DE1793629B2 - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten malonsaeuremonohydraziden - Google Patents

Description

COOH in welcher

Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und

R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, unter Ausschluß der gleichzeitigen Bedeutung der n-Butylgnippe als Ri und Wasserstoff als R2, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II

Ausschluß der gleichzeitigen Bedeutung der Äel & ™S Wasserstoff als R₂, und ihre mU anorgaoisßbea und organischen Basen sowie erverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 zeigen wertvolle phannakologische Eigenschaften.

Niedere Alkylester von N, N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure iwd «-substituierten Malonsäuren fcTnnen gemäß der deutschen Patent^hnft 1085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-subsütuiertem 1 i-Diphenyl-33-dioxo-py^razolidin ""* ^wasserfreiea Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Tuluolsulfonsäu-e hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren, beispielsweise für den n-Butyl-malonsäure-N^'-diphenylhydrazid-äthylester wurden schon früher in HeIv. Chim. Acta, 40 408-428 (1957) beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoff dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich z. B. mit 4-n-Butyl-U-diphenyl-33-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazo-Iidine. Die substituierten Malonsäurehydrazide nach Anspruch 1 kann man herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeine Formel II

(II)

in welcher Ri und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt

Die vorliegende Erfindung betrifft substitutierte Malonsäuremonohydrazide der allgemeinen Formel I

(D

in welcher

Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet,

(II)

in welcher Ri und R₂ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, hydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man eine Verbindung der Formel II vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.

In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist Rt durch einen Alkyirest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest verkörpert. Die Verbindung, in welcher Ri die n-Butylgruppe und zugleich R₂ Wasserstoff bedeutet, wird von der vorstehenden Substituentendefinition ausgeschlossen.

Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel H sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben oder analog den beschriebenen Verfahren herstellbar.

Lösusgen von llsalzn der neuen Verbindungen 4er allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösen 4er Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d.h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaüumbydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z.B. Dimethylaminoäthanol, oder Piperazin gewünschtenfalls in Arzneimittel fiber- ίο geführt Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wäßrigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die z. B. durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, hochdisperse Kieselsäure und Magnesiumstearat und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens. Die Temperatüren sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

4,17 g Ν,Ν'-Diphenyl-tert-butyl-nialonsäurebenzylestermonohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-AbCh-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert Nach 2'/2 Stunden ist die äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Aus Äther-Petroläther kristallisiert das tert-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid als farblose Kristalle vom Smp. 146°C

In analoger Weise erhält man ausgehend von den in 4-Stellung entsprechend substituierten N,N'-Diphenylmalonsäure-benzylesterhydraziden z.B. das n-Propylmalonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 93⁰C (aus Äther-Petroläther), das Isopropyl-malonsäure-Ν,Ν'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 144°C (aus Äther-Petroläther), das n-Pentyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 106⁰C (aus Äther-Petroläther), das n-Butyl-malonsaure-N,N'-bis-(p-chlorphenyl)-hydrazid vom Smp. 132°C und das Benzyl-malonsäure N,N'-diphenyl-hydrazid vom Smp. 134°C (aus Äther-Petroläther).

Versuchsbericht
I. Geprüfte Verbindungen

t. n-Propyl-Malonsäure-(NJM'-diphenyl)-monohydrazid gemäß vorliegender Patentanmeldung.

2. n-Pentyl-malonsäureH(N,N'-diphenyl)-monohydrazid gemäß vorliegender Patentanmeldung.

3. l^-Diphenyl-S.S-dioxo^n-butyl-pyrazolidin,
(»Phenylbutazon«).

II. Testmethode und Resultate
Carrageenin-Ödem-Test der Rattenhinterpfote

Die Versuchssubstanzen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht Der Ödem-Test wird in der üblichen Art (vergL z.B. Ch.A.Winter et aL, Proc. Soc. exptl. Biol. Med. 111 547 [1%2]) durchgeführt Die antiphiogistische Wirkung wird als Quotient der von den Prüfsubstanzen verursachten Hemmung der Ödembildung und der von Phenylbutazon erzeugten Hemmung der Ödembildung angegeben.

Die Toxizität der Versuchssubstanzen wird an der Ma¹JS bei intravenöser Verabreichung geprüft und als Quotient, gebildet aus der DL 50 der Prüfsubstanz und der DL 50 von Phenylbutazon angegeben.

Multipliziert man diese beiden Quotienten miteinander, so erhält man Maßzahlen, die umso größer sind, je wirksamer und je weniger toxisch die entsprechende Prüfzubstanz ist Die Tabelle (Spalte 4) zeigt daß diese Zahlen bei den aufgeführten Verbindungen der vorliegenden Anmeldung höher liegen als bei Phenylbutazon.

1 Verbindung

DL 50i.v. Maus rel. zu Phenylbutazon

Wirkung von Carrageeninödem rel. zu Phenylbutazon

5,80
2,22
1

0,72
1,28

Produkt der

Spalten 2 und 3

4,16
2,84
1

Claims (1)

1. Patentansprüche; ί. Substituierte Malonsäure-monohydrazide 4er

   allgemeinen Formel I

   NH

   (D

   R₁-CH