DE1792714A1 - Verwendung von n-Butyl-malonsaeure-N,N'-diphenyl-monohydrazid und dessen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen in pharmazeutischen Zusammensetzungen - Google Patents
Verwendung von n-Butyl-malonsaeure-N,N'-diphenyl-monohydrazid und dessen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen in pharmazeutischen ZusammensetzungenInfo
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Description
179271L
Dr. F. ZumstoiM sen. - Dr. E. Assmann Dr, R. Koenlgsborrjer - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zurnsteln jun.
PATENTANWÄLTE
D 1829 C
J,R.Geiqy A.G«,
Verwendung von η-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid
und dessen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen
oder organischen Basen in pharmazeutischen Zusammensetzungen
[Ausscheidung aus Patent (Patentanm. P 15 43 633.6-42,
die ihrerseits eine Ausscheidung aus Patent 1 235 936 ist)J
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von η-Butylmalonsäure-N,Nf-diphenyl-monohydrazid
(und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen oder organischen Basen) in
pharmazeutischen Zusammensetzungen, zusammen mit den üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Niedrigmolekulare Alkylester von N,N'-Diphenylhydraziden
der Malonsäure und α-substituierten Malonsäuren können geinäss
der deutschen Patentschrift Nr. 1 085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure,
hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Butyl-malonsäure -N,N'-diphenylhydrazidäthylester
wurden schon früher in HeIv. Chim. Acta, 40, 408-428 (1957) beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift
sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoff dienenden Diphenyldioxo-pyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharniakologischen
Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Aehnlichkeit
besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte
109882/1792
_ 2 _ 17927U
sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Unter den üblichen Reaktionsbedingungen fUr die Hydrolyse von
Estern, z.B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine.
Es wurde nun gefunden, dass man das η-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl
-monohydrazid der Formel I,
CH3-CH2-CH2-CH2-CH (I)
COOH
und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der
Formel II
C O- CE*· "~
Ii 2
hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls
in ein pharmakologisch wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base Überfuhrt.
Zur Durchfuhrung der Reaktion lüst man die
Verbindung der Formel II in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur
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. 3 - 17927U
und Normaldruck in Gegenwart eines Katalysators bis zur Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.
Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen
beschrieben.
Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindung der Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindung in der berechneten
Men, ,3 Alkalilauge, d.h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Durch Kombination mit pharmazeutischen
Trägerstoffen kann die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen
Basen, wie Dimethyl-aminoäthanol oder Piperazin in Arzneimittel
Übergeführt werden.
Solche Arzneimittel sind beispielsweise InJektIonslösungen, beste*
hend aus wäßrigen Lösungen der Alkallsalze. Weitere Arzneimittel
sind z.B. Tabletten, pulvrrhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Appiikationsformen, die
z.B. durch Mischen der n^uen Verbindung der allgemeinen Formel Z J
oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen, win Stärke,
hochdisperse Kieselsäure, Magneslumstearat etc., und geeignete
Formgebung hergestellt werden· Die neue Verbindung kann aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z.B. Kakao*
butter, zu Suppositorien verarbeitet werden·
109882/1792 Q
■«- /ν 17927Η
4,17 g NfN'-Diphenyl-n-butyl-malonsäurebettzylester-monohydrazid
werden in 70 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g Pd-Al^Oo-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Nach 2 1/2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Fiitrat unter
. vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Aether-Petroläther
kristallisiert das n-Butyl-malonsäure-NtN'-diphenyl-mono-
\ hydrazid als farblose Kristalle vom Smp. 116-117° C; Ausbeute
! 2.18g (67%). . „ '
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_ 5 _ 17927H
VERSUCHSBERICHT
•ν - "*
Der Überlegene technische Effekt der erfindungsgemäss
hergestellten Verbindung der vorliegenden Anmeldung (Verbindung 1) wird durch Vergleich der therapeutischen
Indices in der Tabelle ' nachgewiesen. Als Vergleichssubstanzen dienen zwei anerkannt gut wirksame Mittel
gleicher Wirkungsrichtung.
1. n-Butyl-malonsäure-(N,N'-diphenyl)-monohydrazid
gemäss vorliegender Patentanmeldung,
2. l^-Diphenyl-S.S-dioxo-^-n-butyl-pyrazolidin,
Phenylbutazon, Lit.: W. Krohs, 0. Hensel, Pyrazolone und Dioxopyrazolidine, Verlag Editia ·
Cantor, Aulendorf / Württemberg (1961).
3. N-(3-trifluorraethylphenyl)-anthranilsäure,
"Flufenaminsäure", Lit.: Arthrit. and Rheum., 6,, N0 1,
36-47(1963).
109882/1792
17927.H
(Wilhelmi, G., Japanese J.Pharmacol. 15_, (1965) 187-198)
Als Versuchstiere dienen männliche woisse Ratten im Gewicht
von 110-130 g, 6 Tiere pro Dosis. Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant verabreicht. Eine Stunde
später wird durch subkutane* Injektion von O1I al einer 10%-igen
Suspension von Bolus alba in die Fuss-Sohle der rechten
Hinterpfote ein Oedem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung
wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit.dem der rechten, geschwollenen
Pfote. Es wird die Dosis DE 30. p.o. ermittelt, bei welcher die geprüften Verbindungen eine 30%ige Hemmung des
Oedems bewirken.- Der therapeutische Index wird durch das
Verhältnis der Toxizität (DL 50 p.o. Ratte) zur oben erwähnten
DE 30 p.o. Ratte bestimmt.
| Verbindung | Versuchstier | Toxizität DL 50 p.o. |
Wirkung im Bolus- aiba-Oedeia DE 30 p.o· |
Therapeuti scher Index DL 50 p.o. |
| Ratte | img/kg] | s img/kg J | DE 30 p.o. | |
| 1. | Ratte | 1750 | 34,0 | 51,5 |
| 2 | Ratte | 770 | 21,5 | 35,8 |
| 3 | 595 | 17,0 | 35,0 |
109882/179?
BAD ORiQiNAL
Claims (1)
17927U
Patentanspruch
Verwendung von η-Butyl-malonsäure-N,N1-diphenyl-monohydrazid
und dessen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen in pharmazeutischen Zusammensetzungen,
zusammen mit Üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
ESC/gr/23.12.1970
109882/1792
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|---|---|---|---|
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