号化合物)
用实施例75中得到的13-(3，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.53克13-(3，4-二甲基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.59(m，2H)，3.10(m，
2H)，3.65(d，1H)，3.80(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，3.93(s，6H)，4.15(d，
1H)，6.24(d，1H)，6.70(d，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.16(s，
1H)实施例113：13-(2，4-二甲基苄基)二氢巴马亭的制备(第113号化合物)
用实施例76中得到的13-(2，4-二甲基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.47克13-(2，4-二甲基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，2.65(m，2H)，3.24(m，
2H)，3.65(d，1H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，
3H)，4.21(d，1H)，6.17(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.02(d，1H)，7.l0(d，
1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)实施例114：13-(4-叔丁基苄基)二氢巴马亭的制备(第114号化合物)
用实施例77中得到的13-(4-叔丁基苄基)巴马亭碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.77克13-(4-叔丁基苄基)二氢巴马亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.22(s，9H)，2.48(m，2H)，3.33(m，2H)，3.65(d，
1H)，3.88(s，2H)，3.85(s，3H)，3.90(broad s，6H)，3.97(s，3H)，4.21(d，1H)，
6.15(d，1H)，6.77(d，1H)，6.81(s，1H)，6.87(d，2H)，7.05(s，1H)，7.19(d，2H)实施例115：2，3，9，10-四丙氧基二氢原小檗碱的制备(第115号化合物)
用实施例78中得到的2，3，9，10-四丙氧基原小檗碱碘化物(2.0克)代替实施例89中的13-苄基小檗碱碘化物，按照实施例89中描述的方法进行处理，得到1.65克2，3，9，10-四丙氧基二氢原小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10(m，12H)，1.90(m，6H)，2.00(m，2H)，3.30(t，
2H)，3.90(broad s，2H)，4.10(m，6H)，4.47(t，2H)，5.15(t，2H)，6.00(s，1H)，
6.31(d，1H)，6.79(d，1H)，6.79(s，1H)，6.85(s，1H)，7.16(s，1H)实施例116：8-正辛基二氢小檗碱的制备(第116号化合物)
将Mg(0.45克)加入到50毫升无水乙醚中，并向其中缓慢滴加入正辛基溴化物。回流反应2小时，并向其中加入已完全干燥的小檗碱氯化物，进一步回流2小时。将所得混合物浓缩并干燥，然后向其中加入50毫升水。将沉淀出的固体过滤并干燥，然后将水相用40毫升二氯甲烷萃取二次并浓缩，得到2.12克8-正辛基二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80(t，3H)，1.10-1.40(m，12H)，1.82(m，2H)，
2.65(m，2H)，2.86(m，2H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，4.07(s，3H)，
5.86(s，1H)，6.64(d，1H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.22(s，1H)实施例117：8-(3-环己基丙基)二氢小檗碱的制备(第117号化合物)
用3-环己基丙基溴化物代替实施例116中的正辛基溴化物，按照实施例116中描述的方法进行处理，得到2.07克8-(3-环己基丙基)二氢小檗碱。
NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80(m，2H)，0.90-1.20(m，12H)，1.80(m，4H)，
2.75(m，2H)，3.24(m，2H)，3.66(s，3H)，3.87(s，3H)，5.92(s，1H)，6.00(s，2H)，
6.65(d，1H)，6.67(s，2H)，6.93(d，1H)，7.27(s，1H)实施例118：8-正辛基二氢巴马亭的制备(第118号化合物)
用巴马亭氯化物代替实施例116中的小檗碱氯化物，按照实施例116中描述的方法进行处理，得到2.15克8-正辛基二氢巴马亭。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(t，3H)，1.10-1.40(m，12H)，1.86(m，2H)，
2.75(m，2H)，3.24(m，2H)，3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，4.58(broad s，1H)，5.85(s，
2H)，6.05(s，2H)，6.67(s，2H)，6.93(s，1H)实施例119：第62号化合物的0.5％乳脂状制剂的制备
将法国GATTEFOSSE生产的Tefose 63(80克)、15.32克法国GATTEFOSSE生产的Labrafil M 1944 CS和14.4克液体石蜡加热至70℃，向其中加入2克第62号化合物，然后搅拌(8000rpm)10分钟使其悬浮。将所得悬浮体加入到70℃的、由2.0克磷酸氢二钠(Na2HPO4)溶解在300毫升纯水中形成的水溶液中，搅拌(8000rpm)20分钟使其乳化。将所得乳化物在搅拌下冷却至35℃，并将合适量装入管中。实施例120：第85号化合物的0.5％乳脂状制剂的制备
将法国GATTEFOSSE生产的Tefose 63(80克)、15.32克法国GATTEFOSSE生产的Labrafil M 1944 CS和14.4克液体石蜡加热至70℃，向其中加入第85号化合物，然后搅拌(8000rpm)10分钟使其悬浮。将所得悬浮体加入到70℃的、由2.0克磷酸氢二钠(Na2HPO4)溶解在300毫升纯水中形成的水溶液中，搅拌(8000rpm)20分钟使其乳化。将所得乳化物冷却至35℃，并将合适量装入管中。实施例121：第62号化合物的阴道栓剂的制备
将第62号化合物(10克)、50克琥珀酸、100克硫酸钾、20克二氧化硅(SiO2)和180克乳糖#100(100目)在一个混合器中混合5分钟，向其中加入8560克乳糖#100(100目)和1000克德国BASF生产的Ludipress，然后混合10分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁(80克)并进一步混合5分钟。将所得混合物用钻孔器制片，制成10000片厚度为6.0mm、重量为1000mg的片。
(硬度：8KP，摩擦损失：0.2％，破碎速率：120秒)实施例122：第85号化合物的阴道栓剂的制备
将第85号化合物(10克)、50克琥珀酸、100克硫酸钾、20克二氧化硅(SiO2)和180克乳糖#100(100目)在一个混合器中混合5分钟，向其中加入8560克乳糖#100(100目)和1000克Ludipress，然后混合10分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁(80克)并进一步混合5分钟。将所得混合物用钻孔器制片，制成10000片厚度为6.0mm、重量为1000mg的片。
(硬度：8KP，摩擦损失：0.2％，破碎速率：110秒)实施例123：乳脂状制剂对局部真菌皮肤感染的抗真菌效果
将体重为30-35克、年龄为5周的特殊无病原体SKH/1雄性鼠(无毛)用消毒水饲养，并在21-23℃和50％相对湿度的条件下喂养12昼夜。每一组分配5只老鼠。在经皮肤感染后，将每只老鼠放入分开的笼中。在SDA(萨布罗氏甘露醇葡萄糖琼脂)平面培养基上将用于感染(絮状表皮癣菌)的微生物菌株培养5-7天，并在确认大分生孢子后，每个平面培养基向其中加入3毫升RPMI(Rosewell Park MemorialInstitute)1640培养基，然后用环很好地敲碎以从培养基中移出菌丝。将漂浮液简单地悬浮，然后用RPMI 1640培养基稀释，使菌丝的浓度调整为2×106CFU/毫升。将老鼠麻醉并在背部位置(腰骶区域)标记出直径为1.5厘米的圆圈形状。然后将标记皮肤的内部用砂纸擦刮。将擦刮的部位用滤纸覆盖以长时间保护接种的微生物，从而持续刺激皮肤。将调节为上述浓度的0.2毫升真菌溶液在皮肤与滤纸之间接种。接种5天后，除去滤纸，检测皮肤感染情况。将试验制剂，即第62号和85号化合物的0.5％乳脂状制剂、特比萘芬的1.0％乳脂状制剂(Lamisil乳膏)和一种安慰剂，以每天相同的量在感染区域施用5天。接种5天后对感染区域的变化进行临床评价并以0-4的数字表示。每天都对感染区域一天的变化情况进行监测。对每组的检测结果进行对比。
0：一般状态
1：中等程度的红斑或少量的皮肤出疹
2：很好分开的有鳞的红斑或中等程度的感染区域皮肤出疹
3：宽区域的标记皮肤出疹、鳞、肿胀或严重的带有部分肿胀和鳞的皮肤出疹
4：与对比试验相同的症状，或全部损害区域中的严重的皮肤出疹
其结果按下式计算；
效力(％)＝100-(T×100÷K)
    T：药物治疗区域中临床评价的平均得分
    K：安慰剂对比组中临床评价的平均得分
同时，在下列表1a-1e和2a-2c中分别描述了具有前面所述化学式1和2的新化合物，及其在萨布罗氏甘露醇葡萄糖琼脂培养基、蔡贝克氏琼脂培养基、酵母浸出物-蛋白胨-葡萄糖琼脂培养基中按照琼脂稀释方法抵抗白色念珠菌(KCTC 1940)、黑曲霉(ATCC 9642)和酿酒酵母的相对活性。新化合物的相对活性按下述进行计算和表示：在对比药剂即咪康唑在一定浓度下在琼脂培养基中显示抑制真菌活性的情况下其相对活性为4；在新化合物在与咪康唑相同的浓度下显示抑制真菌活性的情况下该新化合物的相对活性为4；在为咪康唑浓度的2、4、8倍的高浓度下新化合物显示抑制真菌活性的情况下该新化合物的相对活性分别为3、2、1；在为咪康唑浓度的1/2、1/4、1/8倍的低浓度下新化合物显示抑制真菌活性的情况下该新化合物的相对活性分别为5、6、7。表1a.原小檗碱盐衍生物(化学式I)
Figure C9881398900611
表1b.
Figure C9881398900621
表1c.表1d.
Figure C9881398900641
表1e.表1f.
Figure C9881398900661
表1g.
Figure C9881398900671
表1h.表1i.
Figure C9881398900691
表1j.表2a.原小檗碱盐衍生物(化学式II)表2b.
Figure C9881398900721
                                     表2c.
    化合物编号 R1 R2 R3 R4 R5     相对活性
    116         -O-CH2-O-   -C8H17   -OCH3   -H     3
    117         -O-CH2-O-   -CH2-Cy-Hex   -OCH3   -H     3
    118     -OCH3   -OCH3   -C8H17   -OCH3   -H     3
上述表1中的化合物是并行地抑制参加几丁质的生物合成的几丁质合成酶的第一化合物，所述几丁质是真菌细胞壁的构成成分，并且甾醇24-甲基转移酶，即一种用于细胞膜的构成成分麦角甾醇的末梢生物合成路径的主要酶。下列表3a和3b中描述了第18、29、31、35、58、60、63、64、77和85以及对比药物吡咯化合物即咪康唑、伊曲康唑、和两性霉素B抵抗念珠菌属和表皮癣菌属的MIC.数据。
                                            表3a.化合物的MIC.数据
真菌                                       MIC(微克/毫升)
  化合物18  化合物29  化合物31  化合物35  化合物58  化合物60  化合物62
白色念珠菌ATCC 1023  6.25  6.25
白色念珠菌ATCC 28838   3.125  3.125  0.78  1.56  3.125  3.125  0.78
白色念珠菌ATCC 11651   3.125  1.56  1.56  0.78  12.5  6.25  0.78
白色念珠菌KCTC 1940   6.25  1.56  1.56  0.78  12.5  6.25  0.78
白色念珠菌U.K.  12.5  6.25
白色念珠菌OY 019   6.25  6.25  1.56  1.56  12.5  12.5  0.78
白色念珠菌OY 003   6.25  6.25  1.56  0.78  6.25  6.25  0.78
白色念珠菌IFO 1385   12.5  25  3.125  6.25  25  25  6.25
Parapsilosis念珠菌  ＞100  ＞100
光滑念珠菌  ＞100  ＞100
吉利蒙氏念珠菌  12.5  12.5
克鲁斯氏念珠菌  3.125  3.125
E.floccosum  12.5  12.5
                                                表3b.
真菌                                MIC(微克/毫升)
  化合物63   化合物64   化合物77   化合物85   咪康唑   itracon-azole   两性霉素B
白色念珠菌ATCC 1023   6.25   6.25   6.25   1.56
白色念珠菌ATCC 28838   0.78   3.125   0.78   0.78   0.78   ＞100   3.125
白色念珠菌ATCC 11651   0.78   3.125   0.78   0.4   3.125   ＞100   1.56
白色念珠菌KCTC 1940   1.56   12.5   1.56   0.4   1.56   ＞100   0.78
白色念珠菌U.K.   6.25   50   ＞100   3.125
白色念珠菌OY 019   1.56   0.4   1.56   0.4   1.56   ＞100   0.4
白色念珠菌OY 003   6.25   6.25   0.78   0.4   1.56   ＞100   0.78
白色念珠菌IFO 1385   6.25   25   3.125   6.25   3.125   ＞100   1.56
Parapsilosis念球菌   ＞100   12.5   3.125   3.125
光滑念珠菌   ＞100   ＞100   ＞100   1.56
吉利蒙氏念珠菌   12.5   ＞100   3.125   1.56
克鲁斯氏念珠菌   3.125   1.56   3.125   0.78
E.floccosum   12.5   ＞100   ＞100   6.25   50   12.5
而且，表4中描述了第29、35、60、62、63和85号化合物的0.5％乳脂状制剂和特比萘芬的1％乳脂状制剂(Lamisil乳膏)的抗真菌效力，该效力通过将上述制剂施用在用絮状表皮癣菌感染的老鼠的皮肤上而测定，该老鼠是用于局部真菌皮肤感染即无SKH/1的特殊病原体的试验的标准动物。
                                    表4对局部真菌皮肤感染的抗真菌效力
                              效力(％)
 0天后   1天后   2天后   3天后   4天后   5天后   6天后   7天后
  第62号化合物(0.5％)     0   40.0   55.4   69.4   72.6   76.3   79.2   85.4
  第63号化合物(0.5％)     0   42.5   52.5   59.8   64.6   73.6   75.6   80.2
  第35号化合物(0.5％)     0   36.0   57.9   68.4   72.2   74.0   75.4   76.8
  第85号化合物(0.5％)     0   34.5   38.8   42.5   54.6   63.2   68.0   70.5
  第29号化合物(0.5％)     0   30.0   33.4   34.6   48.0   56.4   63.0   65.8
  第60号化合物(0.5％)     0   20.0   32.0   36.0   48.6   51.5   58.6   60.5
  特比萘芬(1.0％)     0   40.0   57.9   68.4   70.2   71.4   73.4   75.7
  安慰剂     0   0   0   0   0   0   0   0
上述第62号化合物的0.5％乳脂状制剂每天以合适的量施用在脚部被真菌感染的10个男性患者的感染区域上，连续施用5天。8个患者表现出大于98％的治疗效果。
同时用老鼠进行了本发明化合物的毒性试验。将化合物悬浮在丙二醇中。将所得悬浮体分别通过口服投药于年龄为5周的绝食12小时后的5只雌鼠和5只雄鼠(SD)。研究上述老鼠的一般症状、体重变化和死亡情况。在试验第25、62、63和85号化合物的情况下(服量为2000mg/kg)，一般症状和体重变化正常，没有观察到死亡情况。而且，在第25、62、63和85号化合物上进行的使用伤寒沙门氏菌的细菌回复突变试验(Ames试验)、使用来源于中国仓鼠的培养肺细胞的染色体畸变试验以及使用雄性ICR鼠的小核试验都无例外地显示阴性结果。下列表5中描述了第25、62、63和85号化合物的毒性数据。在轻量使用中，本发明的化合物的毒性是安全的，并对真菌具有优良的治疗效果和抑制生长效果。
                     表5.第25、62、63和85号化合物的毒性数据
化合物编号                 急性毒性             遗传毒性
动物   服用途径 性别 LD50   AMES试验   染色体畸变试验   细胞核试验
第25后化合物 老鼠 口   雄雌   ＞3000＞2500 阴性 阴性 阴性
第62后化合物 老鼠 口   雄雌   ＞3700＞2700 阴性 阴性 阴性
第63后化合物 老鼠 口   雄雌   ＞2500＞2000 阴性 阴性 阴性
第85后化合物 老鼠 口   雄雌   ＞5000＞5000 阴性 阴性 阴性
为了更详细地描述可更好理解的本发明并可充分领会本发明对现有技术的贡献，本发明的更相关的重要特征已概述如上。本领域普通技术人员可以理解，此处公开的概念和特定的具体实施方式可轻易地用作本发明的相同目的的改进或设计其它构造的基础。而且本领域普通技术人员可认识到，这种相当的构造不会背离权利要求书中所列的本发明的精神和保护范围。

Claims (19)

1.一种具有下列化学式(I)的原小檗碱盐类衍生物，
Figure C9881398900021
其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、羟基或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表吡啶甲基、卤原子取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900022
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中至少一个不为氢。
2.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中A-选自由硝酸根、硫酸根、乙酸根、氯离子或碘离子所组成的组中。
3.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为氢，R4为甲氧基，R5为3，4-二甲基苄基，A-为氯离子。
4.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为氢，R4为甲氧基，R5为4-叔丁基苄基，A-为氯离子。
5.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为氢，R4为甲氧基，R5为4-苯基苄基，A-为氯离子。
6.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为氢，R4为甲氧基，R5为4-异丙基苄基，A-为氯离子。
7.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为氢，R4为甲氧基，R5为4-叔丁基苄基，A-为碘离子。
8.按照权利要求1的原小檗碱盐类衍生物，其中R1为丙氧基，R2为丙氧基，R3为氢，R4为丙氧基，R5为氢，A-为碘离子。
9.具有下列化学式(II)的7，8-二氢原小檗碱及其盐，
Figure C9881398900031
其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、环己基甲基或C1-C10烷基，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900041
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C8烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基。
10.按照权利要求9的7，8-二氢原小檗碱衍生物及其盐，其中R1-R2为亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3为辛基(-C8H17)，R4为甲氧基，R5为氢。
11.按照权利要求9的7，8-二氢原小檗碱衍生物及其盐，其中R1为丙氧基，R2为丙氧基，R3为氢，R4为丙氧基，R5为氢。
12.一种含有下列化学式(I)的原小檗碱盐类衍生物和药用允许的赋形剂的抗真菌制剂，其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、羟基或C1-C10烷基，A-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表吡啶甲基、卤原子取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900051
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基，并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5中至少一个不为氢。
13.一种含有下列化学式(II)的7，8-二氢原小檗碱盐类衍生物和药用允许的赋形剂的抗真菌制剂，
Figure C9881398900052
其中R1和R2相同或不同，并代表C1-C5烷氧基或亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3代表氢、环己基甲基或C1-C10烷基，R4代表C1-C5烷氧基，和R5代表一种具有下列化学式(XI)的基团，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分别代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基。
14.一种用于制备下列化学式(V)的13-取代的小檗碱盐的方法，其中将下列化学式(III)的小檗碱盐与NaBH4和碳酸钾在醇溶剂中反应，以制备下列化学式(VI)的二氢小檗碱；将这样得到的化合物与烷基取代物(R5-X)在乙腈溶剂中反应，以制备下列化学式(VII)的13-烷基二氢小檗碱；和将这样得到的化合物用N-氯丁二酰亚胺(NCS)在氯仿中氧化， 其中R1和R2代表亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)，X-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R5代表氢、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900072
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基。
15.按照权利要求14的用于制备13-取代的小檗碱盐的方法，其中将1.0摩尔的化学式(III)的小檗碱盐与1.0-3.0摩尔的NaBH4和2.0-4.0摩尔的碳酸钾在醇溶剂中反应，以制备化学式(VI)的二氢小檗碱。
16.按照权利要求14的用于制备13-取代的小檗碱盐的方法，其中将化学式(VI)的二氢小檗碱与1.0-3.0摩尔的烷基取代物(R5-X)在有机溶剂中反应，以制备化学式(VII)的13-烷基二氢小檗碱化合物。
17.一种用于制备下列化学式(V)的13-取代的巴马亭盐的方法，其中将下列化学式(III)的巴马亭盐与NaBH4和碳酸钾反应，以制备下列化学式(VI)的二氢巴马亭；将这样得到的化合物与烷基取代物(R5-X)反应，以制备下列化学式(VII)的13-烷基二氢巴马亭；和将这样得到的化合物用N-溴丁二酰亚胺(NBS)氧化，
Figure C9881398900091
其中R1和R2代表甲氧基(-OCH3)，X-代表无机酸离子、有机酸离子或卤素离子，R5代表氢、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一种具有下列化学式(XI)的基团，
Figure C9881398900092
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表氢、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基铵基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羟基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的不超过3个为相同的Cl、Br、I、苯基、取代的苯基、硝基、乙烯基和苯氧基。
18.按照权利要求17的用于制备化学式(V)的13-取代的巴马亭盐的方法，其中将1.0摩尔的化学式(III)的巴马亭盐与1.0-3.0摩尔的NaBH4和2.0-4.0摩尔的碳酸钾在醇溶剂中反应，以制备化学式(VI)的二氢巴马亭。
19.按照权利要求17的用于制备化学式(V)的13-取代的巴马亭盐的方法，其中将化学式(VI)的二氢巴马亭与1.0-3.0摩尔的烷基取代物(R5-X)在有机溶剂中反应，以制备化学式(VII)的13-烷基二氢巴马亭化合物。
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