DE2222308A1 - 2,5-bis-substituierte pyrimidine - Google Patents

2,5-bis-substituierte pyrimidine

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DE2222308A1
DE2222308A1 DE19722222308 DE2222308A DE2222308A1 DE 2222308 A1 DE2222308 A1 DE 2222308A1 DE 19722222308 DE19722222308 DE 19722222308 DE 2222308 A DE2222308 A DE 2222308A DE 2222308 A1 DE2222308 A1 DE 2222308A1
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Germany
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nitro
imidazolyl
pyrimidine
methyl
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DE19722222308
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Inventor
Giangiacomo Dr Massaroli
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Poli Industria Chimica SpA
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Poli Industria Chimica SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Akt: 48 453
Anmelder; PoIi Industria Chimica S.p.A., Mailand/Italien
2,5-Bis-substituierte P3rrimidine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,5-Bis-substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel
(D
worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Benzyl-Gruppe
bedeutet und R1 für H, Cl, Br, NO2,NH2, -NHCOCH3,
NHCOC6H5, -NHCOCH2C6H5, -N=N-^ > oder
-N=N-C *\-Cl steht,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine Trichomonas vernichtende Aktivität in vitro und in vivo, die größer als die ist von Metronidazole fj-(2-Hydroxy-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazolJ. Außerdem besitzen die Verbindungen eine antibakterielle und fungizide Aktivität. Das gleichzeitige Vor-
- 2 309839/1214
-Z-
handensein dieser drei Wirkungen bedeutet, daß die neuen Verbindungen überlegen denjenigen Drogen sind, die gegenwärtig zur Behandlung von Vaginalinfektionen eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen besitzen gegenüber Mäusen und Ratten eine Toxizität, die vergleichbar derjenigen von Metronidazol ist. ·
Die orale Verabreichung der neuen Verbindungen an Frauen, die unter vaginalen Trichomonadenbefall litten, in Dosen von 100 bis 600 mg/pro Tag für Zeiträume von 3-10 Tagen führte in allen Fällen zu einer vollständigen Heilung. Die hauptsächlichen biologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
309839/12U
TRICOMONAS VAGINALIS Verbindung der
die folgenden 3		 R=CH2PE TABELLE 1 ■ R =CEL • D ΓΊ.Τ R = CH3 R= CH - 5 -
ESCHERICHIA COLI 95 R. = CHv R1=NO2 R1= Cl R1= IiH2 R1=IfHCOCH3 R1=N=N-Ph
PROTEUS VULGARIS 6380 R1=NO2 1,25 Formel I, in der die Symbole
3edeutungen haben		 1,25 1,25 2,5 5
Minimale Hemmkonzentration inμ g/ml SHIGELLA, SONNEI 6743 1,25 25.- R = Crt 100.- >100 METRONI-
SHIGELLA PLEXNERI 6744 ' 6,25 25.- R1= H >1OO >100 >100 >1OO DAZOL
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 6590 25.- 12,5 0,31 5
- STREPTOCOCCUS PYOGENES 130 6,25 12,5 >100.-
CAITOIDA ALBICMS 12,5 6,25 yioo.- 100
TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES 1,55 > 50.- 100.-
ASPERGILLUS NIGER 6,25 100.- 250 >25O - ■ >250 >250
ASPERGILLUS FUMIGATUM 100.- 50.- > 50.- 250
50.- 100.- 250 >250
100.- 50.- >100.- •250 250
25. >100.-
yioo.- fs)
fs)
O
OO
TABELLE II
Curative Dosis CD1-Q in mg/kg von Verbindungen der Formel I gegenüber subcutanen Infektionen von Trichomonas Vaginalis (Lynch und al. Antibiot, Chemother. 5,508, 1955) bei der Ratte
Verbindung der Formel I, '
worin die Symbole die
folgende Bedeutung haben		 CD50 (mg/kg)
R R1 10
CH, NO2 17
C2H5 NO2 10 .
C6H5CH2 NO2 < 10
CH3 H 12
CH3 Cl 10
CH3 NH2 25
Metronidazol
309839/12U
Die Verbindungen gemäß der Formel I werden gemäß der Erfindung dadurch hergestellt, daß ein substituierter Malonal dehyd
R1CH(CHO)2 ' ■
(als solcher oder als Natrium-Derivat) mit einem Amidin der Formel
O2N-
das in situ aus dem entsprechenden Nitril der Formel IV oder dem entsprechenden Iminoester der Formel V hergestellt worden sein kann, umgesetzt wird. Diese Reaktionen können durch das folgende Formelchema dargestellt werden:
-U-
2) CH7OH, Pyridin, NH4Cl
>^NH CH3CH, Pyridin, NH4Cl / N)C2H5
-5a-
309839/12U
N. CKLCOOH, CI-I-COON
30 98 39/12U
Die Verbindungen der Formel I, in denen R1 für NH2 steht, können durch Säurehydrolyse der entsprechenden Verbinungen hergestellt werden, in denen R1 für -NHCOCH^ oder -KHCOCH2CtH5, oder-NHCOC6H5 steht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 (Methode A)
5-Phenylacetamido-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin 6,05 g (0,0251 Mol) i-Methyl^-nitroimidazol^-carbonsäureamidin-Dihydrochlorid, 5.25 g (0,0257 Mol) N-Phenylacetamidomalondialdehyd und 6.15 g (0,075 Mol) wasserfreies Natrium-Acetat wurden zwei Stunden mit 60 ml Eisessig am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Dioxan wurden 5,5 g (68%) 5-Phenylacetamido-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl) -pyrimidin erhalten,dessen analytische Werte in Tabelle 3 zusammengestellt sind.
^#5 g (0,013 Mol) dieses Produktes wurden eine Stunde mit 45 ml wässeriger HCl (1:2) am Rück>-rf.luß erhitzt. Nachdem im Vakuum eingeengt und mit Natrium-b icarbonatlösung neutralisiert worden war, wurde der Feststoff abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen. Dabei wurden 2,8 g (95%) 5-Amino-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin erhalten, deren analytische Werte in Tabelle 3 angegeben sind.
Beispiel 2 (Methode B)
5-Nitro-2-(i-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin«. 12g (0,0789 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidäzol-2-carbonsäure^nitril werden bei Zimmertemperatur mit 70 ml Äthylalkohol und 0,55 g Kalium-t-butylat zwei Stunden lang gerührt. Anschließend wer-, den 165 ml Methanol, 15 ml Pyridin und 5,9 g Ammoniumchlorid I
- 7 - i
30983971214
r.urei"Ur;t,und dnn Gominch wird im Wnnr.erbad rine Stunde am Rückfluß erhitzt. 9,3 Γ, (0.0592 Mol) hydrati:'.tortc3 Hatriumni Lromalondialdehyd werden zugegeben, und dnc Gemisch wird weitere ü .'Munden unter !(Uhren nul einem i/ar.nerbad am RUck-
fluß erhitzt. Ilach dem Abkühlen wird das lösungsmittel unte,· vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Der- dunkelbraune Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser·, Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt"(11.5 g) wird in hO ml siedendem Eisessig gelöst und mit Aktivkohle filtriert. Aus dem Filtrat werden durch Zugabe des gleichen Volumens Wasser 10.5 g des gewünschten Produktes ausgefällt. Von diesem Produkt werden nach Umkristallisation aus AO ml 75%iger Essigsäure 9 g (45,696) 5-Nitro-2-(i-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin erhalten, deesm. analytische Werte in Tabelle 3 zusammengestellt sind. Weitere Verbindungen der Formel I, deren analytische Werte ebenfalls in Tabelle 3 angegeben sind, wurden nach dem gleichen Verfahren erhalten.
Beispiel 3 (Methode C)
5-Phenylazo-2-(1-benzyl-5-n.ltro-2-imidazolyl)-pyriraidin. 9.9 g (0.050 Mol) Iminoester der Formel
«3
eine Stunde mit 150 ml Methanol, 9 ml Pyridin und 3.5 g Ammoniumchlorid am Rückfluß erhitzt. Dann werden 8.8 g (0.050 Mol) Phenylazomalondialdehyd zugefügt,und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte rote Niederschlag (9g) wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Essigsäure UTkrLstaUisiert,wobei 7.5 g (48.5/0 des gewünschten Produkts mit dem Schmelzpunkt 232-5° C erhalten werden. In der nachfolgenden Tabelle sind typische Daten der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen zusammengestellt. -
309839/12U
COPY BAD ORIGINAL
CH3 Bedeutg.häber P^1I Meth
B		 Meth.
C		 TABELLE III C % gefun-
de'n		 H °/ 0 gefun
den		 - - 8 -
C2H5 . R1 45 50 berech·'
net		 38,21 berech
net		 2,33 N °/
C6H5CH2 NO2 % Ausbeute 43 52 Schmelz 38,42 40,77 2,41 2,93 berech
net		 gefun
den
CH3 NO2 Meth.
Ä 		43 45 punkt
0C.		 40,90 51,44 3,03 2,95 33,62 33,46
CH3 NO2 54 57 192-194° 51,40 43,93 3,06 3,40 31,81 31,73
CH3 NH2 58 138-141° 43,63 45,74 3,66 3,64 25,75 25,65
CHx NHCOCH3 57 59 184-185° 45,79 56,73 3,84 4,24 38,17 37,95
CH3 NHCOCH2C6H5 59 280-285° 56,79 55,21 4,17 3,78 32,05 31,90
CH3 NHCOO-H1-
0· ρ 		60 53 57 300° 55,55 46,71 3,73 3,30 24,84 . 24,68
CH3 H 63 49 215-220° 46,82 39,85 3,43 2,69 25,91 26,02
CH3 Cl 91 47 43 290° 40,09 34,11 2,52 2,17 34,13" 33,80
CH3 Br 67 48, l 208-210° 33,82 54,16 2,12 3,52 29,22 29,48
N:NC6H5 52 47 172-175° 54,36 48,61 3,58 2,79 24,63 24,90
NtNC6H5Cl-P 205-207° 48,91 2,93 31,7o 31,46
56 232-235° 28,52 28,14
53 247° 9-
Ii j
R
Verbindungen der For
mel I, worin R u. R1 die
χolgenden
R

Claims (17)

  1. Anmelder; PoIi Industria Chimica S.p.A., Mailand/Italien
    Patentansprüche
    L·/. 2,5-Bis-substituierte Pyrimidine der Formel
    worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Benzyl-Gruppe darstellt und R1 für H, Cl, Br, NO2,
    CfiHR, -N=N-
    oder -N=N-*-^^-Cl steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
  2. 2. 2-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyriiaidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  3. 3. 5-Nitro-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    — 2 —
    309839/12U
  4. 4. 5-Iiitro-2-(1-äthyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und · dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  5. 5. 5-Nitro-2-(1~benzyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und. decen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  6. 6. 5-Amino-2-(i-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
  7. 7. 5~Acetamido-2- (1 -inethyl-5-nitiio-2-imidazolyl) -pyrimidin und dassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  8. 8. 5-PhenylacetaniidQ-2- (1 -methyl-^-nitro-^-imidazolyl) pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  9. 9. 5-Chlor-2-(i-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  10. 10. 5-Brom-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  11. 11. 5-Phenylazo-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  12. 12. 5-p-Chlorphenylazo-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  13. 13· Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis-substituierten Pyrimidinen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-12, ' dadurch gekennzeichnet, daß ein substituierter Halondialdehyd der Formel
    R1CH(CHO)2
    309839/1214
    worin R^ die gleiche Bedeutung wie in .formel I hat,
    mit einem (1-substituierten) 5-Nitro-2-imidazolcarbonsäureamidin der Formel
    worin α die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
    umgesetzt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Amidin in situ aus dem entsprechenden 5-Nitro-imidazol-2-carbonsäurenitril der Formel
    02N—V_7-CN
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
    hergestellt wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Amidin in situ aus dem entsprechenden Iminoester der Formel
    OC2H5
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, hergestellt wird. - 4 -
    309839/12H
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Acetylainino-2-(1 -methyl^-nitro-Z-imidazolyl)-pyrimidin oder 5-Phenylacetamino-2-(1-methyl-5--nitro-2-imidazolyl)-pyrimidin oder 5-Benzo3?-lamino-2-(1 -methyl-5 nitro-2-imidazolyl)-pyrimidinder Säurehydrolyse unterworfen wird.
  17. 17. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1-16 vorzugsweise mit einem pharmazeutischen Träger- ·· stoff enthalten.
    309839/1214
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