DE2239024A1 - Dibenzo eckige klammer auf c,e eckige klammer zu azepin-5-one - Google Patents

Description

Die Erfindung be.trifft neue substituierte Dibenzo[.c,e]azepin-5-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Pharmazeutika, die diese Dibenzo[c,e]azepin-5-one als Wirkstoffe enthalten. Die neuen Dibenzo[e,e]azepin-5-one gemäß der Erfindung sind gute antientzündliche, antipyretische und analgetische Mittel, die gegen Entzündungen, Schmerzen und Fieber wirksam sind.

Für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber sind eine große Anzahl von Verbindungen bekannt. Die für eine solche-Behandlung verwendeten Verbindungen waren sowohl Steroide als auch Nicht-Steroide. Diese Verbindungen haben aber Nebenwirkungen, angefangen von einfachen Kopfschmerzen bis zu psychischen und gcu.lroiritestinalen Störungen.

En wurdo nun eine Klasse neuer Dibenzo[c,e]azepin-5-one gefunden, die äußerst wirksam gegen Entzündungen,. Schmerzen und Fieber GJnd. Sie sind wertvoll für die Behandlung arthritischer

1 -

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*· 2233024

und dermatologischer Erkrankungen mit Symptomen, die auf antiinflammatorische Arzneimittel ansprechen. Sie können allgemein auf viele verschiedene Erkrankungen, bei denen Symptome wie Entzündung, Fieber und Schmerzen auftreten, angewandt werden. Zu diesen Erkrankungen gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöse Arthritis und rheumatisches Fieber. Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung auch analgetische und antipyretisehe Wirkung.

Auch die bekannte Verbindung 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on (USSR-PS 261 390 und US-PS 3 551 414), deren pharmazeutische Wirkung bisher nicht bekannt war, hat sich überraschenderweise als wirksames antiinflammatorisches, antipyretisches und analgetisches Mittel erwiesen.

Gegenstand der Erfindung sind neue 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,eJ-azepin-5-one der allgemeinen Formel \

in der jeder der Reste

R., R

^{und R}

ρ, JlQ Ul 114 ^ΛΙ·1/"\

Wasserstoff,
Halogen, wie

Fluor,

Brom und d[<;l.,
Alkoxy, wie

Methoxy,

Äthoxy

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176 ■

Isopropyloxy,

Butoxy und dgl., Nitrile.
Hydroxy,
Nitro,
Amino,
Alkyl, wie

Methyl,

Propyl,

Äthyl,

t-Butyl und dgl.,, pialkylamino, wie Dimethylamino, Diäthy1amino,

Me thyläthylamino und dgl., Dialkenylamino, wie _; Dibutenylamino, Dipentenylamino,

Di property lam ino und dgl,, Alkylainino, wie Methylamino, Äthylamino,

Butylamino und dgl., ArylRjnino, wie Anilino, o-, m- oder p-Tolylamino,

Anisidino und dgl., Aralkylamino, wie Benzylamino, Pheiiäthylamino,.

ο-, m- oder p-Methoxybenzylamino,

o-, m- oder p-Halogenbenzylamino, Alkenylamino, wie Butenylamino, Propenylamino und dgl.,

- 3 3 09808/t

ORIGINAL INSPECTED

_t

Aroyl, wie

Benzoyl,

ο-, m- oder p-Halogenbenzoyl,

o-, m- oder p-Methylthiobenzoyl, Aroylamino, wie

Benzoylamino,

o-, m- oder p-Halogenbenzoylamino, o-, m- oder p-Methoxybenzoylamino,

o-i, m- oder p-Methylthiobenzoylamino, Acylamino, wie

Acetylamino,

Propionylamino,

Butyrylamino und dgl., Acyl, wie

Acetyl,

Proplonyl,

Butyryl und dgl.. Mercapto,
Alkylthio, wie

Methylthlo,

Äthylthio,

Butylthio und dgl., Arylthio, wie

Phenylthiο,

ο-, m- oder p-Tolylthio und dgl.,

Aralkylthio, wie

Benzylthiο,

ο-, m- oder p-Methylbenzylthio, ο-, m- oder p-Methoxybenzylthio,

Phenäthylthio und dgl. , Alkenylthiο, wie

Butenylthio,

Propenylthio und dgl., Alkylsulfoxyd, wie

Methylsulfoxyd,

Äthylsulfoxyd,

Propylsulfoxyd und dgl.,

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Alkenylsulfoxyd, wie

Allylsulfoxyd und dgl., Arylsulfoxyd, wie Phenylsulfoxyd,

ο-, m- oder p-Tolylsulfoxyd und dgl., Aralkylsulfoxyd, wie Benzylsulfoxyd,

Phenäthylsulfoxyd und dgl., Alkylsulfon/ wie Methylsulfon, Äthylsulfon, Isopropylsulfon,

Butylsulfon und dgl., Alkenylsulfon, wie Butenylsulfon;

Propenylsulfcn und dgl., Arylsulfon, wie Phenylsulfon,

o-, m- oder p^-Tolylsulfon und dgl., Aralkylsulfon, wie Benzylsulfon, Phenäthylsulfon,

o-, m- oder p-Methylbenzylsulfon und dgl., Carbamoyl,
Mono- oder Dialkylcarbamoyl, wie Hethylcarbamoyl, Dirnethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl,

Butylcarbamoyl und dgl., Aryl carbamoyl, v?ie Phenylcarbamoyl,

Anisidincarbamoyl, und dgl», ' '. Aralkylcarbamoyl, wie Benzy]carbamoyl, o-, m- odor p-M.ethylbenzylcarbamoyl, Phenäthylcarbamoyl und dgl.,

ORIGINAL INSPECTED

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¹⁴¹⁷⁶ * 22330-24,:,

Mono- oder Dialkenylcarbamoyl, wie Propenylcarbamoyl, Butenylcarbamoyl, Pentenylcarbamoyl,

Dipropenylcarbamoyl und dgl.« Amidino,
Ureido,
Carbamoyloxy
N-Alkylcarbamoyloxy, wie N-Methylcarbamoyloxy, N-Xthylcarbamyloxy, N-lsopropylcarbamyloxy,

N-Butylcarbarayloxy und dgl., N-Dialkylcarbamoyloxy, wie N-Dimethylcarbamoyloxy, N-Diäthylcarbamoyloxy,

N-DibutyIcarbamoyloxy und dgl., Halogenalkyl, wie Difluormethyl, Pluormethyl, Tri fluorine thyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Chlormethyl,

Tribromäthyl und dgl., SuIfamyl,
Alkylsulfamyl, wie MethylsuIfamyl, Äthylsulfamyl, Isopropylsulfamyl,

Butylsulfamyl und dgl., Dialkylsulfamyl, wie Dimethylsulfamyl, Diäthy1sulfamyl, Methyläthylsulfamyl, Di-isopropylsulfamyl und dgl.,

309808/1339 ««»^^lNSPeCTH>

1?6 ^

Halogenalkoxy, wie

irif luormethoxy,

Difluormethoxy,

Dibromäthoxy,

DI chlorine thoxy,

Trifluoräthoxy,

Fluormethoxy und dgl., Halogenalkylthio, wie

Trifluormethylthio,

Difluormethylthio,

Pluorraethylthio,

Brommethylthio,

Dichloräthylthio,

Trifluoräthylthio und dgl., AXkenyloxy, wie

Propenyloxy,

Äthenyloxy undx dgl., Aryloxy, wie

Phenoxy,

o-, m- oder p-Halogenphenoxy,

o-, m- oder p-Tolyloxy,

o-, m- oder p-Methoxyphenoxy und dgl.i Arallcyloxy, wie

Benzyl oxy,

Phenäthyloxy,

ο-, m- oder p-Methoxybenzyloxy, ^

o-, m- oder.p-Methylbenzyloxy und dgl., Carboxyalkyl, wie

Carboxyraethyl,

a-Carboxyäthyl und dgl., Carboxyalkenyl, wie

α-Carboxy(äthylidenyl),

a-Carboxy(butenyl) und dgl., R^, Masserstoff,
Alkyl, wie

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Methyl,

Kthyl,

Propyl und dgl., Acyl, wie

Acetyl,

Propionyl,

Butyryl und dgl., Aroyl, wie

ο-, m- oder p-Halogenbenzoyl,

Benzoyl und dgl., Alkoxyalkyl, wie Me thoxyme thyl, Methoxyäthyl,

Propyloxymethyl und dgl., Aminoalkyl, wie Aminoäthyl, Aminopropyl,

Aminobutyl und dgl., Carboxyalkyl, wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl,

Carboxybutyl und dgl., Hydroxyalkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl,

Hydroxybutyl und dgl., Alkenyl, wie Propenyl,

Butenyl und dorgl.,und Alkoxy carbonyl, wie Me thoxy carbony1, Äthoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl und dgl.,

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Carbamoyl,
Carboxyalkoxy, wie Carboxymethoxy, Carboxyäthoxy,

Carboxylsopropyloxy und dgl,, Mercaptoalkyl, wie ' ' Mercaptomethyl,

Mercaptoäthyl, ■ ' ■ '

Mercaptoisopropyl,

Mercaptobutyl und dgl., Alkylthioalkyl, wie Methylthiome thy1, Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl,

Isopropylthioäthyl und dgl., Aralkylthioalkyl, wie Benzylthioäthyl, o-, m- oder p-Methylbenzylthioäthyl, o-, m- oder p-Methoxybenzylthiomethyl, Phenäthylthioäthyl,

Benzylthiomethyl und dgl., Aralkylsulfinylalkyl, wie Benzylsulfinyläthyl, Phenäthylsulfinyläthyl, o-, m- oder p-Methylbenzylsulfinylmethyl, o-, m- oder p-Methoxybenzylsulfinyläthyl, o-, m- oder p~Halogenbenzylsulfinyläthyl, ~"

o-, m- oder p-Aminobenzylthioäthyl und dgl., und R₁, Wasserstoff,

Acylimido oder Acetylimido

ist, mit der Maßgabe, daß, wenn" R-, Wasserstoff oder Alkyl ist, wenigstens einer der Reste R₁, R₂ und R^ kein Wasserstoff 1st.

ORIGINAL INSPECTED

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^{14 176} ih

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on (A), worin R₂, Wasserstoff ist, als Ausgangsmaterial verwendet. Um die Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen R, Wasserstoff ist, zu erhalten, wird das Ausgangsmaterial (A) mit einem Nitrierungsmittel behandelt, wobei ein Mononitroderivat in der ringhaltigen Stellung 8, ^ 10 und 11 (B) oder ein Dinitroderivat, in dem die andere ringhaltige Stellung 1, 2, 3 und 4 nitriert ist (L). erhalten wird. Die Nitrogruppe der so erhaltenen Verbindung wird unter Bildung des Mono- oder Diamino-6,7-dihydro-f)H-dibenzo-[c,e]azepin-5-on (c) reduziert. Diese Aminoverbindung wird dann diazotiert und in das entsprechende Mono- oder Dihalogenazepin-5-on (D) übergeführt. Durch Behandeln der so erhaltenen Verbindung mit einem die Cyanogruppe bildenden Reagenz wird das entsprechende Mono- oder Dicyanoazepin-5-on (E) erhalten. Diese Verbindung wird dann zu dem entsprechenden Mono- oder Dicarbamoylazepin-5-on (P) hydrolysiert. Die Carbamoylverbindung wird weiter zu der entsprechenden Säure (G) hydrolysiert. Diese Verbindung wird dann mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel zu der entsprechenden Mono- oder Di-trihalogenmethyiverbindung (V) übergeführt. Die Mono- oder Di-trihalogenverbindung (V) wird mit einem die Gruppe R, bildenden Reagenz zu der entsprecimden N-substituierten Verbindung (W) umgesetzt. Die Carboxyverbindung (G) wird mit einem ein Säurehalogenid bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-säurehalogenid (H) übergeführt. Durch Umsetzen dieser Verbindung mit einem Aminoreagenz wird die entsprechende mono- oder disubstituierte Carbamoylverbindung (E) erhalten. Die mono- oder disubstituierte Carbamoylverbingung (l) wird dann mit einem die Gruppe R, bildenden Reagenz umgesetzt, wodurch die entsprechende N-substituierte Verbindung (J) erhalten wird. Auch wird die Verbindung ^E) mit einem eine Alkoxyamidinogruppe bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-(alkoxyamidino}-azepin-5-on (Q?) umgesetzt. Diese Mono- oder Di-(alkoxyamidino)-verbindung (Q') wird dann in das entsprechende Mono- oder Di-(amidino)-6,7-

- 10 -

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176 JA

dihydro-azepin-5-on (R¹) übergeführt. -

Die neuen mono- oder di-substituierten 6,7-Dihydro-N-suibstituierten 5H-Dibenzoic,e]azepin-5-one werden nach den unten· wiedergegebenen Reaktionsscheinen erhalten. 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[e,e jazepin-5-on (A) wird mit einem die Gruppe R^, bildenden Reagenz umgesetzt, so daß N-R^-6,7-d.ihydro-5H-dibenzo[c_>e]azepin-5-on (R) erhalten wird» Mono- oder Di-nitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c.,e]azepin~5-^!· on (b) wird mit einem die Gruppe R., bildenden Reagenz zu dem Mono- oder Di-nitro-N-R-v-öjY-dihydro-SH-dibenzo^c, e jazepin-5-on (s) umgesetzt. Die Verbindung (S) wird dann zu dem entsprechenden Mono- oder Di-ajninD-6,7-äihydro-5H-dibenzo[c,e3azepin-5-on (Y) reduziert. Die Verbindung (Y) wird dann mit einem Diazotierungsmittel in Gegenwart einer Säure zu dem entsprechenden Mono- oder Di-hydroxy-dibenzo[c,e]azepin-5-on (B¹) umgesetzt. Durch Behandeln dieser Mono- oder Di-hydroxyverbindung (B') mit einem Alkylhalogenid oder einem Aralkylhalogenid wird das entsprechende Mono- oder Di-(alkoxy- oder aralkoxy-)-6,7-dihydro-dibenzo- . [c,eJazepin-5-on (A¹) erhalten. Die Verbindung (A¹) wird dann zu dem entsprechenden Nitro-, Mono- oder dl-(alkoxy- oder aralkoxy)-azepin-5-on (J') nitriert. Die Verbindung (B') wird .mit einem eine Alkylearbamyloxygruppe bildenden Reagenz umgesetzt, so daß das entsprechende' Mono- oder Di-alkylcarbamyloxy-azepin-5-on (L') erhalten wird. Auch kann die Verbindung (Bi) mit einem eine Halogenalkoxygruppe bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-(halogcnalkoxy)-azepin-5-on (K') umgesetzt werden. Durch Behandeln der Verbindung (Y), N-substituiertem Mono- oder Di-aminQ-ö^-dihydro-SH-difoenzofcjeJazepin-^-on wit einem eine Mercaptögruppe bildenden Reagenz wird das entsprechende Mono- oder Di-mercaptoazepln-5-on (Ml') erhalten. Diese Mono- oder Di-mercaptoverbindung (M*) wird dann in das entsprechende Mono- oder Di-(halÖ£jenäthylthio)-azepin-5'-on (θ') übergeführt. Auch kann die Verbindung (Y) mit einem eine Ureidogruppe bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-(ureido)-6,7-dihydroa^epin-5-on (N¹) umgesetzt werden.

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14 176

Die Verbindung (C), das Mono- oder Di-amino-6,7~dihydro-dibenzo-[c,eJazepin-5-on wird mit einem eine Acyl-, Aroyl-, oder Aralkyloylgruppe bildenden Reagenz umgesetzt, so daß das entsprechende Mono- oder Di-acyl, -aroyl- oder -aralkyloyl-6-acetyl-, -aroyl- oder -aralkyloyl-azepin-5-on (T) erhalten wird. Die Verbindung:;(T) wird dann zu dem entsprechenden Nitro-rnono- oder -di-(acetylamino-_# -aroylamino- oder -aralkoylamino)-6,7-dihydro-azepin-5-on (P¹) nitriert. Auch wird die Verbindung (C) mit' einem Diazotierungsmittel in Gegenwart einer Säure dem Mono- oder Di-hydroxy-6,7-dihydro-dibenzofc,eJazepln-5-on (M) umgesetzt.

Die neuen Mono- oder Di-schwefelderivate gemäß der Erfindung werden unter Verwendung der Verbindung (D), dem Mono- oder Dihalogen-6,7~dihydro-dibenzo[c,e Jazepln-5-on als Ausgangsmaterial erhalten. Die Verbindung (D) wird mit einem die Gruppe R-, bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-halogen~K-substituierten-azepin-5-on (N) umgesetzt. Die Verbindung (N) wird mit einem eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylsulfidgruppe bildenden Reagenz zu dem entsprechenden Mono- oder Di-alkyl-, -aryl- oder -aralkylthio-azcpin-5-on (U) umgesetzt. Gewünschtenfalls kann der Mono- oder Di-alkyl-, -aryl- oder -aralkylthiosubstituent in die Mercaptogruppe übergeführt werden. Die so erhaltene Verbindung (U) wird dann mit einem Oxydationsmittel zu dein entsprechenden Mono- oder Di-alkyl-, -aryl-, oder -aralkylsulfinyl-azepin-5-on (X) umgesetzt. Durch weitere Oxydation dieser Sulfinylverbindung wird das entsprechende Mono- oder Di-alkyl-, -aryl- oder -aralkylsulfon-azepin-5-on (Ct) erhalten.

Um die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen R;, nicht Wasserstoff ist, zu erhalten, wird als Ausgangsmater.ial 6,7-Dihydro-5H-dibcnzo[c,eJazepin-5-on (A) oder Mono- oder Dinitro-N-substltuiertes 6,7-Dihydro~dibenzo[c,eJazepin-5-on (S) verwendet. Dieses Ausgangsmaterial-.(A oder S) wird mit einem N-Halogenimid zu dem entsprechenden 7-Imidoazepin-5-on (K oder Z) umgesetzt.

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309808/1339 ^AD or_IGINAL

14 176 _Λ

Um die neuen Mono- oder Di-(cyano-, -carbamoyl- oder -carboxy)-N-R^-6,7-dihydro-dibenzo[c_ie3azepin-5-one gemäß der Erfindung, in denen FU die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, wird Mono- oder Di-cyano-6,7-dihydro-dibenzo[c,e]azepin-5-on (E) als Ausgangsmaterial verwendet. Diese Verbindung (E) wird mit einem eine Gruppe PU bildenden Reagenz umgesetzt, so daJ3 das Mono- oder Di-cyano-N-R^-6,7-dihydro-dibenzo[c,e]azepin-5-on (O) erhalten wird. Diese Verbindung wird dann ai dem entsprechenden Mono- oder Di-carbamoyl-azepin~5~on (P) hydrolysiert. Diese Carbamoylverbindung (P) wird weiter unter Bildung des entsprechenden Mono- oder Di-carboxy-azepin-5-ons (Q) hydrolysiert.

Die Verbindung (A), 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on wird mit einem eine Alkoxycarbonylgruppe bildenden Reagenz umgesetzt, so daß das entsprechende 6-Alkoxy-carbonyl-azepin-5-on (E¹) erhalten wird. Diese Verbindung wird dann in das entsprechende 6~Aminocarbonylazepin-5-on (D¹) übergeführt. Auch wird die Verbindung (A) mit einem eine Alkylthioalkylgruppe bildenden Reagenz zu dem 6-(Methylthiomethyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-[c,e]azepin-5-on (F') umgesetzt. Die so erhaltene Verbindung wird dann zu dem entsprechenden 6-(Methylsulfinylmethyl)-6,7-dihydroazepin-5-on (G¹) übergeführt.

Die neuen Mono- oder Di-sulfamylderivate gemäß der Erfindung werden unter Verwendung der Verbindung (R) als Ausgangsmaterial, worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten. Diese Ausgangsverbindung (R), N-substituiertes 6,7~Dihydro-5H~ dibenzo[c,e]azepin-5-on wird mit einem eine Sulfamylgruppe bildenden Reagenz urngesetzt, so daß das entsprechende N-substituierte Mono- oder Di-sulfonylhalogenid-azepin-5-on (H) als Zwischottverbindung und das entsprechende N-substituierte Mono- oder Di-sulfamyl-azepin-5-on (I¹) erhalten wird.

Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ist durch das folgende Schema veranschaulicht:

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Ι'Ι

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309808/1339

-15-

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BAD

- 16 -

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223902Α

.j.

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14 176 ^j

worin R-., Ro» R^* R^, Rg und R₁₀ die oben angegebene Bedeutung haben, Rj- Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl.; Phenyl; Aralkyl, wie Benzyl, Phonäthyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl und dgl.; und R^, Ry und Rg Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dgl.; Aryl, wie Phenyl, ο-, m- oder p-Methylphenyl und dgl.; und Aralkyl, viie Benzyl, Phenäthyl, o-, m- oder p-Methylbenzyl, o-, m- oder p-Mcthoxybenzyl und dgL; R₁₁ Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dgl.; Y Halogen, wie Fluor, Brom und dgl.; X eine ganze Zahl von 1 bis h und η eine ganze Zahl gleich O oder 1 1st.

Reaktionen tu id. __Be el L η g.ungen Stufe 1.1:

Die Umsetzung wird in einer Säure, wie Salpetersäure, oder einem Säuregemisch, wie Salpetersäure/Schwefelsäure, Salpetersäure/Essigsäure und dgl.,oder in einer Säure in Gegenwart eines Nitrierunßsuilttols, wie Alkalinitrat (Natriumnitrat, Kaliumnitrat usw.), bei einer Temperatur in dem Bereich von OX bis 6o°C durchgeführt. Vorzugsweise wird eine Kombination von Schwefelsäure und Kaliumnitrat bei Zimmertemperatur verwendet, biü die Umsetzung beendet ist.

Stufe 1.2:

Die Umsetzung erfolgt durch Hydrieren über einen Katalysator, v/ie Palladium-auf-Kohlu, Platin, Raney-Nickel und dgl., in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äthanol, Propanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Äther und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von OT bis nahe am Rückfluß. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Palladium-auf-Kohle und Äthanol bei Hauratemperatur bis zur Beendigung der Ums (j t zur ig.

Stufe

Die Umsetzung erfolgt in einem wäßrig-sauren Lösungsmittel, wie Wasser/Schwefelsäure, Wasr.er/Fluorborijäure, V/asßer/Salz säure, Wassor/p-Toluolsuifonsäure und dgl., in Gegenwart

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BAD ORIGINAL

14 176 . β

2239Q24

eines Biazotierungsniittels, wie Natriumnitrit, salpetriger Säure und dgl.., mit einem Halogenierungsmittel, wie Cuprohalogenid (CuproChlorid, Cuprobromid, Cuprofluorid und dgl..), bei Temperaturen in dem Bereich von O⁰C bis zum Rückfluß. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Wasser/Fluorborsäure und Natriumnitrit bei 90⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.4: ' '. -

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Äthanol, Diine thylsulfoxyd, Dimethoxyäthan und dgl., mit einem eine Cyanogruppe bildenden Reagens, wie Cuprooyanid, Alkalicyanid (Kalium-, Lithium- und dgl.), bei Temperaturen in dem Bereich von Raumtemperatur bis zuiTi Rückfluß. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid und Cuprocyanid am Rückfluß bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.5: · ■'.-'·

Die Umsetzung erfolgt in einer Säure, vri.e Schwefel-, Phosphor-, Methansulfonsäure und dgl.,bei Temperaturen in dem. Bereich von O⁰C bis 50⁰C. Besonders bevorzugt ist Schwefelsäure bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.6:

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol,, Toluol, Dirne thylsulfoxyd, Äther und dgl., mit einem N-Halogenacylimid, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich nahe am Rückfluß bis zum Rückfluß. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Chloroform und N~Bromsuecinamid am Rückfluß bis zur Beendi_r dung der Umsetzung.

Stufe 1.7:

Die Umsetzung erfolgt in·-einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dirnethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und dgl.,

- 19 309808/1339 _Λ._Λ

■AL

14 176 _9n

*^Ό 7239024

in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydroxyd und dgl., mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, Propylbromid, Butyljodid und dgl., oder einem Alkenylhalogenid, wie Allylbromid, Vinyliodid, PropenylChlorid und
dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von O⁰C bis 60⁰C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid,
Natriumhydrid und Allylbromid bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufen 1.9 und 1.13;

Die Umsetzung erfolgt mit einem eine Acyl-, Aroyl- oder Aralkaloylgruppe bildenden Reagens, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesaureanhydrid, Benzoylchlorid, Phenylpropionylchlorid und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich
von 6o°C bis nahe am Rückfluß. Besonders bevorzugt ist Essigsäureanhydrid bei 90⁰C bis 95⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.11:

Die Umsetzung erfolgt durch Diazotieren des Amins in wäßrigsaurer Lösung, wie Schwefelsäure, Salzsäure und dgl., mit
Natriumnitrit und Erhöhen der Temperatur von O⁰C auf 100⁰C
bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.12:

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, Benzol, Tetrahydrofuran, Äther, Toluol und dgl., in Gegenwart einer Base, wie Natriummethoxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., mit Alkylhalogenid,
Arylhalogenid oder Aralkylhalogenid, wie Methyljodid, Propyljodid, Benzyljodid und Phenäthylchlorid, bei Temperaturen in dem Bereich von O⁰C bis 50⁰C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid, Natriummethoxyd und Methyljodid bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Urnsetzung.

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Stufe 1.14: . .

Die Umsetzung erfolgt mit Kupfer, Lutidin und Dialkyldisulfid, wie Dimethyldisulfid, Diäthyldisulfid, Diphenyldisulfid, . Dibenzyldisulfid und dgl.-Komplex bei ,Temperaturen in dem Bereich von 75⁰C bis 175⁰C- Besonders bevorzugt ist Dimethyldisulfidkomplex bei 155⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.15:

Die Umsetzung wird in einer Kombination inerter Lösungsmittel, wie Aceton/Methanol, Wasser/Aceton, Methanol/Wasser, Benzol/ Äthanol und dgl., mit einem, Oxydationsmittel, wie Natriumperjodat, Sauerstoff, Wasserstoffperoxyd und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 20⁰C bis 50⁰C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Aceton/Methanol und Natriumperjodat bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.16:

Die Umsetzung erfolgt in einer Säure, wie Essigsäure, Propion- ' säure, N-Buttersäure und dgl., mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Natriurnperjodat, Sauerstoff und dgl., in Gegenwart der als Lösungsmittel verwendeten Säure bei Temperaturen in dem Bereich von O⁰C bis 60^cC. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Essigsäure .und Wasserstoffperoxyd/Essigsäure bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.17:

Die Umsetzung erfolgt in einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dgl., in. Gegenwart eines Diazotierungsmittels, wie Natriumnitrit, . salpetriger Säure und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 40°C bis 100⁰C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Schwefelsäure und Natriumnitrit bei 75⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

- 21 -

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14 176

Stufe 1.18:

Die Umsetzung erfolgt mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol und dgl., und einem ein Säurehalogenid bildenden Reagens, wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphortribromid und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß. Besonders bevorzugt ist Thionylchlorid am Rückfluß bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.19;

Die Umsetzung erfolgt mit einem wäßrigen Mono- oder Di-alkylamin, wie Methylamin, Dirnethylamin, Propylamin; Mono- oder Di-arylamin oder Mono- oder Di-aralkylamin, wie Anilin, Diphenylamin, Benzylamin, Dibenzylnmin, ß-Phenäthylamin und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 10⁰C bis 60⁰C. Besonders bevorzugt ist Dimethylamin bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.20:

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure und dgl., mit einem Halogenierungsmittel, wie Schwefeltetrafluorid, Schwefeltetrachlorid, Schwefeltetrabromid und dgl., in einem Behälter aus rostfreiem Stahl bei Temperaturen in dem Bereich von 50⁰C bis 175⁰C Besonders bevorzugt ist die Kombination von Fluorwasserstoffsäure und Schwefeltetrafluorid bei 120⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.21:

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl,, mit einem Alkylhalogencarbonat, wio Äthylchlorcarbonat, Methylchlorcarbonat und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid und Äthylchlorcarbonat bei 10⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

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Stufe 1.22:

Die Umsetzung erfolgt in einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, Methylamin, Methyläthylamin, Dimethylamin und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 1O⁰C bis 50⁰C. Besonders bevorzugt ist Ammoniumhydroxyd bei 35⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.23:

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und dgl., in Gegenwart einer Base, wie NaH, LiH und dgl., mit einem Halogenalkyl-alkylsulfid, wie Chlormethyl-methylsulfid, Chloräthyläthylsulfid tind dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von'O⁰C bis Raumtemperatur. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid und Chlormethyl-methylsulfid bei 10⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Essigsäure, Dimethylformamid und cgi., mit einem Oxydationsmittel, wie Natriumperjodat, Kaliumperjodat und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 10⁰C bis 40⁰C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Natriumperjodat und Aceton bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufen 1.25 und 1.26:

Die Umsetzung erfolgt in einer Halogensulfonsäure, wie Chlorsulfonsäure. Diese Zwischenverbindung wird einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, Methylamin, Dimethylamin und dgl., bei Temperaturen unter 30⁰C zugesetzt, bis die Umsetzung beendet ist.

Stufen 1.27 und 1.31t

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., mit einem Halogenalken bei Temperaturen in dem Bereich von 60⁰C bis 120⁰C in einem verschlossenen Behälter. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dimethylformamid und Fluorchloräthylen bei

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14 176 _m

10O⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1,28: . ' '

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, Dimethylformamid und dgl., mit einem Alkylisocyanat, wie Äthylisocyanat, Methylispcyanat und dgl., bei Temperaturen in dem Bereich von 10⁰C bis 50⁰C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Dioxan und A'thylisocyanat bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.29:

Die Umsetzung erfolgt in einer Säure, wie Essig-, Proplon-, Salzsäure und dgl.,_;mit einem Alkaliisocyanat, wie Kaliumisoeyanat, Natriumisocyanat und dgl., bei Temperaturen In dem Bereich zwischen 10⁰C und 14°C. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Essigsäure und Kaliumisocyanat bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung.

Stufe 1.30:

Die Umsetzung erfolgt mit einem Diazotierungsmittel, behandelt mit einem Alkalialkylxanthat, wie Kaiiumxarithat, Natriumxanthat und dgl., und hydrolysiert.

Stufe 1.32 und 1-33:

Die Umsetzung erfolgt in einem Alkanol als Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., und einem Reagens, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dgl. Die Zwischcnverbindung wird einer Base, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin und dgl., bei Temperaturen in dein Bereich zwischen OT und Raumtemperatur zugesetzt. Besonders bevorzugt ist die Kombination von Äthanol, Chlorwasserstoff und Ammoniak bei O⁰C bis zur Beendigung der Umsetzung.

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14 176 _

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

9-Pluor-6,7-dihydro~5H-dibenzo[o_>e]azepin-5-on, 3,9-Difluor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on, 3,9-Dinitro-6,7-dihydro-5H-dlbenzo[c,e]azepin-5-on, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[G,e]azepin-5-on, 6-Acetyl-6_i7-dihydro-5-H-dibenzo[c_ie]azepin-5-on| 9-ChIOr-O,7-dihydro-5H-dibenzo[c,ejazepin-5-on, 6-Butyryl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on, 9-Nitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 6-Allyl~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e jazepin-5-on, 9-AmInO-O,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin~5-on, 9-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 6-Hydroxy-9-dimethylamino-6,7-dihydro-5H-dibenzo [c, e jazepin-5'on, 9»Cyano-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 9-Methoxy~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e jazepin-5-on, 9-Carbamoyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 9-Trifluormethyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e3azepin-5-on, 9-N, N^!-DimethylcarbamOyl-6,7-dihydro-5H~dibenzo[c_> e]azepin-5-on, 9-Carboxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 9-Meth3'-imercapto-6,7-dihydro-5H-dibonzo[c,e]azepin-5-on, 6-Mothyl-6_J7-<äihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 6-Acetyl-9-acetylarnino-6, T-dihydro-SH-dibenzoCc, e jäzepin-5-on, 6-Methyl-9-nitro-6,7~dihydro-5H-dibonzo[c,eJazepin-5-on,.

6»Allyl-9-trifluormetliyl-6,7"dihydro-5H-dibenzo[c,e Jazepin-5-on, 6-Propionyl-3,9~di-(dirne thylamino)-6,7-dihydro-5H-dibenzo.{;,c, e]-

azepin-5-on,

6-Propionyl~9-fluor-6,7-üihydr^>o-5H-dibenzo[e_J,e Jazepin-5-on, 3-Fluor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin~5-on, 6-Aaotyl-3j 9-dichlor-6,7"<lih.ydx*o-$H-dibenzo [o, e ]azepin-5~on, 3,9-Dif luo-r-6-acetyl--6,7-di?iydro-5H-dibenzo [c, e Jazopin-5-on,

5-on,

6-But.yryl-9-f luor-6,7-

SAD

e 3azepin-5-on,

7-SuccinImldo-6,7-dihydro-5H-dIbenzo[c,e]azepin-5-on, 6-Butyryl-9-hydroxy-6,7-dIhydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, 6-Benzoyl-3i9-dinitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on

6-Allyl-3,9-dlnitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden oral, topisch, intravenös oder intramuskulär bei der Behandlung von Entzündungen, Fieber und Schmerzen verabreicht. Besonders bevorzugt ist die orale Form in einer Dosierung von 10 bis 2000 mg/kg Körpergewicht je Tag. Vorzugsweise v/erden 50 bis 500 mg/kg Körpergewicht je Tag für variierende Zeiten, wie erforderlich, verabreicht. Vergleichbare Mangen an den Verbindungen können topisch oder parenteral verabreicht werden.

Für diese Zwecke können die Verbindungen gemäß der Erfindung oral, topisch und parenteral in Einheitsdosierungen, die übliche nicht giftige pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsmittel und dgl., enthalten, verabreicht werden. Unter "parenteral" ist intravenös odei* intramuskulär zu verstehen. Die Verbindungen Bind nicht nur bei der Behandlung warmblütiger Tiere, wie Mäusen, Hatten, Pferden, Hunden, Katzen etc., sondern auch für die Behandlung von Menschen verwendbar.

Die den Wirkstoff enthaltenden Pharmazeutika können in.einer, für orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Pastillen, wäßrige oder Öl-Suspensionen, dispergierbaren Pulverns oder Granalien, Emulsionen, harten, oder Vielehen Kapseln, Sirups oder Elixiern, vorliegen. Pharmzeutl.ka für orale Verabreichung können nach irgendeiner bekannten Methode hergestellt werden, und diese Mittel können ein oder mehrere weitere Mittel, wie ,Süßstoff"e* Geschmacks*-:, stoffe,-, färbende Mittel und kpnservierendp ,^!,ttol, j^n

" ^e ~ BAD ORIGINAL

Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht giftigen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Träger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonate Natriumcarbonat, ---. Lactose, Caleiumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungsund Desintegrierungsmittel, beispielsweise Maisstärke und Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Aeaeia; oder Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können ggfs. nach üblichen Methoden mit einem Überzug versehen werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastro-Intestinal-Trakt zu verzögern,und dadurch die Wirkung über längere Zeit zu erstrecken. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs verwendet werden.

Rezepturen für eine orale Verabreichung können auch in die Form harter Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt, vorliegt, oder zu weichen Gelatinekapseln, in denen d'er Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium, beispielsweise Arachisöl, Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt vorliegt, verarbeitet werden.

Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Trägern, die sieh für die Herstellung von wäßrigen.Suspensionen eignen. Solche Träger sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriuincarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth-Gummi und Gummi Acacia; Dispergier- oder Netzmittel können ein Phosphatid natürlicher Herkunft, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxyds mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd""-.mit längkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadeeaäthylenoxycetanol, oder

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1* 176 ^

Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Teilestern aus Fettsäuren und einem Hexit, wie Polyoxyäthylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxyd mit Teilestern von Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Polyoxyäfchylensorbitmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch noch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, beispielsweise Äthyl- oder n-Propyl-dihydroxybenzoat, ein oder, mehrere färbende Mittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie Rohrzucker oder Saccharin, enthalten.

ölsuspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen öl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die ölsuspensionen können ein Eindickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie die oben angegebenen, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um ein Präparat für eine orale Verabreichung schmackhaft zu machen. Diese Mittel können durch Zusatz eines Antioxydationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Granalien, die sich für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zusatz von V/asser eignen, enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendlermittel sind die oben als Beispiele angeführten. Auch weitere Zusätze, beispielsweise Süßstoffe* Geschmacksstoffe und färbende Stoffe, können anwesend sein.

Die Pharraazeutika gemäß der Erfindung können auch in der Form Von Öl-in-Wasser-önulsionen vorliegen. Die ölphase kann ein pflanzliches öl, beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch davon sein. Geeignete Emulgiermittel können Gummis natürlicher Herkunft, beispielsweise Acacia-Gummi oder

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Gummi Tragacanth, Phosphatide natürlicher Herkunft,, beispielsweise Sojabohnen, Lecithin und Es t,er oder-Tel !ester von Fett- ■ säuren mit Hexitanhydriden, beispielsweise ;Sorbitanmonooleat., und Kondensationsprodukte solcher Teilester mit Ä'fehylenoxyd, beispielsweise PolyoxyathylensorbitanmonoOleafr, sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und- Giesqhmacksstoffe enthalten. ·

Syrups und Elixiere können mit Süßstoffen, beispielsweise " Glycerin, Sorbit oder Rohrzucker, hergestellt werden. Solche Präparate können auch ein Demulgens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.

Für eine intravenöse und intramuskuläre Vero.breichung können .· die Pharmazeutika in der Form steriler injizi.erbarer Präparate,· · beispielsweise als sterile injiz.ierb.are wäßrige oder ölige Suspensionen, vorliegen. Diese Susfjension kann-nach bekannten Methoden unter Verwendung der oben erwähnten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel·,, sofern sie hierfür geeignet sind, hergestellt werden. Die sterilen Injizierbaren Präparate können auch sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem nicht giftigen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise einer Lösung in 1,j5-Butandiol, sein. Verwendbare annehmbare Träger und Lösungsmittel sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische .Natrium Chloridlösung". Außerdem 'können sterile, fixierte (fixed) Öle als Lösungsmittel oder- Suc-pendierinedicn verwendet .werden. B¹Ur diesen Zweck kann-, jedes-milde fixierte -Öl, einschließlich synthetischer'Mono--oder Di-glycerlde, verwendet werden=. .Außerdem flnuun "Fettsäuren," wie .Ölsäure, Verwendung" für die Herstellung injizierbarer Präparate.

Die MerifiQKift'·-Wirkstoff, die mit den Trägcjrrnatcriäl'ien zu einer Einhoitr.doßlerör'ifi verarbeitet werden,·' hängen von dem" behändel-ten·¹ Tl HV oder·¹ ihitfsch iftiu-cfcu¹· Art der .Verabreichung ab. ^Bei weisu lcahn"^:-ein---Γέίϊ*""·3έ.ίη.ο· ΰί·;ιϊ'(ϊ· Vui-^iVii'ulchüni'; a-ii Menscbun·

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- "8s -

bad original

1* 176 γ

3» tr 22390 2 A

bestimmtes Präparat 5mg bis 10 g Wirkstoff zusammen mit einer.; ; geeigneten Menge an Trägermaterial, die zwischen etwa 5 und etwa 95$ der Gesamtmasse variieren kann, enthalten. Eine, Einheitsdosierung enthält im allgemeinen zwischen erfcwa 175 mg und etwa 1,75 g Wirkstoff. Vergleichbare Menge» an 4en Ver* bindungen können topiseh oder parenteral verabreicht werden.

Die spezielle Dosierung für einen bestimmten Patienten hängt ,: aber natürlich von einer Reihe Paktoren, einschließlich der .j-Aktivität der verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht,_; allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zöit der Verabreichung, Art der Verabreichung, Geschwindigkeit der Exkretion, Kombination mit Drogen und Schwere der zu heilenden ,-.,,., Krankheit ab.

Das gemäß der Erfindung verwendete Atisgangsmaterial ist die Verbindung (A) des Reaktionsschemas I. Dieses Ausgangsmaterial ist bekannt,und Verfahren zu seiner Herstellung sind in der Literatur angegeben (vgl. USSR-PS 261 390 und. US-PS 5 551

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung verschiedener 6,7-Dibenzo£c,'e Jazo'pin-5-one; als antiinflammatorisch^« antipyretische und" aha Ige tische Mittel. , ·.·, _: .·

Rolr.plel T ;

9-NJ tro-6,7-dihydrd-5.H-dibenzo [_c, e 3azepin-5-oh· >

Eine Lösung von 4,2 g (0,02 Hol) 6_J7-Dihydro-5H~dibenzo[c,e3-'-azepin-5-on in 6o ml konzentrierter Schv/efelsliure wird auf O⁰C gekühlt, und dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung ..-,.» von 2 g Kaliumnitrat in 20 ml Schwefelsäure innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur unter 5^CC zugesetzt. Das Gemisch wird dann 5 Stunden bei Raumtemperatür gerührt, auf Eis gegossen, filtriert und mit Wasser und Natriuüibicai'boiiatlöfjungen gewaschen. Das roho ProcUik t, 9-Nitr^;o-6>7^d^iy:d'M-4J5ff^dibenzo- · [c,o]aze*pin-5--on wird-nmr Dimethyl£ör^hd;dK^^ _;

- 3Ö -

^eAD

P 250 Ms 2

Beispiel 2

9-Amino-6,7-dihydro--5H-dibenzo[e,e]azepim-5-"On 5 g 9-Nitro-.6,7*-dihydro-5H-dibenzoIe,e]azepin-5-on in 150 ml Äthanol werden in Gegenwart von 1 g 5$"Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft/ und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert, wobei das rohe sProdukt, 9-Amino-6, 7-dihydro~5H-dibenzo[c,e jazepin-5*-on erhalten wird. Dieses Produkt wird aus Dimethylformamid unter Zugabe von A'ther umkristallisiert; P 275 bis

Wenn anstelle des 9-Nitro-6,7~äihyäro~5H-dibenzo£c_>e]azepin-5-on 9-Nitro~6-acetyl-, -benzoyl" oder -iriethyl~6,7-äihydro-5H~> dibenzo [c, e]azepxn~5-on verwendet wird, erhält man ; 9-Amino-6-aeetyl~, -toenzoyl- oder -aethyl-o,7-dihydro~5H-dibenzo[c,e3azepln*-5-on.

Beispiel 3

o>-Pluor-6, 7"-dlhy_idro>-5H>-dibenza[c,e 3azepin~5^on Zu 1,1g (0,005 Mol) 9~Amino-6,7-dihjdro-5H-dibenzo{c,e3azepin·- 5-on in 3*5 ml 48$~iger Pluoborsäure bei O⁰C wii*ä eine Lösung von 415 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird 20 Minuten bei OT. gehalten und dann mit Trockeneis/Aeeton gekühlt, wobei ein Peststoff ausfällt. Der Feststoff wird in 75 ml Heptan suspendiert, und die Suspension wird 3 Stunden auf dem Dampfbad auf 90⁰C erwärmt, dann gekühlt und von einem zähen Feststoff, der mit 30 ml warmem Methylenehlorid extrahiert wird, abdekantiert.

Der Extrakt wird mit Petroläther verdünnt, um den Bortrifluoridkomplex des 9-Fluorproduktes zu kristallisieren. Dieses Produkt wird zersetzt, Indem man es in Äthanol auflöst und der Lösung 2,On Hatriurnhydroxyd zusetzt, bis das Produkt,

■·:■■.■■■■ ■'.'-■■ '■'". V-" -5t - ^: ' ■ .

9-Fluor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on ausfällt; F 205 bis 206°C.

Wenn anstelle des 9-Amino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c»:e]a3epin-5-ons 6-Acetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl-9-amino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on verwendet wird, erhält man 6-Acetyl-, Benζoyl-, Methyl- oder Allyl-9-fluor-6_J7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 4

6-Acctyl~9-fl»or-6,7--dlhydro-5H-dibenzo[c,e ]azepin-5-on Zu 2 g 9~Fluor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,,e]azepin-5-on werden 20 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad über Nacht auf 90 bis 95⁰C erwärmt. Überschüssiges Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther. Das rohe Produkt, 6~Acetyl~9~fluor~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e}azepin~5-on wird aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 5

9-Cyano-6₎ 7-dlhydro-5H-dibenzo[c,e]ezepin-5-on Ein Gemisch aus 5 g (0,022 Mol) 9-Brom-6,7-dihydro-5H-dibenzo-[c,e]azepin-5-on und 4,5 g Cuprocyanid wird in 150 ml trockenem Dimethylformamid verrührt und am Rückfluß gekocht. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und gekühlt, und 100 ml Ferrichloridlösung (4 Teile Ferrichlorid, 1 Teil konzentrierte Salzsäure und 6 Teile Wasser) werden zugesetzt. Dann wird das Gemisch Minuten gerührt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Geraisch wird dreimal mit je 250 rnl Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Kthylacetat wird abgedampft, und der Rückstand wird aus Dimethylformarnid-Äther umkristallisiert, wobei das Produkt, 9-Cyano-6,7-dihydro~5H-dibenzo-[c,e]azepin--5-on vom F 272 bis 274⁰C, erhalten wird.

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BAD

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Wenn anstelle des 9-Brom-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-ons 6-Methyl- oder Allyl-9-fluor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]-azepin-5-on verwendet wird, erhält man 6-Methyl- oder. Allyl-9-cyano-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 6 , .

9-Carbamyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-ön 600 mg (0,002 Mol) 9-Gyano-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung auf Eis gegossen, und das rohe Produkt, 9~Carbamyl-6_i7~dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin~5-on wird abfiltriert und aus Dimethylformamld/Wasser umkristallisiert; F 298⁰C.

Wenn statt des 9-Cyano~6,7-rdihydro-5H-dibenzo£c,e]azepln-5-ons 6-Aeetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl-9-cyano-6_i7"dlhydro-5H-dibenzo[c,e]azepin~5-on verwendet wird, so erhält man 6-Acetyl-, Benzoyl-, Methyl« oder Allyl-9-caJ*bamoyl-6_i7'-di-' hydro-5H~dibenzo[c,e]azepin~5-on.

Beispiel 7 .

g-Carboxy-e, 7.~^d^y^dro"5H-dibenzo[c, β 3azepin-5-on 1 g (0,002 Mol) 9-Carbamyl-6_i7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on wird in 20 ml 75^-iger Schwefelsäure auf etwa 75⁰C erwärmt. Diesem Gemisch werden 800 mg Natriumnitrit innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für eine weitere Stunde bei 75⁰C gehalten und dann gekühlt und auf Eis gegossen, Die rohe.Carbonsäure wird abgetrennt und durch Extraktion mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung gereinigt. Durch Ansäuern dieser Löimng mit«.Essigsäure erhält man das Produkt, 9-Carboxy-6,7-dihydro-5H~dibenzo[c,e3azepin-5~on.

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14 176 '

Wenn anstelle von 9-Carbamoyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]-azepin-5**on 6~Methyl- oder Allyl^-carbamoyl-o^-dihydro-SH-dibenzo[c,eJazepin-5-Όη verwendet wird, so erhält man 6-Methyl- oder Allyl-9-oarboxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]~ azepin-5-on.

Beispiel 8

9-(N₁N-Dlmethylcarbamyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo£c,e]azepln~5-on 1 g (O,OO4 Mol) 9-Carboxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on werden in 20 ml Thionylchlorid 3 Stunden am Rückfluß gekocht, überschüssiger Reaktant wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird in Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 20 ml 40#-igem wäßrigen Dimethylamin innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Das rohe Produkt, ^(NiN-DimethylcarbamoylJ-ojT-dihydro-SH-dibenzo[c,e]azepin-5-on wird abfiltriert und aus Dimethylformamid/Äther umkristallisiert.

Wenn statt des 9-Carboxy-6r7-dihydro-5H-dibenzofp,e]azepin-5-ons 6-Methyl- oder Allyl-9~carboxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo-[c,e]azepln-5-on verwendet wird, so erhält man 6-Methyl-· oder Allyl-9-(N,N^l-diinethylcarbamoyl)-6,7-dihydrQ-5H-dibenso-[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 9

6-Acetyl-6,7~dlhydro-5H-dibenzo[c,ejazepin-5-on Zu 2 g 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on werden 20 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht auf dem Dampfbad auf 90 bis 95⁰C erwärmt, überschüssiges Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther. Das rohe Produkt, 6-Acetyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e ]?izepin-5-on wird aus Benzol umkristallisertj P 123 bis 124⁰C.

Wenn anateile von Essißsäureanhydrid Denzoer.äupeanhydrid oder Phenylpropionylchlorid verwendet wird, so erhält man

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14 176 „

6-Benzoyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on oder 6-Phenylpropionyl-6_i7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on.

Beispiel 10 ■ '

9-Nitro-6-aeetyl~6,7"dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt mit der Abweichung, daß als Ausgangsmaterial SJ-Nitro-o^-aihydro-dibenzofcje]-azepin-5-on verwendet wird. Bei Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und -methoden erhält man als Produkt 9-Nitro-6-acetyl-6,7-dihydro-5H-diberizo[c,ejazepin-5-on.

Beispiel 11 '..-.■

9-(N, N-Dimethylcarbamyl)-6~acetyl~6,7--dihydro-5H-dibenzo-

[c, e jazepin-5~on ; ; . - .

Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt mit der Abvjeichung, daß als Ausgangsmaterial 9-(N,N~Dimethylcärbamyl)-6/7--dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on verwendet wird. Bei Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Methoden erhält man als Produkt 9-(N,N-Dimethylcarbamyl)-6-acetyl-6,7-dlhydro-5H- ■ dibenzo[c,e]azepin-5-on.

7-Succlnimido-6_J7-dihydro-5H-dibenzoEc,e]azepin--5-on Ein Gemisch aus 2 g 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin~5-on, 2,7 g. N-Bromsuccinimid und 50 ml Benzoylperoxyd wird in . 100 ml Chloroform 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zu einem dicken Gummi eingedampft, urü dieser wird in 50 ml Äthanol gelöst. Durch sorgfältige Zugabe-von Wasser wird das Produkt zur Kristallisation gebracht. Das 7-Succinimido-6,7-5H-dibenzo[c,eJazepin-5-on wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äther gereinigt; P 281 bis

Wenn anstelle von N-Bromsuccinimid N—"Bromacetamid oder N-Bromphthalimid verwendet Viird, so erhält man 7-Acetyliinido~6,7-dihydro~5H-dibehzo[c,e]azepin'-5'-on bzw.

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14 176

7-Phthalimido-6,7-dihydro-5H-dibenzo IJc, e]azepin-5-on.

Beispiel 13

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt mit der Abweichung, daß als Ausgangsmaterial 6-Acetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl-6,7-dihydro-r5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on verwendet wird.

Bei Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und -methoden erhält man als Produkt 6-Acetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl~9-nitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on.

Beispiel 14

6-Methyl~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e3azepln-5-on Einer Lösung von 2,1 g 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on in 50 ml kaltem Dimethylformamid werden 240 mg Natriumhydrid unter Rühren zugesetzt. Diesem Reaktionsgemisch werden 1,5 g Methyljodid zugesetzt. Die Lösung wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Wasser wird das Produkt, 6-Methyl-6,7-dihydro-5H~dibenzo[c,e]azepin~5-on erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt.

Beispiel 15

9-mtro~6-methyl-6,7-dlhydro-5H-dibenzo[c,ejazepin-5-on Das Verfahren von Beispiel 14 wird wiederholt mit der Abweichung, daß als AusganßsmaterJal 9--Nitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on·verwendet wird. Bei Anwendung der gleichen Reaktlonsbedingungen und -methoden erhält man als Produkt 9-Nitro-6-methyl~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,eJazepin~ 5-on.

Beispiel 16

-o, 7-dihydro~5H~dlbenzo [c, e jjazepin-5-on

1,1 g (0,005 Mol) 9-Amino-6,7-dlhydro-5H-dibenzo[c,eJazepin-5-on werden in 20 ml Essigsäureanhydrid auf dem Dampfbad 18 Stunden auf 90 bis 95⁰C erwärmt. Der größte Teil des überschüssigen Anhydrids wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird

- 36 -

309808/1339

mit Wasser titriert, bis er erstarrt. Das Produkt, 6-Acetyl-9-acetyl8jnino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on wird durch Umkristallisie ren aus Benzol gereinigt.

Wenn anstelle von Essigsäureanhydrid Benzoesäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid verwendet wird, so erhält man 6-Benzoyl-9-benzoylamino-6,7~dihydro-5H-dibenzo[c,e jazepin-5-on bzw. ö-Propionyl-SJ-propionylamino-öyT-dihydro-SH-dibenzo-[c,e]azepin-5-on.. ■ '

Beispiel 17

9-Methylthio~6,7--dihydro-5H--dibenzo[c,e jazepin>-5-on Ein Gemisch von 380 mg Kupferpüfrer, 10 ml 2,4-Lutidin und 6βθ mg Dimethyldisulfid wird 4 Stunden auf 125⁰C erwärmt und dann gekühlt. Dann werden ihm 1,5 g 9-BrOm-G,7-dihydro-5H-dibenzo~ [c,e]azepln-5-on.zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 155⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und das Produkt, 9-Methylthio-6,7"dihydro-5H~dibenzo[c,eJazepin~5-on wird durch Säulenchromatographie von dem Rückstand isoliert.

Wenn anstelle von Dimethyldisulfid Diphenyldisulfid oder Dibenzyldisulfid verwendet wird, so erhält man e 9-Phenylthio-6,7-dihydro-5H~diben3o[o,e]azepin~5-on bzw. 9-Benzylthio-6_>7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on.

Beispiel 18. ...

9-Methylsulfinyl-^6j7-dihydro-5H--dibenzo[c,e ]azepin-5-on Einer gekühlten Lösung von 2,4 g 9-Methylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on in 50 ml Aceton und 50 ml Methanol -wird eine Lösung von 2,1 g Natriumperjodat in 30 ml Wasser, innerhalb 1 ,Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch·wird ., , über Macht gerührt. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wird; abgedampft, und das rohe Produkt, 9-Me-thyl-, . . · sulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e Jazepin~5-on .kann um- ■.- ■-■ kristalliriiert oder durch Säulenchroraatographie gereinigt.,; werden.

- 37 - ■ 30980S/1339

14 176

Wenn anstelle von 9-Methylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]-azepin-5-on 9-Phenylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on oder 9-Benzylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on verwendet wird, so erhält man 9-Phenylsulflnyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on bzw. 9-Benzylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 19

9-Methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e3azepin-5-on Einer Lösung von 2,5 g 9-Methylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on in 50 ml Essigsäure von etwa 20⁰C wird unter Rühren 3O#-iges Wasserstoffperoxyd in Essigsäure im Überschuß tropfenweise innerhalb JO Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gehalten und 60 Stunden leicht gerührt. Dann wird es auf Eis gegossen und filtriert, wobei man das Produkt, 9-MethyIsulfonyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]aaepin-5-on, erhält.

Wenn statt des 9-Methylsulfinyl-6,7-dihydro-5H~dibenzo[c,e]-azepin-5-ons 9-Pnenylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo|c»e]-azepin-5-on oder 9-Benzylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo|c,a]-azepin-5~on verwendet wird, so erhält man 9-Phenylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on bzw. 9-Ben»yl«ulfonyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,ejazepin-5-on.

Beispiel 20

9-Mcrcapto-6,7-dihydro-5H~dibenzo[c,eJazepin-5-on Ein Gemisch von 1,2 g 9-Methylthio-6,7-rdihydro-5H-dibenzo-[c,e]azepin-5-on und 5 ß (0,04 Mol) Pyridinhydrochlorid wird unter einer Stickstoff atmosphäre in ein ölbad von 230⁰C gestellt. Das Gemisch wird 10 Minuten erhitzt und dann gekühlt und mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft, wobei man das Produkt, 9-Mercapto-6,7-dihydro-5H-dibcnzo[c_Jο]azepin-5-on, erhält.

9800/1339

η 176 ···

9-Trifluormethyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e 3azepln-5-on Ein Gemisch von 2,5 g 9-Carboxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]-r azepin-5-on, Fluorwasserstoff und etwa 0,05 Mol Schwefeltetrafluorid in einem mit rostfreiem Stahl ausgekleideten Rüttler wird 8 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, Dämpfe werden abgelassen, und der Rückstand wird eingeengt. Das rohe Produkt, {^-Trifluormethyl-ö,7~dihydro-5H-dibenzo[c,e3azepin-5-on kann durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.

Beispiel 22 ■ ■

9-Trifluormethyl-6-acetyl-6,7-dihydro~5H~dibenzo[c,eJazepin-

3 -on . ]

Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt mit der Abweichung, daß als Ausgangsmaterial 9-Trifluormethyl-6,7~dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on verwendet wird. Bei Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und -methoden erhält man als Produkt 9-Trifluormethyl-6-acetyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-oh.

Beispiel 2^

9-Brom-6,7-<ϋη3'άΓθ-5Η-ά^6ηζο[ο, e ]azep3n-"5-on Einer Lösung von 2,2 g 9-Amino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]~ azepin-5-on, 25 ml konzentrierter Schwefelsäure und 25 ml Wasser von O⁰C wird unter Rühren eine Lösung von 1 g Natriumnitrit in 10 ml V/asser innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei O⁰C gerührt und dann in einzelnen Anteilen einer Lösung von 5 g Cuprobrornid in 15 ml 48^-igem Bromwassorstoff,- die in einem Dampfbad 20 Minuten auf 60°C erwärmt wird, zugesetzt. Das ■ .

Reaktionsgemisch wird filtriert, und das rohe Produkt, 9-Brom-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5~on wird durch Eluieren auf Aluminiumoxyd mit A'thylacetat gereinigt. P des reinen Materials 228 bis

- 39 -

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14 176

Wenn anstelle von Cuprobromid Cuprochlorid oder Cuprojodid und die entsprechende Halogenwasserstoffsäure verwendet wird, so erhält man 9-Chlor-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,ejazepin~5-on bzw. 9-Jod-6,7~dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 24

9-Methoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e ]azepin-5-on 2,2 g 9-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-dibenz6[c_fe]azepin-5-on werden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in Eis gekühlt, und 810 mg Natriummethoxyd werden zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt, und 2,1 g Methyljodid werden innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgernisch wird weitere 5 Minuten in Eis und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und filtriert, und das FiItrat wird mit 0,5n Natriumhydroxydlösung verdünnt, bis das Produkt kristallisiert. Das Produkt, 9~Methoxy~6,7~ dihydro-5H-ctibenzo[c,e]azepin-5-on wird aus Benzoly/Petroläther gereinigt; F

Wenn anstelle von Methyljodid Benzylchlorid verwendet wird, so erhält man 9-Benzyloxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c>e]-azepin-5-on.

Beispiel 23

<j-Hydroxy-6j^^ 7-dihydro-^H-diben2cC c, e Jazepin-^-on 1#1 ß 9"Amino-6,7-tiihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on werden in 4ö rol 6n Schwefelsäure gelöst. Me Lösung vdrd in Eis gekühlt, während unter Rühren 3Ö0 mg (0,006 ΙΊσΙ) liatriumnltrit in 5 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zugesetzt werden.

Das ReaktionsgcfTiiisch wird 30 Minuten in Eis gehalten und dann innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, Dann wird die Lö.sung 25 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, und das rohe produkt wird abfiltriert. Das rohe Produkt, 9-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,eJazepin-5-on, wird

- 40 -

ßAD

309808/1339 ^BA

gereinigt, indem man es in 2,5n Natriumhydroxyd auflöst und durch Neutralisieren mit Essigsäure fällt. P 290⁰C (Zers.).

Beispiel 26

3,9-Dinitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e3azepin-5-on Einer Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) 6,7-Dihydro-5H-dibenzo-[c,e]azepin-5-on in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure, in Eis gekühlt, werden 2,2 g (0,022 Mol) Kaliumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, auf Eis gegossen und filtriert, wobei das rohe Dinitroprodukt erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Dirnethylformamid/Ä'thanol wird das Produkt, 3j9-Dinitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on, P 328⁰C (Zers.) erhalten.

Wenn anstelle des 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-ons das 6-Aeetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on verwendet wird, so erhält man das 6-Acetyl-, Benzoyl-, Methyl- oder Allyl-3,9-dinitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on.

Beispiel 27

9-Aroidino-6,7-dih,ydro-5H-dibenzO[c,e jazepin-5-on In eine kalte Suspension äquir.iolarer Mengen von 9-Cyano-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on und Äthanol wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis das Gemisch gesättigt ist. Nach 24-stündigem Stehen wird überschüssiger Chlorwasserstoff abgetrennt, und wäßriges Ammoniak irn Überschuß zugesetzt. Die erhaltene Verbindung ist 9-Amidino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on.

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Beispiel 28 ;

ff-Ureido-6,7-dihydro~5H-dibenzo[c, e jazepin-5-on :, 9-Amino-6,7-dlhydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on wird in Essigsäure gelöst und mit Kaliumisocyanat in geringem Überschuß versetzt. Das erhaltene Produkt ist 9-Ureido-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on,

Beispiel 29

9-(Ät.hylcarbamyloxy)-6-methyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c, e J-

azepin-5-on _r

Einem Gemisch von 9-Hydroxy-6-methyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo-[c,e]a3epin-5-on in Dioxan wird Äthylisocyanat zugesetzt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird.

Beispiel 30

9-Sulfa,myl-6-methyl-6_J7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je ]azepin-5-on 6-Methyl-6_J7-dihydro~5H-dibenzo[c_J,e]azepin-5-on wird unter Rühren zu kalter Chlorsulfonsäure im Überschuß zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen* Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig zu kaltem konzentriertem Ammoniumhydroxyd zugegeben, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung ausfällt.

Beispiel 31

9-(1,1,2-Trifluor-2-chloräthoxy)-6,7-dihydro-5H-dibenzo-

[c, e jazepin-5-on ■■ ' ■ π

In eine Lösung von 5 g 9-Hydroxy-6_J7-dihydro-5H-dibenzo^ [c,e]azepin-5-on in 150 ml Dimethylformamid werden 500 mg NatriumnethoxyJ und Trifluorchlorathylen im Überschuß gegeben. Diese Lösung wird 6 Stunden in einer Bombe auf 100⁰C erwärmt. Durch Zusatz von Wasser wird das Produkt gefällt.

309808/1339

14176

Beispiel 32

6-Carbäthoxy-6,7-dlhydro-5H-dibenzo[c>e )azepin-5-on Zu einer kalten Lösung von 6,7~Dihydro~5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on in Dimethylformamid wird !'.Äquivalent Natriumhydrid eingerührt, bis eine Lösung erhalten ist. Dieser Lösung wird 1 Äquivalent Äthylchlorcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Durch Zugabe von Wasser wird die in der Überschrift angegebenen Verbindung' gefällt.

Beispiel 33

9-Carbamyl-6,7^dihydro-5H-dibenzo[c,e 3azepln-5-on Die obige Verbindung (9~Carbäthoxy-6,7~dihydro-5Hⁱ-dibenzo-[e,e]azepin-5-on) wird 1 Stunde in Ammoniumhydroxyd erwärmt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten

wird.

Beispiel

6-(Methylthiomethyl)-6,7-dihydro~5H~dibenzo[c,e jazepin-5-οπ Eine kalte Lösung von 6,7-Dihydro~5H~'dibenzo[c,e]azepin-5-on in Dimethylformamid v/ird mit 1 Äquivalent Hatriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird 1 Äquivalent Chlormethyl-methy.lsulfid zugesetzt. Das ReaktionsgeRilsch wird 2 Stunden^:gerührt. Dann wird Vtesser zugesetzt, um das Produkt zu fällen.

Beispiel 35

6-Methylsulf lnylmethyl-6,7-·dihydro-5I■^-dibβnzσ[c, e lazepin-^-on 6-Me thylthiomethyl-6,7-"dihydro-5H-dibGnzo [c, e Jazepin-5-ori in Lösung in Aceton wird mit Natriumperjodat zu dem entsprechenden SuIfoxyd oxydiert.

Beispiel 36 " " ' ■ ' " 6--Acetyl-9-acetyiarnino-1O-nitro-6,7-di hydro-5H-difoenÄo[c, e }-

if) e (0,005 Hol) 6-Acetyl-9-acetylaminO'-6/r-dihydro-5H*-

309808/1339

14 176 (

dibenzo[c,eJazepin-5-on in 5 ml Schwefelsäure wird mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, die 0,5 g (0,005 Mol) Kaliumnitrat enthält, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden bei O⁰C bis 10⁵C gehalten, und dann auf Eis gegossen, um das Produkt zu fällen.

Beispiel 37

9-Methoxy-10~nitro-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,ejazepin-5-on Eine Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 9-Methoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e ]azepin-5-on in J50 ^l konzentrierter Schwefelsäure wird mit einer Lösung, die 1 g (0,01 Mol) Kaliumnitrat in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure enthält, bei Eistemperatur zugesetzt. Nach 5 Stunden bei Eistemperatur wird die Lösung auf Eis gegossen und das Produkt gefällt.

Außer den oben angegebenen Verbindungen gemäß der Erfindung können nach den obigen Verfahren beispielsweise die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden:

9-Dimethylamino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e Jaaepin-5-on 6-Mnthyl~9"dimethylamino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[e,G Jazopin-5-on 3,9-Dimothylthio~6-aminomethyl-6,7-cHhydro-5H-dibenzo[e,e]-azepin-5-on

6-Carboxyrnethyl-9-methylamino-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e J-azepin-5~on

6-Vinyl-9-nitrO-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepiri-5-oh 7-Phthölirnido~6, 7-dihydro-5H-dibenzotci e ]azep1n-5-on 7-Acetylimido-6-methoxyrriethyl-6_i7-dihydro-5H-diberizo[c,e J-

i3ulf inyl-6,7--dih3'"dro-5H-dibenzo[c, e j

-0,7-dihydro-5II--dibenzo[c, e ]a?.epih-5-on

9-Phenoxy-6,7-diliydro-5H-dibGnzo [c, e ]aaepin-5-on 9-fhenäthyloxy-6j7-dihydro-5H-dibenzo[c,eJazepin-5-on

- 44 -

30 9808/1339 öad or/_ö/Nal

9-Carboxymethyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on 9-α-(Carboxy)-äthyl-ojT-dihydro-SH-dibenzoic,e]azepin-5-on 9-α-( Carboxy J-äthenyl-ojT-dihydro-SH-dibeiizof ο, e ]azepin-5-on 9-a-(Carboxy)-propyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on 3,9-Dipropenylcarbamoyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_i e]azepin-5~on 9-Benzylsulf onj^l-o, 7-dihydro-5H-dibenzo [c, e ]azepin-5-on 9-Phenylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,eJazepin-5-on 9-Benzylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-on 9-p-Chlorbenzoyl-6-acetyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on 9-Allylsulfinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-5-On 3j9-Dinitro-7-suGcininiido-6_J7-dihydro-5H-dibenzo[c_i e]azepin-5-on 3j 9-Diamino-6-methoxyinethyl~6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_i e ]azepin-

9-Acetylamino-6-carboxymethyl-6,7-dihydro-5H--dibenzo[c,e]-azepin-5-on 3,9-Uihydroxy-6-acetyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_i e]azepin-5-on 9-Mercapto-6-äthyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_J e]azepin-5-on J5j 9-Bis-methyläthylamino-6,7-dihydro-5H-dibenzo [c, e ]azepin-5-on 9-Anilino-6.7~dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-5-on 3,9-Diacetylaraino-6-acetyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_J.e]azepin~

9-p-Tolylthio-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_ie]azepin-5-on 9-Phenylsulfonyl-6-vinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c_Je]azepin-'5-on ~5,9-Diphenylsulf onyl-6-vinyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo [ c, e jazepin-

9-Cyano-6-methyl-6_i 7-dihydro-5H-diben2;o[c,e }azepin-5-on 3i9-Dibrom-6-carboxyίnethyl-6_ί 7-dihydro-5H-dibenzo[c,e ]azepin-

5-on ·

5,9-Dicyano-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepln-5-on 9-Carboxy-6-hydroxymethyl-6_J7-dihydro-5H-dibenzo[c_i e]-azep:Ln-5-on

9-Nitro-6-äthyl-7-acetylimido-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e] azepin-5-on

.- 45 309808/1339

¹⁴¹⁷⁶ <&

azepin-5-on 3i 9-Diphenylsulfinyl-6-benzoyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e ]-azepin-5-on 9-Pluor-6-acetyl-6,Y-dihydro-SH-dibenzofc,e]azepin-5-on 9-(p-Methylthiobenzylamino)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]-azepin-5-on.

309808/1339

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verbindung der Formel

   in der jeder der Reste

   R₁, R₂, R₉ und R₁₀ Wasserstoff>

   Halogen,

   Alkoxy,

   Nitril,

   Hydroxy,

   Nitro,

   Aminoi

   Dialkylamino,

   Di alkeny!amino,

   Alkylainino,

   Arylamino,

   Äralkylaiiiinoj,

   Alkenylamino,

   Acylamino,

   Aroylamino,

   Acyl,

   Aroyl,

   - hl -

   309808/133

   176 fa»

   Mercapto,

   Alkylthio,

   Arylthio,

   Aralkylthio,

   Alkenylthio,

   Alkylsulfoxyd,

   Alkenylsulfoxyd,

   Arylsulfoxyd,

   Aralkylsulfoxyd,

   Alkylsulfon,

   Alkenyleulfon,

   Arylsulfon,

   Aralkylsulfon,

   Carbamoyl,

   Mono- oder Dialkylcarbamoyl,

   Arylcarbamoyl,

   Aralkylcarbamoyl,

   Mono- oder Dialkenylcarbamoyl,

   Amidino,

   Ureido,

   Carbamoyloxy,

   N-AIky1carbamoyloxy,

   N-Dialkylcarbamoyloxy,

   Halogenalkyl,

   Sulfanioyl,

   A1 ky 1 s u 1 f am oy 1,

   Dialkylsulfamoyl,

   Hal ogenalkox.y,

   Halo«;c)ial ky 1 thi o,

   Alkcnyloxy,

   Aryloxy,

   Aralkyloxy,

   Carboxyalkyl,

   Carbüxyallcenyl,

   309808/1339

   R-, Wasserstoff, Alkyl,
   Acyl,

   Aroyl, _N Alkoxyääkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl,
   Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl,, Alkylthioalkyl, Aralkylthi oalkyl, Aralkylsulfinylalkyl,

   Rj, Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido

   mit der Maßgabe, daß, wenn R-, Wasserstoff oder Alkyl ist, wenigstens einer der Reste R^, R₂* R^,, R_c, und R,_Q kein Wasserstoff ist.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Rg- Wasserstoff, R^, Acyl und R₁. Wasserstoff ist.

   3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_v Acetyl ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   309808/1339

   176

   daß R^ Butyryl ist.

   5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, R₂ V/asserstoff, R-, Alkenyl und Ru Wasserstoff ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß R-, Allyl ist.

   7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Amino, Rp Wasserstoff, R-, Wasserstoff und R^ Wasserstoff ist.

   8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Dialkylamino, R₀

   R_ft V/asserstoff ist.

   Dialkylamino, R₀ Wasserstoff, R-, Hydroxyalkyl und

   9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Dirne thy 1 amino und R-, Hydroxym ethyl ist.

   10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Halogen, R₀ Wasserstoff, R~, Wasserstoff und R^, Wasserstoff ist.

   13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Fluor ist.

   12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Halogen, R₀ Wasserstoff, R-, Acyl und R_; Wasserstoff ist.

   1^· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Chlor und R-, Acetyl ist.

   14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Halogen, Rp Wasserstoff, R^ Alkyl und R₂, Wasserstoff ist.

   - 50 -

   309808/1339

   14 176

   15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Brom und R-, Alkyl ist.

   16. Pharmazeutisches Präparat in der Form einer Einheitsdosierung für eine Verabreichung zur Erzielung einer antiinflainmatorischen, antipyretisehen und analgetischen Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es je Einheitsdosierung einen inerten pharmazeutischen Träger und eine wirksame, nicht giftige Menge in dem Bereich von etwa 5 mg bis etwa 10 g an einer Verbindung der Formel

   *9 ^{und R}io

   in der jeder der Reste R₁, R₂

   Viasserstoff,

   Halogen,

   Alkoxy,

   Nitril,

   Hydroxy,

   Nitro,

   Amino,

   Dia]kylamino,

   Dialkenylamino,

   Alkylamino,

   -. 51 -

   309808/1339

   ¹⁷⁶ ^- 2 23H0

   Arylamino,

   Aralkylamine,

   Alkenylamino,

   Acylamino,

   Aroylamino,

   Acyl,

   Aroyl,

   Mercapto,

   Alkylthio,

   Arylthio,

   Aralkylthio,

   Alkenylthio,

   Alkyl ghIfoxyd,

   A1keny1sulfoxyd,

   ArylKUIfoxyd,

   A ra 1 k.y 1 su 1 f oxy d,

   AlkylsuIfon,

   AlkenylsuIfon,

   ArylsuIfon,

   Aralkylsulfon,

   Carbarnoyl,

   Mono- oder Dialkylcarbamoyl,

   Arylcarbamoyl,

   Aralkylcarnamoy1,

   Mono- oder Dialkenylcarbamoyl,

   Amidino,

   Ure!do,

   Carbainoyloxy,

   N-AIky] carbarnoyloxy,

   N-Dialkylcarbatiioyloxy,

   Halogenalky],

   SuIfamoyl,

   Alkylsulfamoyl,

   Dialkylsul f arnoy],

   309808/1339

   Halogenalkoxy,

   Halogenalkylthio, ·

   Alkenyloxy,

   Aryloxy,

   Aralkyloxy,

   Carboxyalkyl,

   Carboxyalkenyl, R-. Wasserstoff,,

   Alkyl,

   Acyl,

   Aroyl,

   Alkoxyalkyl,

   Aminoalkyl,

   Carboxyalkyl,

   Hydroxyalkyl,

   Alkenyl,

   Alkoxycarbonyl,

   Carbamoyl,

   Carboxyalkoxy, ,

   Mercaptoalkyl,

   Alkylthioalkyl,

   AralkyltWoalkyX,

   Aralkylstilf inylalkyl, R^ Wasserstoff,

   Acylitnido oder

   Acetyllinido

   ist, enthält.,

   17. Präparat nach Anspi'uch 16* dadurch gekennzeichnet, daß Hi Wai.wrr,toff, K Wasserstoff, R, V/asserstoff und R₂,

   ff ist.
   . Prupat-at nach Anspruch 16^, dadurch gekennzeichnet, daß

   309808/1339

   14 176

   Halogen, R₂ Wasserstoff, ist.

   Wasserstoff und R₁, Wasserstoff

   19. Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß

   R. Wasserstoff, R₂ Wasserstoff, R, Acyl und Rj, Wasserstoff ist.

   20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (NO₀)

   2'n

   in der R^ Acyl, Aroyl, V/asserstoff, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonyl, Carbanioyl, Carboxyalkoxy, Mercäptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl; Rj. Wasserstoff, /vcyllmido oder Acetylimido; η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   - 54 -

   309808/1339

   SS"

   in Gegenwart einer Säure nitriert.

   21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der TU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, AIkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl; und Rj Aeyliinido oder Acetylimido ist, dadurch gckenn-203 ehnetj daß man eine Verbindung der Formel

   Bad

   305 8 08/13 39

   223902A

   mit einem N-Halogeniniid behandelt.

   22. Vorfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R-, Acyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthiaalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl; und R^ V/asseratoff, Acylimido oder Acetylirnido ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dor Formel

   303808/1339

   mit einem eine Acyl-, Aroyl-, Älkoxyalkyl-, Aminoalkyl-., Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbarnoyl-, Carboxyalkoxy-, Mercaptoalkyl-, Alkylthioalkyl-, Aralkylthioalkyl- oder Aralkylsulfinylalkylgruppe bildenden Reagens behandelt.

   23· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R-, Wasserstoff, Acyl, Aroyl·, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonyl, Carbarnoyl, Carboxy alkoxy, Mer-captoalkyl, Alkyl-

   3098 08/133 9

   Se 223902A

   thioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl; R₂^ Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   (NO₂ )

   hydriert.

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der FU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy carbonyl, Carbainoyl, Carboxy alkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl; R^ Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; Y Halogen und η eine ganze Zahl gleich 0

   - 58 309808/13 39

   14 1?6

   oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   in.Gegenwart eines Diazotierungsraittels halogeniert*

   25· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   NC—

   (CM)

   in der IU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl., Amino-

   59

   309808/1339

   U 176

   alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mereaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; FU Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   in der Y Halogen ist, mit einem eine Cyanogruppe bildenden Reagens umsetzt.

   26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   H₂NOC

   (CONH₀)

   2'η

   in der R^ Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Amino-

   - 60 -

   309808/1339

   176 ·

   alkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkylj Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; R₂, Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   (CN)

   hydrolysiert.

   27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (CO₂H)_n

   in der R-, Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alky'lthio-^ . · alkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder

   - 61 30 98 08/133 9

   14 176

   Alkenyl; R₂. Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich O oder ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   H₂NOC.

   in Gegenwart eines Diazotierungsmittels mit einer Säure gehandelt.

   · Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R., Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxyearbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkpxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; Rj, Wasserstoff, Acyliniido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   -62 -

   309808/1339

   14 176

   HO₂CL

   (CO₂H)_n

   mit einem ein Säurehalogenid bildenden Reagens behandelt.

   . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R_v Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl;

   309808/1339

   176 ■ ' ■ a.

   R. Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; R,- Alkyl, Aryl oder Aralkyl; η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 1st, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   mit einem Alkylamin, Arylamin oder Aralkylamin behandelt,

   . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R-, Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbarnoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; R^ Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und R₇ Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   309808/1339

   rait einem eine Acyl-, Aroyl-, oder Aralkoylgruppe bildenden Reagens behandelt,

   31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (SR₇)

   0 .

   in der TU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, -Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbawoyl, Oarbcv,:yalkoxy, Mercaptoalky], Alkylthioalkyl, Aral i:.y LtIi ioalkyl, Aralkyl r.ulfinylalkyl odor Alkenyl;. R₁. Wif-,£JC!r.ib')ff', Acyl lia Ldo oder Acotylimldo; H,- Alkyl, Aryl c.n.-ii"· Aralkyl; uml η nine (;<ι.η:κ Zahl p;,l.-.(i-tch 0 odor". 1 i.filv," (iMihii'r>j"i _;·_ί:1:Γ:Γΐι-ί-:..ΐ! i -chu' \;, daO man ofitu ^; Verbindung dar

   '309808/1339

   in der Y Halogen ist, mit einem eine Alkylthio-, Arylthio· oder Aralkylthiogruppe bildenden Reagens behandelt.

   32. Verfahren zur Herstellung tiner Verbindung der For»el

   Inder H, Wasserstoff, Acyl,■ Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbarnoyl, Carboxyalkoxy/ I-'iuroaptaalkyl; Alkylthioalkyl, Aralkytthioalkyl/ ArallfylnulfinylaLkyl oder Alkenyl; H_i( Wan i; ere to/' f, Λ c.y) LmLcIo odcii* Atictyliinido; Jl, Alkyl, Aryl oclex- AralkyL; ιι;ιΊ η οίηο ^nir/.e Z;hl. f^iyri eh 0 όάοχ*. 1 Ir.!;, dadurch ^eiumü.c i olmot, ιΐ'ΐίί m^.a eine ' VorblnduiißiÜer ^:. l'Ormcl C

   - 66 -309808/1339

   BAD ORIGINAL

   η ^ν

   oxydiert.

   33· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der IU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxy.alkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxyy Mereaptoalkyl, Alkylthioalkyl, AralkyItMoalkyl, Aralkylsulfinlyalkyl oder Alkenyl; R^ Wasserstoff, Aeylimido oder Acetylimido;. B7 Alkyl, Aryl oder Aralkylj und η eine ganze Zahl gleich O oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
   Formel

   ORIGINAL INSPECTED

   . 309808/1339

   in Gegenwart einer Säure oxydiert.

   . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   HO

   in der R, Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyi, Hydroxylalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; R₁, Wasserstoff, Acylimido oder Acetylimido; und η eine ganze Zahl gleich O oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   - 68 -

   309808/1339

   14 176

   in Gegenwart eines Diazotierungsraittels mit einer Säure behandelt.

   35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (°^RJ>

   in der R^ Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbainoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkylsuifinylalkyl oder Alkenyl; R₁. Waaüorntoff, Acylimiüo oder Acotylimido; R_r Alkyl, Aryl oder Aralkyi und η cine p;arize Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch ^okennzeichnat, daß-man elnn Verbindung der Kornicl

   - 69' -

   3Ü98^:08/r3

   (OH)

   in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels alkyliert, aryliert oder aralkyliert.

   36.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der FU Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoylj Carboxyalkoxy, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, AralkyltHoalkyl, Aralkylsulfinylalkyl oder Alkenyl; Rh Wasserstoff, Acyllmido oder Acotyllmido; Y Halogen; η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ißt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   309808/1339

   in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit einem Halogeni erdungsmittel behandelt.

   .Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Rg-C-N.

   In der R, Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxyearbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, Mercaptoalkylj Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl oder Aralkylsulfinylalkyl; R₁^ Wasserstoff, Acylimido oder Acetyllmido; Ro Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   309808/1339

   14 176

   H O

   I II

   in Gegenwart einer Säure nitriert.

   38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   . R

   NO

   <°V

   5'η

   in der R~, Wasserstoff, Acyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxyalkoxy, ffereaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Aralkylthioalkyl oder Aralkylsulfinylalkyl; Rk Wasserstoff, Acylimido oder Acetyllmido; Rc Alkyl oder Äralkyl; und η eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   - 72 "

   309808/1339

   14 176

   (OR.)

   5'η

   nitriert.

   73

   309808/1339