AT267511B - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-1-(2'-aminoäthyl)-indene und ihrer Salze - Google Patents

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   l-Phenyl-l- (2'-aminoäthyl)-   indene der Formel 
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 in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze. 



   Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von   1- (2'-Dimethylamino-     äthyl)-l-phenylinden   und   1- (2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden   sowie ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, die als Antidepressoren wirken, wenn sie bei depressiven Zuständen verabreicht werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1-Phenylinden einen stark alkalischen Stoff wie Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium einwirken lässt und das entstandene Alkalimetallsalz von 1-Phenylinden mit einem   2- Dimethylaminoäthylhalogenid   oder einem N-(2-Halogenäthyl)-N-methylcarbaminsäureester, wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod vorliegen können, umsetzt, worauf in der erhaltenen Verbindung der Formel 
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 bedeutet, diese gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester der Formel XCO2R1 (in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ri obige Bedeutung hat)

   bei einer Temperatur zwischen 80 und 150  C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gegen eine Gruppe   - COOL   und letztere   anschliessend   durch Hydrolyse und Decarboxylierung gegen Wasserstoff austauscht, sowie gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz überführt. 



   Bei der Behandlung von Patienten mit psychischen Störungen des erregten Typs wurden bedeutende Fortschritte durch Verwendung von auf das Zentralnervensystem dämpfend wirkenden Verbindungen erzielt, die gewöhnlich   als tranquiliser"bezeichnet   werden. Am entgegengesetzten Ende des Spektrums psychotischer Zustände liegen die depressiven Zustände und auf depressiver Verstimmung beruhende Störungen, gegen die eine Behandlung mit Stimulantien oder verschiedene Arten von Schockbehandlungen angewandt worden sind. In neuerer Zeit sind für die Behandlung dieser Zustände bestimmte Arzneimittel, die als antidepressive Mittel bekannt sind, in Gebrauch gekommen.

   Diese Arzneimittel sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, depressive Zustände zu erleichtern, sie üben jedoch keine stimulierende Wirkung 

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 auf die Munterkeit, Stimmung oder Aktivität normaler Personen aus im Gegensatz zu den bekannten Psychostimulantien, z. B. Amphetamin, Coffein, oder Analeptica. Psychostimulantien erhöhen in bezeichnender Weise den Blutdruck und vermindern den Appetit, während die neue Klasse antidepressiver Substanzen häufig gerade die umgekehrte Wirkung hat. 



   Die Messung antidepressiver Wirkungen im Laboratorium wird mit Hilfe einer Reihe von Prüfungen durchgeführt, die im allgemeinen als Reserpinantagonismus-Prüfungen bezeichnet werden. Eine der Wirkungen von Reserpin, auf der seine pharmakologische Anwendung beruht, ist seine Fähigkeit, einen depressiven Zustand zu induzieren. Bei Mäusen treten pharmakologische oder physiologische Begleiterscheinungen auf, beispielsweise Hypothermie, Ptosis und Miosis. Antidepressive Mittel, z. B. 5- (3- 
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   Bei einer dieser Prüfungen wird eine vorgegebene Dosis der zu prüfenden Verbindung an die einzelnen Mäuse von verschiedenen Gruppen oral verabreicht. Eine Stunde später wird Reserpin (2, 0 mg/kg) intravenös injiziert, und eine Stunde nach der Reserpindosis werden Ptosiserscheinungen bestimmt, indem man jede Maus auf eine aus   dem Licht entfernte Beobachtungsbühne   bringt und abschätzt, in welchem Mass der Lidspalt geschlossen ist. Wenn die   Öffnung   nicht mehr als   50%   der normalen beträgt, ist Ptosis signifikant. Die Reserpinwirkung ist in signifikanter Weise modifiziert, wenn die Lidöffnung grösser als 50% der normalen ist. Bei einer ähnlichen Prüfung wird die Verminderung der rektalen Temperatur als Reserpin-Folgeerscheinung als Parameter verwendet.

   Reserpin allein erzeugt bei Mäusen eine signifikante Verminderung der rektalen Temperatur. Antidepressive Stoffe verhindern diese Wirkung. 



   Man kann antidepressive Substanzen von Psychostimulantien, wie Amphetamin, unterscheiden, indem man die Reihenfolge der Verabreichung bei der vorstehenden Prüfung umkehrt, d. h. man kann, indem man zuerst Reserpin und dann die zu prüfende Substanz verabreicht, das Ausmass der Umkehr der Reserpinwirkung bestimmen. Psychostimulantien sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Reserpinwirkungen umzukehren, antidepressive Mittel dagegen nicht. D. h. durch die antidepressiven Mittel werden die Reserpinwirkungen bei Mäusen verhindert, aber nicht aufgehoben. 



   Die vorstehenden Prüfungen werden nach anerkannten pharmakologischen Methoden durchgeführt, indem man verschiedene Dosen von Substanzen an Gruppen von Versuchstieren verabreicht und dann eine   Dosierungs-Ansprech-Kurve konstruiert.   Daraus wird dann der   EDgo-Wert   oder die Dosis, die bei 50% der Tiere eine Wirkung hervorruft, berechnet. Amitriptylin und Imipramin weisen   EDgo-Werte   für die Verhinderung von Reserpinptosis bei Mäusen von 12, 5 mg/kg bzw.   6, 5 mg/kg   auf.   1- (2'-Dimethyl-   
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 Wert von 3, 0 mg/kg auf.

   Bei der Verhinderung von Reserpin-Hypothermie zeigt Amitriptylin einen   EDgo-Wert   von 10 mg/kg,   1- (2'-Dimethylaminoäthyl) -1-phenylinden-hydrochlorid   dagegen einen   Ex50-   Wert von   7, 5 mg/kg.   Daraus geht hervor, dass die Verabreichung von   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-   phenylinden-hydrochlorid eine ganz hervorragende Antireserpinwirkung bei Tieren hervorruft, die den Stoff als antidepressives Mittel kennzeichnet. 



   Toxizitätsuntersuchungen wurden bei Mäusen des Swiss-Webster-Stamms mit einem Gewicht von 
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 von 4, 0 bis 5, 5 durch Intubation behandelt. Die Tiere wurden auf Anzeichen von Nebenwirkungen beobachtet, und die innerhalb von 24 h auftretenden Todesfälle wurden festgehalten. Es wurden DosisWirkungs-Kurven hergestellt. Es wurde festgestellt, dass die bei   50% der   Tiere eine wahrnehmbare Neben- 
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    der(LDgo)   bei 84 mg/kg liegt. Zu den beobachteten Nebenwirkungen gehören beispielsweise Hypoaktivität, erhöhte Respirationstiefe und Ataxie. Die Tatsache, dass die wirksame antidepressive Dosis (Antireserpin) 3, 8 mg/kg beträgt, während Anzeichen von Nebenwirkungen erst bei erheblich höheren Dosen, jedoch 
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   Der wirksame antidepressive Dosierungsbereich für   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydro-   chlorid und   1- (2'-methylaminoäthyl) -1-phenylinden-hydrochlorid   beträgt etwa 0, 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. In diesem Dosierungsbereich werden keine Nebenwirkungen, wie Mydriasis, fehlende Salivation oder andere Nebenwirkungen, die sich infolge von pharmakologischen Sekundäreigenschaften bekannter antidepressiver Substanzen häufig zeigen, beobachtet. Die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Im Normalfall ist der orale Weg aus praktischen Gründen bevorzugt, wenn jedoch gelegentlich diese Verabreichungsmethode wegen Idiosynkrasie nicht angewandt werden kann, ist die parenterale Verabreichung befriedigend und bevorzugt. 



   Für die Anwendung beim Menschen empfiehlt sich eine Tagesdosis im Bereich von 10 bis 300 mg. 



     1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden   wird aus   1-Phenylinden   durch Alkylieren mit einem 2-Di-   methylamino-äthylhalogenid   (dem Bromid, Chlorid oder Jodid) oder einem anderen zur Einführung der 2-Dimethylaminoäthylgruppe geeigneter Alkylierungsmittel hergestellt. Ein Beispiel für ein solches 

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 anderes alkylierendes Mittel ist ein reaktiver Ester von 2-Dimethylaminoäthanol, beispielsweise der pToluolsulfonsäureester. Die Alkylierung von 1-Phenylinden mit einem 2-Dimethylaminoäthylhalogenid oder einem anderen reaktiven Ester von   2-Dimethylaminoäthanol   wird mit einem Alkalimetallsalz von 1-Phenylinden durchgeführt.

   Das dafür verwendete Alkalimetallsalz wird durch Umsetzung von 1-Phenylinden mit einer starken Base, beispielsweise Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium hergestellt. Das Alkalimetallsalz von 1-Phenylinden wird vorzugsweise in situ 
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 setzung zwischen 1-Phenylinden und 2-Dimethylaminoäthylhalogenid ansehen. 



   Diese Umsetzung liefert ein Gemisch von isomeren Produkten wie in der folgenden Gleichung gezeigt ist : 
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Bei bestimmten Reaktionsbedingungen kann die Mischung ausserdem dialkylierte Produkte enthalten. 



  Man kann das Produktgemisch nach üblichen Verfahren trennen, beispielsweise durch Destillation und durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze aus geeigneten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen. Die reinen Einzelprodukte kann man dann eindeutig durch ihre Kernresonanzspektren identifizieren. Es wurde gefunden, dass das hohe Mass an Antireserpinwirkung für   1- (2'-Dimethylamino-   äthyl)-1-phenylinden, 1-(2'-Methylaminoäthyl)-1-phenylinden und ihre Salze eigentümlich ist, im Unterschied zu   1- (2'-Dimethylaminoäthyl) -3-phenylinden,   das als Antagonist für dieReserpinptosis von Mäusen praktisch unwirksam ist. 



   Verbindung I ist eines der erfindungsgemäss erhältlichen wirksamen Mittel mit antidepressiver Wirkung. 



  Verbindung II ist praktisch unwirksam. Verbindung II kann als ein Isomeres oder als Gemisch von Isomeren vorliegen, wobei die Doppelbindung in der 1, 2-Stellung oder in der   2, 3-Stellung   liegt, wie in der obigen Formel durch die gestrichelte Linie und den Doppelpfeil angedeutet ist. 



   Das   1- (2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden   kann aus Verbindung I durch Entmethylierung mit einem Halogenameisensäurealkylester und anschliessende Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgender 
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 methylierung erfolgt am besten bei Temperaturen von 80 bh 150  C. 



   Anderseits kann das   l- (2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden   auch durch Umsetzen des 1-Phenylindensalzes mit einem   N- (2-Halogenäthyl)-N-methylcarbaminsäureester   der Formel 
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 in der X und   R.   wie oben definiert sind, hergestellt und so Verbindung III wie oben angegeben, direkt gebildet werden. Die weiteren Schritte, nämlich Hydrolyse und Decarboxylierung, sind wie in der obigen Gleichung. 

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   Jedes gewünschte, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz kann man durch direkte Neutralisation der freien Base mit der geeigneten Säure erhalten. Eine Reinigung der freien Base in dem oben angegebenen Ausmass ist für diesen Zweck nicht nötig. Wenn man eine rohe Form der Base verwendet, ist darauf zu achten, dass man beispielsweise durchKernresonanzuntersuchungen prüft, ob das daraus gebildete Salz die Struktur von Verbindung I hat. 



   Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion dem Salz bei den Dosierungen, in denen es verwendet werden soll, keine signifikante Toxizität verleiht. Beispiele für geeignete Salze sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Pamoat, Tannat, Muconat, Citrat, Malat, Tosylat, Mesylar, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Hydrobromid, Hydrojodid und Hydrochlorid. 



   Beispiel 1 : 76, 8 g 1-Phenylinden werden in 150 ml Äther gelöst und unter Ausschluss von atmosphärischer Feuchtigkeit durch trockenes Stickstoffgas mit 0, 4 Mol frisch hergestellter Butyllithiumlösung behandelt. Während der Zugabe der   Butyllithiumlösung   hält man eine Temperatur von 20 bis 30   C aufrecht, danach erhitzt man die Lösung eine halbe Stunde unter   Rückfluss.   Anschliessend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Äther und gibt sie zu einer Lösung von 0,5 Mol 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 100 ml Äther. Dann erhitzt man weitere 2   hunter Rückfluss,   lässt danach die Reaktionsmischung abkühlen und extrahiert mit 200 ml 6 n-Salzsäure. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

   Man trocknet die Ätherextrakte, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und destilliert den Rückstand im Vakuum : Kp.   154-163'C/0, 2 mm ; n20 1, 5906,   Ausbeute 56, 7 g. 



  Dieser Stoff,   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden,   der durch eine geringe Menge   1- (2'-Dimethyl-     aminoäthyl)-3-phenylinden   verunreinigt ist, wird in 850 ml Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, um die Hydrochloride auszufällen.

   Man filtriert den Niederschlag ab und gewinnt daraus durch Umkristallisieren aus n-Propanol (5 ml/g) reines 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden-hydrochlorid, Fp.   198-199  C.   
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Das mit einem, bei 60 Mc arbeitenden Varian-A-60 NMR Spectrometer in Deuteriumoxydlösung mit Natrium-3-(trimethylsilyl)-1-propansulfonat als Bezugssubstanz gemessene Kernresonanzspektrum der reinen Probe des   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorids   zeigte folgendes Aussehen :
Ein Paar von Dubletts bei 6, 87 und 6, 54 ppm, J = 5, 7 cps ; relative Fläche 2, entsprechend den beiden   Vinylprotonen ; Peaks   aromatischer Protonen bei 7, 0-7, 55 ppm, relative Fläche   9 ;   und Peaks aliphatischer Protonen bei 2, 2-2, 9 ppm, relative Fläche 10.

   Aus diesen Beobachtungen ergibt sich die Identität des Produkts mit der als   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden   bezeichneten Struktur. 



   Die reine, freie Base   1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden   kann man durch Behandlung des reinen Hydrochlorids mit den oben angegebenen physikalischen Konstanten mit einer Lösung von starkem Alkalibeispielsweise einer wässerigen   Natriumhydroxydlösung - erhalten.   Die so erhaltene reine, freie Base hat folgende Eigenschaften : 
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IR-Absorptionsmaxima (Film aus reiner Substanz) 698,732, 755,775, 790,1040, 1470,1615, 2550 und 2590   cm-l.   



   Die freie Base ist in den   üblichen   organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, Äther und Benzol, löslich. 



   Das oben beschriebene Hydrochlorid ist in Wasser bei Zimmertemperatur bis zu 10 Gew.-% löslich. 



  Es ist ausserdem in Äthanol und in warmem Isopropanol, aus dem es beim Abkühlen auskristallisiert, löslich, in wässeriger Lösung ist es stabil. 
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2 : 1- (2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorid :behandelt. Es setzt eine heftige Reaktion ein. Nach dem Nachlassen der Reaktion wird die Mischung 6 h unter   Rückfluss   erhitzt, mit etwa dem gleichen Volumen Benzol verdünnt und zweimal mit je 15 ml verdünnter Salzsäure gewaschen. Man trocknet dann die Benzolschicht über Kaliumcarbonat, entfernt das Trockenmittel und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende   1-[2'- (N-Carbäthoxy-     N-methylamino)-äthyl]-l-phenylinden   wird dann 10 h mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 25 ml 95%igem wässerigen Äthanol unter   Rückfluss   erhitzt.

   Man kühlt die Reaktionsmischung ab, verdünnt mit Benzol und extrahiert dreimal mit je 5 ml Wasser. 



   Man trocknet die Mischung über Kaliumcarbonat und gewinnt das Produkt aus dem Extrakt wie vorher durch Verdampfen. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Dieses wird zunächst aus einer   Äthylacetat/Acetonitril-Mischung   und dann aus Aceton umkristallisiert, Fp.   176-178   C.   



   Analyse für   CIs H19N. HCI :  
Berechnet : C   75, 64%   H   7, 05% Cl 12, 41%   
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 IR-Absorptionsmaxima werden bei folgenden Wellenlängen beobachtet : 3030,2930, 2760, 2428 ; 1588,790, 769,754, 732 und 699   cm-l.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer I-Phenyl-l- (2'-aminoäthyl) -indene der Formel EMI5.1 in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1-Phenylinden einen stark alkalischen Stoff wie Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium einwirken lässt und das entstandene Alkalimetallsalz von 1-Phenylinden mit EMI5.2 wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod vorliegen können, umsetzt, worauf in der erhaltenen Verbindung der Formel EMI5.3 falls R'eine Gruppe-COOR (Ri eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen) bedeutet, diese durch Hydrolyse und Decarboxylierung gegen Wasserstoff austauscht oder, falls R'eine Methylgruppe bedeutet,

   diese gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester der Formel XCO, RI.

   (in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ri obige Bedeutung hat) bei einer Temperatur zwischen 80 und 150 C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gegen eine Gruppe-COOR, und letztere anschliessend durch Hydrolyse und Decarboxylierung gegen Wasserstoff austauscht, sowie gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz überführt.