DE1792714B - Antiphlogistisches und antipyretisches Mittel, enthaltend n-Butyl-malonsäure-N,Ndiphenyl-monohydrazid und/oder dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen - Google Patents

Description

10

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antiphlogistisches und antipyretisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid und/oder dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

Niedrigmolekulare Alkylester von Ν,Ν'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und α-substituierten Malonsäuren können gemäß der deutschen Patentschrift 1 085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem l^-Dlphenyl-S.S-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alknnolen unter Zusatz hochkonzentrierter Sauren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden, Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Butyl-malonsüure-Ν,Ν'-diphenylhydrazid-äthylesler wurden schon früher In HeIv, ChIm. Acta, 40 (1957), S. 408 bis 428, beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoff dienenden Diphenyldioxo-pyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mil4-n-Butyll,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den üblichen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine. Es wurde nun gefunden, daß man das n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid der Formel I

— CHo — CHo — CHo — CH

COOH

und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel II

X-N

— CH₂ — CH₂ — CHo — CH

hydrogenolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Zur Durchführung der Reaktion löst man die Verbindung der Formel II in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladiumkatalysatoren.

Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindung der Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindung in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid hergestellt werden. Durch Kombination mit pharmazeutischen Trägerstoffen kann die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung bzw,

deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie Dimethyl-aminoäthanol oder Piperazin, in Arzneimittel übergeführt werden.

Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben mit einer anorganischen oder organischen Base in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenteral Verabreichung geeignet sind.

In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoff anteil vorzugsweise 5 bis 90 %· Zur Herstellung von Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, hochdispersem Siliciumdioxid, ferner Laminariapulver

3 4

oder Citnispulpenpulvcr; Cellulosederivaten oder Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg

Gelatine, gewünschtenfalls unter Zusatz von Gleit- Wirkstoff.

mitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder _B ■ < , ₃

Polyllthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee- ^p

Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit 5 Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt

konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch herzustellen, mischt man 25 g Wirkstoff mit 248,0 g

arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid ent- Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit

halten können, oder mit einem in leichtflüchtigen einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granu-

organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmitteige- liert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B, Sieb III nach

mischen gelösten Lack. Diesen Überzügen !tonnen io Ph. HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g

Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und fällt

verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Dosen- es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

cinheitsforrnen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine . ,

sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und Beispiel 4

einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten ent- 15 Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 5,0 g

halten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, Wirkstoff und 163,5 g Adeps solidus und gießt damit

gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, 100 Suppositorien mit je 50 mg Wirkstoffgehalt.

wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung

Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, der neuen Verbindung der allgemeinen Formel 1, soll

Vita Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₆) oder Ascorbin- 20 jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise

säure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff Vorzugs- beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

weise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly- angegeben.

äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei eben- Beispiel 5

falls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung 25 4,17 g Ν,Ν'-Diphenyl-n-butyl-malonsäurebenzyl-

kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Korn- ester-monohyarazid werden in 70 ml Methanol gelöst

bination einer Verbindung der allgemeinen Formel I und nach Zusatz von 1 g Pd-Al₂O₃-Katalysator bei

oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach

Suppositoriengrundmasse, beispielsweise natürlichen 2¹I₂ Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff

oder synthetischen Triglyceriden, bestehen oder 3° aufgenommen, und die Hydrierung kommt zum

auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombina- Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das

tion des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein-

in Betracht. gedampft. Aus Äther—Petroläther kristallisiert das

Ferner kommen als erfindungsgemäße Arzneimittel n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid als Ampullen sowie nicht einzeldosierte Applikations- 35 farblose Kristalle vom Schmp. 116 bis 117⁰C; Ausformen, wie Salben, Tinkturen und andere Lösungen, beute 2,18 g (67%).
zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, ., , , . ,
die mit Hilfe der üblichen Salbengrundlagen bzw. versucnsbencnt
pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel bereitet Der überlegene technische Effekt der erfindungswerden. 40 gemäß hergestellten Verbindung der vorliegenden

Im folgenden seien einige Vorschriften für die Anmeldung (Verbindung 1) wird durch Vergleich der

Herstellung von verschiedenen Applikationsformen therapeutischen Indizes in der Tabelle nachgewiesen,

angegeben. Als Vergleichssubstanzen dienen zwei anerkannt gut

ρ . ■ 1 ₁ wirksame Mittel gleicher Wirkungsnchtung.

D c 1 S ρ 1 C 1 J.

500,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und ** Geprüfte Verbindungen
292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit 1. n-Butyl-malonsäure-(N,N'-diphenyl)-monohydraeiner alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine zid gemäß vorliegender Patentanmeldung,
befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem 2. 1.2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-η-butyl-pyrazolidin, Trocknen mischt man 60,0g Kartoffelstärke, 60,0g 50 Phenylbutazon, Lit.: W. Krohs.O. Hensel, Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Pyrazolone und Dioxopyrazolidine, Verlag Editia Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Cantor, Aulendorf/Württemberg (1961);
Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoff- 3. N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, »Flugehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur fenaminsäure«, Lit.: Arthrit. and Rheum., 6, feineren Anpassung der Dosierung versehen sein 55 Nr. 1, S. 36 bis 47 (1963).
können.

Beispiel 2 Bolus-alba-Oedem-Ratte

Aus 250,0 g Wirkstoff, 175,90 g Lactose und der (^G· ^{W {l h e 1}J¹' ^J|^pa"^esJ. ^L P'^:amaco1·' ¹⁵
alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man 60 L⁶J'- ^1S )
ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxid, 165,0 g Talk, im Gewicht von 110 bis 130 g, sechs Tiere pro Dosis. 20,0 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese Tragant verabreicht. 1 Stunde später wird durch werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup 65 subkutane Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Suspenaus 502,28 g krist. Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g sion von Bolus alba in die Fußsohle der rechten arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titan- Hinterpfote ein Oedera ausgelöst. 5 Stunden später dioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten

amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pl'ote, Es wird die Dosis DE 30, p, o, ermittelt, bei welcher die geprüften Verbindungen eine 30%ige Hemmung des Oedems bewirken. Der therapeutische index wird durch das Verhältnis der Toxizitöt (DL 50 p, o. Ratte) zur obenerwUhnten Dii-30-p.-o, Ratte bestimmt,

	Versuchs tier	6	Wirkung im Holus-alba- Oedem DE 30 p, o, [ms/ksl	Therapeuti scher Index DL 50 p.o. " ÜE30p.ö.
Ver bindung S	Ratte Ratte Ratte	ToxiziliU DL 50 p.o. [mß/ka]	34,0 21,5 17,0	51,5 35,8 35,0
1 2 3	1750 770 595

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antiphlogistisches und antipyretisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es n-Butyl-malonsäure-N.N'-diphenyl-rnonohydrazid und/ oder dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthüll.