Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, sowie ihrer Salze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I,
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in welcher R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3, R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R2 als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe Rs ist z.B. die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen setzt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Silbersalzes, von Silberoxid, Kupfer oder Platin als Katalysator mit Wasser oder einem niederen Alkanol um, und führt gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Beispielsweise fügt man eine Lösung des Diazoketons der Formel II langsam zu einer wässrigen Lösung von Silbernitrat und Natriumthiosulfat oder zu einer Suspension von Silberoxid in einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat, wobei die Temperatur der wässrigen Lösung bzw.
Suspension ca. 60-700beträgt. Gemäss einer vorteilhaften Verfahrensmodifikation versetzt man eine Lösung des Diazoketons in einem niederen Alkanol bei dessen Siedetemperatur portionenweise mit frisch bereitetem Silberoxid, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist.
Ausgangsstoffe der Formel II sind durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R2, R3 und R4 substituiertem p (I-Pyrryl)-benzoylchlorid mit Diazomethan in an sich bekannter Weise herstellbar. Die benötigten Säurechloride sind ihrerseits durch Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituierter p-Aminobenzoesäure mit einer Verbindung der Formel III
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in welcher höchstens zwei R jeder Einheit niedere Alkylgruppen und die übrigen Wasserstoffatome bedeuten, X und X unabhängig voneinander Reste der Formeln R6-Ound R6-CO-O-, in welchen R6 für einen gegebenenfalls halogen-substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Chloroder Bromatome, oder X zusammen mit Y auch den Oxorest = 0, Y und Y unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R6-O- oder R6-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder jedes zusammen mit Z bzw.
Z je eine zusätzliche Bindung entsprechend den punktierten Linien, und Z und Z Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte Bedeutung haben, und n Null oder eine niedere ganze Zahl bedeutet, und anschliessende Behandlung der erhaltenen, gegebenenfalls substituierten p-(1-Pyrryl)-benzoesäure mit Thionylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, oder mit Oxalylchlorid erhältlich.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'- Imino-diäthanol, 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino äthanol, Äthylen-diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B.
noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 % als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees usw. näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B. [p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g
Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg
Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Wirkstoff, z.B. [p-(1-Pyrryl)-phenyl}-essigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Silicium dioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von
2 g Stearin-Säure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca.
70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.
Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesium stearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
c) 50,0 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in einem Gemisch von 232 ml 1n Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 2- [p-(1-Pyrryl)-phenylj-essigsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitan-monostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p-(1-Pyrryl)- phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40D vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
7,4 g p-(1-Pyrryl)-benzoesäure werden mit 3,3 ml Thionylchlorid und 4,8 g Pyridin in 100 ml Methylenchlorid 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein Teil ungelöst bleibt. Die erhaltene Suspension von rohem Säurechlorid wird unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Mischung von 200 ml 0.6n ätherischer Diazomethanlösung und 50 ml Dioxan getropft und das Ganze anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So entsteht eine Lösung, die durch Filtration durch Hyflo (Diatomeenerde) von einer geringen Trübung befreit und bei 30O unter reduziertem Druck eingedampft wird.
Das zurückbleibende, rohe 4-(1-Pyrryl)-2-diazoacetophe- non wird in 180 ml abs. Methanol gelöst, die Lösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und portionenweise mit Silberoxid (aus 2 g Silbernitrat hergestellt und mit Methanol gewaschen) versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr festzustellen ist, was ca. 4 Stunden dauert. Der Silberniederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Zurück bleibt der teilweise kristalline rohe [p-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-methylester.
Die als Ausgangsstoff verwendete p-(1-Pyrryl)-benzoesäure wird wie folgt erhalten: a) Der p-( 1 -Pyrryl)-benzoesäure-äthylester wird aus 2,5 Dimethoxytetrahydrofuran und 4-Amino-benzoesäureäthylester hergestellt, Smp. 75-760 (aus Methanol), Kp. 140-145o1 0.01 Torr.
b) Eine Lösung von 32 g p-(1-Pyrryl)-benzoesäure-äthyl- ester und 12 g Natriumhydroxid in 600 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei allmählich ein kristalliner Niederschlag entsteht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml eingeengt und das ausgefallene Natriumsalz durch Zugabe von 200 ml Wasser in Lösung gebracht. Unter Rühren wird diese Lösung mit Eisessig langsam auf pH 5 gebracht, wobei die gewünschte p-(1-Pyrryl)-benzoesäure als feiner, dicker Brei ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit 100 ml Wasser portionenweise gewaschen und im Vakuumtrockenschrank 7 Stunden bei 70 getrocknet. Die so erhaltene p-(1-Pyrryl)benzoesäure schmilzt bei 265-270O unter Zersetzung.
Beispiel 2
5,7 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petrol äther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p-( 1 -Pyrryl)-phenylj-essigsäure bei 67-73.