DE1966839B2

DE1966839B2 - i-cis-3r3-Dimethyl-2-(2'methoxy- carbonyl-trans-TpropenylJ-cyclo-propan-l-carbonsäure-US^R) und deren d- a -Phenyläthylaminsalz

Info

Publication number: DE1966839B2
Application number: DE691966839A
Authority: DE
Inventors: Jacques Bondy Martel (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1979-03-01
Also published as: DE1935320B2; SE361660B; CH518899A; DE1966839C3; GB1270270A; IL32567A; FR1580474A; DE1935320C3; DE1966839A1; DK124473B; DD112121A5; DE1935320A1; IL32567A0; AT311934B; BE735932A

Description

H₁C

HjC

l-trans

COOR

(III)

— H
C=O

Die Erfindung betrifft l-cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1 '-propenylj-cyclopropan-1 -car-I-carbonsäure der Formel I

in der R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, mit einem basischen Mittel behände!'.*, das erhaltene Lakton der cis-3,3-Dimethyl-2-(alkoxy-hydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure der allgemeinen Formel IV

(D

M) H₁C

(IV)

sowie deren rechtsdrehendes \-Phenyläthylaminsalz. r>

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach Patentanmeldung 19 35 386.7 und Patent 19 35 320 dadurch hergestellt, daß man einen niederen Alkylester der l-trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-l'-propenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure (oder 1-trans-Chry- 4n santhemummonocarbonsäure) der allgemeinen Formel Il

H,C
l-trans

COOR

H (II)

H
CH

C-CH,

CH.,

in der R einen niederen Alkylrcst mit der Konfiguration (1 S.2S) bedeutet, in Gegenwart eines niederen Alkanols mit Ozon behandelt, das erhaltene Oxydationsprodukt reduktiv zersetzt, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dialkylkctal des niederen Alkylcsters der l-trans-3..VDimethyl-2-rormyl-cyelopropan-1-carbonsaure der allgemeinen Formel II' (vergl. das Reaktionsschema I) durch tünwirkung eines sauren Mittels hydrolysiert, den erhaltenen niederen Alkylcsler der l-trans-3.3-Dimethyl-2'-formyl-cyin der R" einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest, bedeutet, der Einwirkung eines wäßrigen Milieus unterwirft, wobei dieses Milieu schwach sauer oder schwach basisch sein kann, und auf die erhaltene I - eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyi - cyclopropan -1 - carbonsäure-(l S,2R), die in Form eines inneren Hemiacylals der Formel V

4»

vorliegt, ein carbanionisches Phosphorrcagcns der allgemeinen Formel VI einwirken läßt, das in basischem Milieu in Form eines Ylids der allgemeinen Formel VIa

(VIa)

((X)CII.,

icler in Form eines Carbanions cli:r allgemeinen

Funnel VIb

CH,

/
P-C

/ i
ο coocn.,

vorliegen kann. Die gewünschte l-cis-3,3-Dimethyl- 2 - (2' - mcthoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclopropan-l-carbonsäure-(l S,2R) weist in 2-Stellung eine Konfiguration auf, die entgegengesetzt zu derjenigen der Ausgangsverbindung der Formel II ist.

Um mögliche Verwechselungen zu vermeiden, wurde es als zweckmäßig angesehen, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in den 1- und 2-Sieiiungen zu definieren entsprechend der Nomenklatur von R. S. C a h n. Sir C. I n go ld u. V. Prε-

Ι ο g(verg|. Experientia 12,81 [1956], Angew. Chemie 78,413 [1966]).

Die l-cis-seq.-trans-Pyrethnnsiiure der Konfiguration (1 S,2R) ist durch die Epimerisierung des Kohlenstoffatoms I nach dem im Patent 19 35 321 beschriebenen Verfahren in die natürliche d-trans-seq.-trans-Pyrethrinsäure-) 1 R,2R) umwandelbar; dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, das 1-cisseq. - trans - Pyrethrinsäurechlorid - (1 S,2R) herzustellen, dieses durch Erwärmen zu epimerisiercn, dann das epimerisierte Säurechlorid (I R,2R) zu hydrolysieren.

Die Herstellungsverfahren und die Weiterverarbeitung sind in den Reaktionsschemata I und Il übersichtlich dargestellt.

Der technische Fortschritt der erfindungsgemiiüen Verbindungen bei der Herstellung von Pyreihrinsäuren beruht gegenüber dem aus Agr. Brol. Chem., Bd. 27, 1963, S. 373 bekannten Verfahren in der einfach durchzuführenden Arbeitsweise und den vorteilhafteren Ausbeuten, wie aus dem folgenden Schema hervorgeht.

CH,

H₁C CH-CH=C

CH.,

\l

H,C CH-COOCfI.,

/
-C-H

COOCH.,

H,C C-H OCH,

\ /
CH

\
OCH.,

H,C	\	/	COOCH.,
	\ / \	—c— /	H
H.,C	/ \	/ C- \	Fl

			O
			O Il
H₁C	\		Il C \ Il O
H₁C	V / \	/ C-
	-H /
\ / C


-c ■- /■ H

H Cl\

oll

Il

H₁C C

C C-H O

W^' C-H /

l\ /

H CH

\
OCH.,

H₁C COOH

C C-Il

II₁C C — Fl

CH

Il
ιi.,c c cooci i.,

I: Ausbeute: 97.7"«

Slufc 2: Ausheule: 9\..V"_n

Stufe 3: Ausbeute: 94.6"» Cicsamlausbcutc: 39",,

Slnie 4: Ausbeute: 5().X%

Stufe 5: Ausbeute: 69.2"/«

5 6

Sofern «-lic aus Ayr. Biol.Chem.. Bund 27 (1963). 37.1 hckunnlc Arbeitsweise herangezogen werden kann, ergibt sich:

CU., C-H.,

H₁C

H₃C

H₁C

CH-CM=C

CH-COOH

CH-CH=C

CH.,

CH₁

CH,

H₁C CH-CH=C

C CH,

/ \
HjC CH-COOC(CH.,).,

CHj

/ HjC CH-CH=C

Fl₁C CH- COOClCH₁).,

CHj

H₁C CH — CH = C

COOH

HjC CH-COOCICHjIj

HjC

COOCHj

H₁C CH—COOC(CHj)j H₁C

Stufe I: Ausbeute: 71.5% Stufe 2: Ausbeute: 41,2% Stufe 3: Ausbeute: 57% Gesamlausbeute: 9.1% Stufe 4: Ausbeute: 99.2% Stufe 5: Ausbeute: 54.6% CH — CH=-C

CH-COOH

CHj

COOCHj

Vergleicht man weiterhin die Herstellung einer trans-Pyrethrinsäure, ausgehend von einer dl-trans- r, Chrysanthemummonocarbonsäure, über das erfindungsgemäße Produkt mit der Arbeitsweise aus Agr. Biol. Chem., Band 27 (1963). Seite 373, ebenfalls ausgehend von einer dl-trans-Chrysanthemumsäure, so ergibt >ich folgendes: w

Die Spaltung der dl-trans-Chrysanlhemummonocarbonsäure läßt sich gemäß dem Verfahren der DE-PS 17 68 847 nahezu quantitativ (Ausbeute 95%) durchführen. Die Veresterung der Carboxylgruppe der Chrysanthemummonocarbonsäure erfolgt ebenfalls praktisch quantitativ (Ausbeute 95%).

Die Umwandlung der cis-Pyrelhrinsäure in die trans-Pyrethrinsäure (DE-PS 19 35 327) erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:

>o

H₃C

HjC

V--

CH

CO₂H H

hfl

H₁C C^--OH

84.6% () HjC

HjC

COCI

HjC

H₃C

H₁C

CH

H₁C

41%

CO, H

II COCI

H₁C

97%

CO₁H

CO, H

Il CH

Für das vorstehende Reaktionsschema ergibt sich folgende Ausbeutenberechnung: 84.6 χ 41 χ 97% --- 33.6%.

Wie dem vorstehenden Rcaktionsschcma für die Herstellung der Pyrcthrinsäuren zu entnehmen ist. beträgt die diesbezügliche Gesamtausbeute 39%. Demgemäß beträgt die Gesamtausbeute für die Reaktionsfolge der Herstellung einer cis-Pyrcthnnsäurc, ausgehend von dl-trans-Chrysanthemummonocarbonsiiurc. über das crfindungsccmäßc Produkt: 95 χ 95 χ 33.6 χ 39% = 11.4%.

Eine analoge Reaktionsfolge unter Einbeziehung des Verfahrens der vorstehend angegebenen Entgegenhaltung ergibt folgendes: die Stufe der Spaltung der dl-trans-Pyrethrinsäurc erfolgt gemäß der Entgegenhaltung mit einer Ausbeute von 0.1 1.81 χ HM) - 6%. Berücksichtigt man weiterhin die Gesamtausbcule \ii\n <··» 0% für Λ'λκ u'irct«*Hr>r>r! ii'ir tWf !-nlofMionhullnnu

angegebene Reaktionsschema, so ergibt sich eine Ausbeute für das Gesamtverfahren von 9 χ 6% = 0.54%. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der bekannten d-trans-seq.-trans-Pyrethrinsäure dar, die den Säureanteil der synthetischen oder natürlichen Ester der Familie der Pyrcthrinoide bilden, die bemerkenswerte insektizide Eigenschaften aufweisen.

H e i s ρ i e I

cis-3.3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-

I '-propenyll-cyelopropan-l-carbonsäure-!I S.2R)

oder l-cis-seq.-trans-Pyrethrinsäure-d S.2R)

Stufe Λ
!Patentanmeldung 19 35 386.7)

Dimethylkeial des trans-3.3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-l -curbonsäuremethylesters-U S.2S)

[formel Il mil R Ol,
und trans-ll S.2S)-Konfiguration]

In eine auf SO C abgekühlte Lösung von 70g

I - trans - Chrysanthemum - monosäuremethylester-

I1 S.2Sl in 700 ecm Methanol leitet man etwa 3' , Stunden lang einen Ozonstrom ein. verjagt dann das überschüssige Ozon durcn einen Argonstrom, wobei man die Temperatur immer auf -80 C hält.

Die auf diese Weise erhaltene methanolische Lösung wird auf -40 C gebracht und man gibt unter Rühren 79 ecm Dimethylthioäther zu. Man läßt die Temperatur auf etwa 20 C ansteigen und hält die Reaktionsmischung einige Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff auf dieser Temperatur. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, nimmt mit Methylenchlorid auf. wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. dann mit Wasser, trocknet und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 75.9 g eines Öls. das den Methylester des Dirricthvikeiuls der irans-3.3-Dirneⁱ.hv!-2-forrn^vlcyciopropan-I-carbonsiiure-d S.2Si enthält. Soweit bekannt, is! diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

tnins^.S-Dimethyl^-formyl-cyclopropanl-carbonsäuremcthylcster-)l S, 2S)

[Formel III mit R CII,

und trans-(l S.2S)-Konfiguration]
Die 75,9 g des Öls, welches das Dimethylketal des trans-3,3- Dimethyl-2-formyl-cyclopropan -1 -carbonsüurcmelhylcstcrs-(l S,2S) enthält, werden in 560 ecm einer wäßrigen 30%igen Essigsäurelösung durch Erwärmen auf 80"C unter Stickstoff gelöst. Nach 15 Min. bei 80"C kühlt man ab. extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält 53,5 g der trans-3.3- Dimethyl - 2-formyl-cyclopropan-1 -carhiinsiiiirr-il S.7Sl) in l-'nrrn cinnr Wflhon 1 lüssij'keil.

Kp. 96 C/14 mm Hg; 2.4-Dinitrophcnylhydrazon. E. 172 C.

NMR-Spektrum (Dcutcrochloroform)
Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 79 bis 82 MHz entsprechend den WasscrstoiTalomen der Methylgruppen in 3-Stellung.

einem Signal bei 147,8 MHz entsprechend den Wasserstoffalomcn in I- und in 2-Stellung (Dublett),

einem Signal bei 224 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Eslerfunktion,

einem Signal bei 573 MHz entsprechend dem Wasscrstoffatom der Aldehydfunktion (Dublett).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Lakton der cis-3,3-Dimcthyl-2-(met)ioxyhydroxy-

mclhyll-cyclopropan-1 -carbonsäure-! I S. 2 R)

oder Lakton des Hemimcthylketals der

cis-3,3-Dimclhyl-2-formyI-cyclopropan-

I -ca rbonsä u re-( I S, 2 R)

[Formel IV mit R" = CH,
und cis-d S.2R)-Konfiguration]

In 570 ecm Methanol gibt man unter Stickstofalmosphärein Fraktionen 16,9 g Natrium, dann, wenn das Natrium vollständig verbraucht ist, 57.2 g trans-3.3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäuremethylester-(! S.2S), bringt die Reaktionsmischung zum Sieden unter Rückfluß, hält sie 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, säuert mit 200 ecm einer vorher auf 0°C abgekühlten wäßrigen 4n-Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält so 52.4 g eines öligen Rückstands, der das Lakton der eis - 3.3 - Dimeth^v! - 2 - {methoxvhvdroxvmcthvli - rv~ clopropan-I-carborisäure-O S,2R) enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe I)

Ltikton der cis-3.3-Dimethyl-2-(dihydroxymclhyl>-

cyc1opropan-l-carbonsäurc-(l S.2R) oder inneres

llcmiacylal der cis-3,3-[)ime(hyl-2-formyl-

cyelopropan-1-carbonsäure-! I S.2R)

f Formel V mil cis-(l S,2R)-Konfiguration]

Die in der Stufe C des Beispiels I erhaltenen 52,4 g dos öligen Rückstands, der das Laktor¹ der cis-3,3-Dimethyl - 2 - (methoxyhydroxymethyl) - cyclopropan I-carbonsäure-!I S,2R) enthüll, werden mit 260 ecm Wasser und 130 ecm Dioxan behandelt. Man kocht die Mischung 2 Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in einer Mischung aus Äther und Mcthylcnchlorid, trocknet die Lösung,

sie rnii Tierkohle und cn°*. durch

tion unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 25 g Laeton der cis-3,3-Dimcthyl-2-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure-(l S,2R), F. 116' C.

liinc Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther umkristallisiert, F. 116 C, [.·»]■;' = +103 (c = 0.9%. Äthanol).

Analyse Tür C₇H₁₀O., (142,15):
Berechnet ... C^-59,14, H 7,09%;
gerunden .... C 59,3, H 7,3%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E
(Patent 19 35 320)

cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-lrans-

I '-propenylJ-cyclopropan-l-carbon.säure-U S.2R)

oder -eis-seq.-trans-Pyrethrinsäure-ll S,2R)

a) Umsetzung

In 36 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 3 g Natriumamid (Gehalt 92%), dann bei 0 C eine Lösung von 16,2 g Ο,Ο-Diäthyl-l-methoxycarbonyl-äthylphosphonat, das durch Anwendung der Methode von H. W. C ο ο ν e r u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 79,1963 (1957), in 24 ecm Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Man rührt die Reaktionsmischung bei 75 C 2 Std. lang, gibt dazu 1,8 g Natriumamid, dann eine Lösung von 6 g des Lactons der cis-3,3-Dimethyl - 2 - (dihydroxymethyl) - cyclopropan - I - carbonsäure-(l S,2R) in 42 ecm Tetrahydrofuran und rührt 2 Std. lang bei +5°C. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 100 ecm einer wäßrigen 2n-ChlorwasserstofΓsäurelösung. Nach Extraktion mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 8,06 g rohes Produkt.

b) Herstellung des rechtsdrehenden \-Phenyl-

äthylamin-Salzes der l-cis-seq.-trans-

Pyrethrinsäurc-(i S,2R)

Dieses Rohprodukt wird in 14,3 ecm Äthanol mit 10% Wasser gegeben, man erwärmt auf 60 C, gibt /u der Lösung 6.9 g rechtsdrehcndes \-Phenyläthylamin /u. läßt langsam kristallisieren, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, trocknet und erhält 10.2 g rechtsdrehendes \-Phenyläthylaminsalz der cis-3.3-Dimcthyl-2-(2'-meihoxycarbonyl-tran.s-I '-propenyD-cyelopropan - I -carbonsäure-(I S.2S). F. 142 C. [>| = +22 .

Soweit bekannt, ist das d-\-l⁾henyläthylamin-Sal/ der l-cis-seq.-trans-Pyrelhrinsäure-ll S.2R) in der Literatur nicht beschrieben.

c) Hydrolyse des d-\-Phenyläthylamin-Sal/es

In einer Mischung aus 51 ecm einer wäßrigen ?n-('hlorwnsser.st<)iTsäure!ösunu und IO ecm Äthylälher löst man bei Umgebungstemperatur 10,2 g rechlsdrehendes \-Phenylälhylaminsalz der eis-3.3-Dimethyl -2-(T- methoxycarbonyl - trans -1' - propenyleyclopropan-1-carbonsäure-! I S.2 R(.extrahiert die Lösung mit Äther, wäscht die ätherischen hxtrakte mit Wasser, trocknet sie. entfernt das Lösungsmittel und erhält 5,85 g l-eis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl - trans - I' - propenyl) - cyclopropan - I - carbonsäure-! I S. 2 R). H = -12.5 (c - 1%. Tetrachlorkohlenstoff).

Line Probe des Produkts wird durch zwei Kristallisationen des rechtsdrehenden \-Phenyläthylaminsalzes und anschließende saure Hydrolyse gereinigt, F. 76 C, [\] = -12.5 (c = 1%. Tetrachlorkohlenstoff).
Analyse für C₁₁H,,,O₄ (212.24):

Berechnet ... C 62.25. H 7.60%:

gefunden .... C 62.4. H 7.5%.

NMR-Spektrum (Deulerochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der »cis«-Kon(iguration des Ringes und der »trans«-Konfiguration der olefinischen Kette überein. Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 77 und 80.5 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stcllung,

Signalen bei 115 und 116,5MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Seitenkette,

einem Signal bei 226 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe des Esterfunktion.

Signalen bei 418.5 und 426 MHz entsprechend dem Wasserstoffatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett),

einem Signal bei 634MHz entsprechend dem Wasserstoffatom der Carbonylgruppe in 1-Stellung.

Soweit bekannt, ist die i-cis-3,3 Dirnethy!-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1'-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure-( 1 S. 2 R) oder l-cis-seq.-lrans- Pyrethrinsäure-(1 S.2R) in der Literatur nicht beschrieben.

II₁C

l-trans

11

Rcaktionsschcivia I COOR H₁C

Patentanmeldung I9 35 3X6.7 H > H,C

CH C

(ID

cn, l-trans

12

CH

COOR

H OAIkvl

OAIkyl

H₁C

H.,C^/ l-cis

!I c

Il

Cl I OR"

	C	(OOR
	H	ι." H
II,C
l-trans	Il O

(IV) (III)

Palcnl 19 35

CIS

	C
	' H \
	CH -- j
Il	1 OH

P C^-

(Via) oder

P-C

CH.,

COOCH

CH.,

O COOCH,

(VIb) COOH

H,C

!-eis

ΓΉ = ς —CH, i
COOCH,

13

Reak.ioiissdiema il (l'alcnt 19 35321)

11.-,C-

n,c

I-ei s

1/

COOII

Il

CH C COOCH,

ι
CII₁

(I)

H₁C COCI

H
CiI C COOCH₁

CH.,

I,C

(i-lrans COCI

- --ClI C - COOCH., ^H CH,

COOH

H.,C d-trans

CH — C-COOCH₃

CH,

Claims

Patentansprüche:

1.1 - eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - (2^r - methoxycarbonyl-trans-Γ-propenyl)-cyclopropan-1 -carbonsäure-(lS,2R).

2. d-\-Phenylüthylaminsalz der cis-3,3-Dimethyl - 2 - (2' - methoxycarbonyl - trans - I' - propenyl) - cyclopropan - 1 - carbonsäure - (I S,2R).

cloprop.in-l-carbonsäure der allgemeinen Formel III