DE1793629A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsaeuremonohydraziden - Google Patents

Description

Dr. F. Zumetefn «en. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigeberger - Dipl. Phyo. R. Holzbauer

8 München 2, Bräuhausstraße 4/111

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäure-

monohydraziden

/Ausscheidung aus Patent (Pat.Arm. P 15 43 633.6-4-2, die

ihrerseits eine Ausscheidung aus Patent 1 235 936 darstellt)7

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte ~ Malonsäuremonohydrazide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Niedere Alkylester von N,N^r-Diphenylhydraziden der Malonsäure und α-substituierten Malonsäuren können gemäss der deutschen Patentschrift Nr.1 085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem 1,2 Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren, beispielsweise für den η-Butyl-malonsäure-Ν,Ν'-diphenylhydraaid-äthylester wurden schon früher in HeIv. Chim. Acta, 40 408-428 (1957) beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Aehnlichkeit besteht, wird nicht näher

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angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich z.B.mit 4-n-Butyl l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen fUr die Hydrolyse von Estern, z.B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine. Es wurde nun gefunden, dass man substituierte MalonsMurehydrazide der allgemeinen Formel I

R₂

ο ^V (D

^C N NH

R-CH
¹ ^COOH

in welcher

R, einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und

R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, unter Ausschluss der gleichzeitigen Bedeutung der n-Butylgruppe als R.]_ und Wasserstoff als R₂, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, „ _R

Ii ΓΊ-

^kiV^/ (H)

/C—N NH

ν A—\

C—0—CH₀-/. _l}

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in welcher R-, und R« die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewiinschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Zur Durchführung der erfindungsgemessen Reaktion löst man eine Verbindung der Formel II vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.

In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist R, durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen,durch den Benzyl-. Phenyl- oder Phenäthylrest verkörpert. Die Verbindung, in welcher R, die n-Butylgruppe und zugleich R~ Wasserstoff bedeutet>wird von der vorstehenden Substxtuentendefinition ausgeschlossen.

Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben oder analog den beschriebenen Verfahren herstellbar.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d.h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination irJt geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff en werden die erfindungs-

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gemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z.B. Dimethylaminoäthanol, oder Piperazin gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solehe Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässrigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z.B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere • zur Oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z.B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze mit pharmazeutischen Trä'gerstoffen wie Stärke, ,hochdisperse Kieselsäure, Magnesiumstearat etc. und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z.B. Kakobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, verkörpert jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel

4,17 g N,N¹-Diphenyl-tert,-butyl-malonsäurebenzylestermonohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-Al₂O₃-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2\ Stunden ist die äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Aether-Petroläther kristallisiert das tert.-Butyl-malonsäure-N,N¹-diphenyl-monohydrazid als farblose Kristalle vom Smp. 146⁰C

In analoger Weise erhält man ausgehend von den in 4-Stellung entsprechend substituierten N,N¹-Diphenyl-malonsäure-benzylester hydraziden z.B.das n-Propyl-malonsäure-N,N¹-diphenyl-hydrazid vom Snp.93°C (aus Aether-Petroläther), das Isopropyl-malonsäure-Ν,Ν¹ diphenyl-hydrazid vom Smp .'144⁰C (aus Aether-Petröläther) , das n-Pentyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp.lO6^cC(aus Aether-Petroläther), das n-Butyl-malonsäure-Ν,Ν¹-bis-(p-chlorphenyl)-hydrazid vom Smp.l32°G_vdas Benzyl-malonsäure N^N'-diphenyl-hydrazid vom Smp.134⁰C und das n-Aethyl-malonsäure-NiN¹-diphenylhydrazid vom Smp.123° (aus Aether-Petroläther).

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malon· säure-monohydraziden der allgemeinen Formel I,

   (D

   NH

   in welcher

   R, ~ einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen,

   R^ Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, unter Ausschluss der gleichzeitigen Bedeutung der n-Butylgruppe als R,- und Wasserstoff als R_?, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, 'dass man Verbindungen der allgemeinen-Formel II> ρ R

   R-, -CH

   Q_ fcr Mtl (H)

   ¹V⁰

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   in welcher R, und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalIs in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Überführt.

   ESC/mk 14.8.1970

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