DE2521517A1 - Thiazolderivate sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Thiazolderivate sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÜNCHEN
PATENTANWALT ρ ostfach uea
HAIhNiANWALT 2521517 AM HEiDEWEG 2
Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-lndersdorf (BLZ 700 515 40)
P 813
Beschreibung zur Patentanmeldung
GYOGYSZERKUTATO INTSZET
Budapest, Ungarn
"betreffend
Thiazolderivate sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung
derselben
Die Erfindung betrifft Prostaglandinseitenketten aufweisende
neue Thiazolderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit prostaglandinähnlicher Wirkung, so-■in
Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, daß Bestrebungen bestehen, die vielseitige physiologische Wirkung der Prostaglandine auf mehr Arzneimittel-
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gebieten zu verwerten. Die Wirkung der natürlichen Prostaglandine ist nicht selektiv genug und sie werden im Organismus
schnell desaktiviert. Diese Nachteile sind jedoch durch langsamer umgesetzte "beziehungsweise metabolisierte Prostaglandinanaloge
mit selektiverer Wirkung zu beseitigen (P. Ramwell und J. Shaw: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180 [i971j , 10).
Die den Umsatz beziehungsweise die Metabolise der natürlichen Prostaglandine hemmenden Verbindungen sind also therapeutisch
bedeutungsvoll. Unter den mit den Prostaglandinen strukturell verwandten Verbindungen gibt es auch solche Verbindungen,
welche die Biosynthese und verschiedene Wirkungen der im Organismus vorhandenen Prostaglandine zu hemmen vermögen
(J. Fried und Mitarbeiter: Ann. N. Y. Acad. Sei. 180
fi97ij» 38). Diese Verbindungen mit einer Prostaglandinen
entgegenwirkenden beziehungsweise prostaglandin-antagonistischen Wirkung können gleichfalls vom therapeutischen Standpunkt
wertvoll sein.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung
der Nachteile der bekannten Prostaglandine mit den Prostagiandinen
strukturell verwandte neue Verbindungen mit überlegenen therapeutischen Eigenschaften, bei welchen die
Prostaglandinseitenketten statt an den in den natürlichen
Prostaglandinen vorliegenden öyclopentanring an einen Thiazolring
gebunden sind, vorzusehen.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festgestellt,
daß das Obige durch neue Thiazolderivate, bei denen die beiden
Prostagiandinseitenketten vicinal an den Kohlenstoffatomen
in den 4- und ^-Stellungen des Ehiazolringes hängen, und
zwar eine G-Garboj^hesyl- oder 6-Garbalkoxyhexylseitenkette
an das Kohlenstoff atom, in der 4—Stellung des Thiazolringes
gebunden ist, eine 3-0x0-1-trans-octenyl-, 3-Hydro:xy-1-tran8-
-octenTl- oder- J-Aeyloxy-i-trans-octenylseitenkette am
Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Thiazolringes hängt und
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ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest an das Kohlenstoffatom
in der 2-Stellung des Thiazolringes gebunden ist, erreicht
wird.
Gegenstand der Erfindung sind daher Thiazolderivate der
allgemeinen Formel
worin IL· und Ep unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Alkylreste stehen und E^ eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe
bedeutet.
Vorzugsweise weisen die Alkylreste, für die R7, und/oder
E2 stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 10, insbesondere
1 bis 4-, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf.
Es ist auch bevorzugt, daß die Acyloxygruppe, für die E^
stehen kann, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5>
Kohlenstoffatomen, ganz besonders eine Ac et oxygruppe, ist.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe zusammen mit üblichen Träger-
und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle
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pharmakologische Wirkungen. So wurde bei der Untersuchung der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I insbesondere festgestellt, daß sie auf bestimmte Organe eine ähnliche Wirkung wie Prostaglandin
haben. Vom Standpunkt der therapeutischen Anwendung ist es sehr wichtig, daß ihre Wirkung selektiver ist als
die der natürlichen Prostaglandine, was einen großen technischen Fortschritt darstellt. Eine ihrer wertvollen Eigenschaften
ist, daß sie die Wirksamkeit derjenigen Enzyme, welche den Abbau der Prostaglandine im Organismus fördern, hemmen
und dadurch zur Erhöhung des körpereigenen beziehungsweise
endogenen Prostaglandinspiegels führen.
Die prostaglandinähnliche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand der Wirkung des 4-(6-Carboxyhexyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazoles (Formel I mit R^ = H, Ro = H und R, = OH) auf die Gebärmutter, auf den
Magenmuskelstreifen und auf das Fettgewebe von Ratten gezeigt.
Die Muskelzusammenziehungen wurden nach dem Verfahren von W. H. Newton (J. Physiol. [^London] 79 [19333, 501) und
die im Fettgewebe beobachtete Lipolyse beziehungsweise Fettzersetzung nach dem Verfahren von G. Cseh und Mitarbeitern
(Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 8 [1973], 245) gemessen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
a) Die erfindungsgemäße Verbindung führte in einer Konzentration von 0,01 .ug/cm-5 die Zusammenziehungen
der in eine 0,2% Glucose enthaltende Krebs-Ringer-Lösung gehängten und keine spontanen
Zusammenziehungen zeigenden Rattengebärmutter herbei.
b) Die erfindungsgemäße Verbindung erhöhte in Konzentrationen über 0,1 jug/cur in Abhängigkeit
von der Konzentration die Größe und Frequenz der Zusammenziehungen der in die unter
— 5 —
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dem vorstehenden Punkt a) erwähnte physiologische
Nährsalzlösung gehängten und rhythmische Zusammenziehungen zeigenden Rattengebärmutter
.
c) Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte hinsichtlich der Wirkung auf die Gebärmutter einen
Synergismus mit den Prostaglandinen.
d) Bei der Anwendung in einer Konzentration von 0,001 fug/cnr verminderte die erfindungsgemäße
Verbindung die mit 0,01 oig/cnr Isopropylnoradrenalin
herbeigeführte Lipolyse des Epididymisfettgewebes von Ratten.
Ferner wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen,
bei welchen Ro für Wasserstoff steht und R^ eine
Oxo- oder Hydroxygruppe bedeutet £zum Beispiel 4— (6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol
und 4—(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazolj
, die Aktivität des die Inaktivierung der natürlichen Prostaglandine hervorrufenden 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenaseenzymes
rivalisierend hemmen. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung zeigte sich, daß der Prostaglandingehalt der in einer
0,2% Glucose enthaltenden Krebs-Ringer-Lösung bei 37°C bebrüteten Gebärmuttertrompete von Ratten durch Zugabe von
4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol
(Formel I mit R. = H, R2 = H und R^ = OH) bedeutend erhöht
wird. Die Y/irkung der untersuchten Verbindungen auf 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase wurde nach dem Verfahren
von M. A. Marrazzi und P. M. Matschinsky (Prostaglandins 1_
Γ19723, 373) "und der Prostaglandingehalt der Rattengebärmutter
nach dem Verfahren von K. Gilmore und Mitarbeitern (Nature 218 £i9683, 1 135) bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch
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gekennzeichnet ist, daß
a) die Natriumverbindung eines Acetessigsäurealkylesters
der allgemeinen Formel
0 O
Il Il
HZC -0-0-C-O- Ry, II
2 ^
worin R1, für einen Alkylrest steht, mit einem
7-Carbalkoxyönanthylchlorid (7-Carbalkoxyheptanoylchlorid)
der allgemeinen formel
0 0
Il / \_ Il
E, - 0 - C + C 4- C - Cl IH
worin Rc für einen Alkylrest steht, acyliert wird,
der so erhaltene 10-Garbalkoxy-2,4-diketodecan-3-carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel
0 OHO
Il / \ Il I Il
-0-g4c -J-C-G-O-O-E4 IV ,
G = O
worin S^, und R1- wie vorstehend festgelegt sind,
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mit Natriummethylat zu 9-Carbometho:xy-3-ketopelargonsäuremethylester
(9-Carbomethoxy-3- -ketononansäuremethylester) der Formel
G-C-G-O-CH
umgesetzt wird, diese Verbindung halogeniert wird, der erhaltene 9-Carbomethoxy-2-halogen-3-ketopelargonsäuremethylester
(9-Carbomethoxy-2-halogen-3-ketononansäuremethylester)
der allgemeinen Formel
0 OHO
-0-0-4-0 4— C-C-C-O-CH5 VI
worin Y für Halogen steht, mit einem Thiosäureamid der allgemeinen Formel
VII
worin E^ wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird,
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der erhaltene 4-(6-0arbomethoxyliexyl)-thiazol-5-
-carbonsäuremethylester der allgemeinen Formel
ΑΛΛ/
C-O-CH,
VIII
C-O-CH,
worin R^, wie oben festgelegt ist, hydrolysiert
wird, die erhaltene 4~(6-Carboxyhexyl)-thiazol-5- -carbonsäure der allgemeinen Formel
ΑΛΛ/
C-OH
C" ——
IX ,
C-OH
worin R^, wie oben festgelegt ist, mit einem Alkohol
der allgemeinen Formel
Eo - OH
worin Rp für einen Alkylrest steht, in Gegenwart
von p-Toluolsulfonsäure selektiv verestert wird,
die erhaltene 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-
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■carbonsäure der allgemeinen Formel
/VW
C-O-R.
C-OH
worin R^, und Rp wie oben festgelegt sind, durch
Halogenieren in ein 4-(6-Carbalko^he:xyl)--thiazol-
-5-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
/VW
C-O-R0
• CL
S—I
XI
C-Cl
worin R^ und R2 wie oben -festgelegt sind, überführt
wird, dieses mit einem Alkalimetallborhydrid zu einem 4~(6-Carbalkoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol
der allgemeinen Formel
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ΛΛΛ/
C-O-
XII ,
C-OH
worin Rx, und
w:i-e
festgelegt sind, redu
ziert wird, dann das letztere zu einem 4— (6- -Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd der allgemeinen
Formel
C-O-R.
XIII
worin Rx, und Rp wie oben festgelegt sind, oxydiert
wird und dieser Aldehyd durch. Umsetzen mit einem Wittig-Eeagens, vorzugsweise 2-Oxoheptylidentripiienylphosphoran
oder dem Natriumderivat des 2-Osoiieptylph.osp3ionsäuredime-fchylesters, in
ein 4-(6-Carbalkoxyh.exyl)-5-(3-keto-1-trans-
-octenyl)-t3iiazol der allgemeinen Formel
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wird
Bf-
/VW
WW
G-O-R,
Ia
worin R^, und R2 wie oben festgelegt sind, überführt
oder
b) ein 4-(6-Garbalkoxyhexyl)-tliiazol-5-carbonsäurechlorid
der allgemeinen Formel
C-O-R,
G-Gl
worin R,, und
wie oben festgelegt sind, mit
Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid zu einem
4-(6-Garbalkoxyhexyl)-thiazol-5-aldeliyd der allgemeinen
Formel
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C-O-R,
S
XIII ,
worin Rx, und
wie oben festgelegt; sind, reduziert wird und dann der letztere durch Umsetzen
mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise 2-0xoheptylidentriphenylphosphoran
oder dem Natriumderivat des 2-Oxoheptylpliosph.onsäuredimethylesters,
in ein 4— (6-Carbalkoxyhexyl)-5-C3-keto-
-1-trans-octenyl)-th.iazol.der allgemeinen Formel
/VW
G-O-R.
Ia ,.
worin R^, und führt wird
wie oben festgelegt 'sind, über oder
c) ein 4-(6-Carbalkoxyhexyl)~thiazol-5-aldehyd der
allgemeinen Formel
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C-O-R.
XIII
worin. R^ und H* wie oben festgelegt sind, mit einem
V/ittig-Reagens, vorzugsweise 2-Oxoh.eptylidentriph.enylph.osph.oran
oder dem Natriumderivat des 2-0xoheptylphosphonsäuredimethylesters3
zu einem 4~(6- -Carbalkoxyhexyl)-5-(3-ket0-1-trans-octenyl)-
-thiazol der allgemeinen Formel
C-O-R.
Ia
worin R^, und R£ wie oben festgelegt sind, umgesetzt
wird und gegebenenfalls die letztere Verbindung der Formel Ia durch. Hydrolyse in ein
4~( 5-Carboxyh.exyl) -5-( 5-^Q^o-1 -trans-octenyl) -tiiiazol
der allgemeinen Formel
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/VW
WW
C-OH
worin. R^, wie oben festgelegt ist, überführt wird
oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ia durch Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid zu
einem 4-(6-Garbalkoxyhexyl)-5-(3-b.ydroxy-1-trans--
-octenyl)-thiazol der allgemeinen Formel
G-O-R.
S—S
Io
OH
?rorin Ryj und Rp wie oben festgelegt sind, umgesetzt
wird oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ib durch Reduktion mit einem Alkalimetal
Iborhydrid oder die Verbindung der Formel Ic
durch EjcLrolyss Jneli4- (6-Garbo2i3rhe2cyl)-5-(3-iiydro3QrD
-1-tran.s-ootenyl)-thiazol der allgemeinen Formel
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N—I
ΑΛΛ/
,0 - OH
OH
worin E^ wie oben festgelegt ist, überfülirt
wird oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ic durch Acylieren zu einem 4--(6-Carbalkoxyhexyl)~5-(3-acyloxy-i-trans-octenyl)-thiazol
der allgemeinen Formel
N—ι
C-O-R,
O - Acyl
worin R^ und R~ wie oben festgelegt sind, umgesetzt
wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia sind also anders ausgedrückt solche der Formel I, bei welchen R2
für einen Alkylrest steht und R, eine Oxogruppe bedeutet, bei
den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ib handelt es sich um solche der Formel I, bei welchen R? für Wasserstoff
steht und R, eine Oxogruppe bedeutet, die erfindungsgemäßen
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Verbindungen der Formel Ic sind anders ausgedrückt solche
der Formel I, bei welchen Rp für einen Alkylrest steht und
R^ eine Hydroxylgruppe bedeutet, bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel Id handelt es sich um solche der Formel I, bei welchen R0 für Wasserstoff steht und R-, eine
Hydroxygruppe bedeutet, und die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel Ie sind anders ausgedrückt solche der Formel I, bei welchen Rg für einen Alkylrest steht und R^ eine Acyloxygruppe
bedeutet.
Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also die Natriumverbindung eines Acetessigsaurealkylesters
der Formel II, vorzugsweise des leicht zugänglichen Acetessigsäureäthylesters,
und ein aus Korksäure (Hexan-1,6-dicarbonsäure) herstellbares 7-Carbalkoxyönanthylchlorid der
Formel III als Ausgangsstoffe verwendet. Aus einem Acetessigsäurealkylester kann dessen Natriumverbindung in der
V/eise hergestellt worden sein, daß der Acetessigsäurealkylester in wasserfreiem Benzol oder wasserfreiem Äther 3 bis 5
Stunden lang mit in kleine Stücke geschnittenem metallischem Natrium gerührt beziehungsweise geschüttelt wird. Zur Herstellung
des 7-Oarbalkoxyönanthylchlorides kann zuerst Korksäure
in bekannter Weise in einen Halbester überführt und die gebildete 7-Carbalkoxyönanthsäure durch Erwärmen mit
Thionylchlorid zum 7-Carbalkoxyönanthylchlorid umgesetzt worden sein. Die Umsetzung der Natriumverbindung des Acetessigsaurealkylesters
mit dem 7-Carbalkoxyönanthylchlorid ergibt einen 10-Carbalkoxy-2,^-diketodecan-J-carbonsäureallcylester
der Formel IV. Dazu wird zweckmäßig als 7-Carbalkoxyönanthylchlorid das 7-Carbomethoxyönanthylchlorid, eine bekannte Verbindung
(J. Am. Ghem. Soc. 2§ 5J956J, 2 451), verwendet. Bei
der Herstellung des IO-Carbalkoxy-2,4-diketodecan-J-carbonsäurealkylesters
wird vorzugsweise in der Weise vorgegangen, daß nach der Bildung der Natriumverbindung des Acetessigsaurealkylesters
dem Reaktionsgemisch unmittelbar das 7-Carbalkoxy-
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önanthylchlorid zugesetzt wird. Zur Reinigung des durch
die Umsetzung erhaltenen Rohproduktes kann aus dem 10-Carbalko:xy-2,4--diketodecan-3-carbonsäurealkylester
mittels einer gesättigten Kaliumcarbonat- "beziehungsweise
Natriumcarbonatlösung nach der von S. Archer und M. G. Pratt
beschriebenen Verfahrensweise (J. An. Chem. Soc. 66 £194-4^,
1 656) ein Alkalimetallderivat hergestellt werden, das von den bei der Herstellung des IO-Carbalkoxy-2,4--diketodecan-
-3-carbonsäurealkylesters anfallenden Nebenprodukten isoliert
werden kann. Im Hinblick auf die Y/eiterführung der Synthese
ist jedoch die Reinigung des Rohproduktes nicht erforderlich,
da das Rohprodukt unmittelbar zur Herstellung des 9-Carbomethoxy-3-ketopelargonsäuremethylesters
der Formel V verwendet werden kann.
Der 10-Carbalkoxy-2,^-diketodecan-J-carbonsäurealkylester
der Formel IV kann bei Zimmertemperatur mittels einer Natriummethylatlösung durch eine teilweise Zersetzung zu
Säure und eine Umesterung zum 9-Carbomethoxy-3-ketopelargonsäuremethylester
der Formel V umgesetzt werden. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Rohprodukt kann durch fraktionierte
Destillation gereinigt werden.
Der 9-Carbomethoxy-3-ketopelargonsäuremethylester der
Formel V ist am zv/ischen der Carbony!gruppe und der Carbomethoxygruppe
in der 2-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom
leicht halogenierbar. Vorzugsweise wird das Halogenieren desselben mit Sulfurylchlorid durchgeführt. Dabei erwies sich
ein mit 1,0 bis 1,2 Mol Sulfurylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführtes Chlorieren als äußerst vorteilhaft.
Beim Umsetzen des halogenierten Produktes 9-Carbomethoxy-
^-halogen-J-ketopelargonsäuremethylester der Formel VI mit
einem Thiosäureamid der Formel VII zum am Kohlenstoffatom
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in der 2-Stellung des Thiazolringes Wasserstoff oder einen
Alkylrest aufweisenden 4~(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5- -carbonsäuremethylester der Formel VIII erfolgt die Bildung
des letzteren innerhalb 1 Stunde, wenn als 9-Carbomethoxy-2- -halogen-3-ketopelargonsäuremethylesfcer 9-Carboiaethoxy-2-
-chlor-3-ketopelargonsäuremethylester mit 1,0 bis 1,2 Mol
des Tinosäure amide s in Methanol zum Sieden erhitzt wird. Aus dem durch Extrahieren des mit einer Natriumcarbonatlösung
neutralisierten Reaktionsgemisches mit Äther erhaltenen Rohprodukt kann mittels einer säulenchromatographischen oder
präparativen dünnschichtchromatographischen Reinigung ein analysenreiner 4—(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
erhalten werden.
Die am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes
Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisende 4—(6-Carboxyliexyl)-thiazol-5-carbonsäure
der Formel IX kann zweckmäßiger™ weise durch unmittelbare Hydrolyse des der den 4—(6-Garbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
der Formel VIII enthaltenden Rohproduktes hergestellt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit einem Alkalihydroxyd durchgeführt. Diese
Verseifung ist mit 2Ϋ5 bis 3,5 Mol Natriumhydroxyd in einem
alkoholisch-wäßrigen Medium bei der Siedetemperatur innerhalb 0j5 bis 1,0 Stunde durchführbar. Die als Verseifungsprodukt
erhaltene 4-(6-Garboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure der
Formel IX kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Bei der Untersuchung der Veresterbarkeit der am Ring befindlichen
und der endständigen Carboxylgruppen der 4—(6- -Gar'bo3!y]iex5'rl)-thia2sol-5~carbonsäure der Formel IX wurde nun
festgestellt j daß mit aliphatischen Alkoholen in Gegenwart von
p-Ioluolsulfonsäure als Katalysator bei Zimmertemperatur nur
die endständige Carboxylgruppe verestert wird. Diese Feststellung ist im Hinblick auf die Synthese sehr wichtig,
weil dadurch die am Sing befindliche freie Carboxylgruppe
der durch die selektive Veresterung der 4--(6-CaTbOXyIIeXyI) =
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-thiazol-5-carbonsäure erhaltenen eine geschützte endständige
Carboxylgruppe und am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes V/asser stoff oder einen Alkylrest auf v/eisenden
4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure der Formel X selektiv zur Garbonsäurechloridgruppe unter Bildung des entsprechenden
4-(6-Gar'balkoxyhexyl)-thiazol-5--car'bonsäurechlorides
der Formel XI umgesetzt werden kann.
Die Umsetzung der 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-
-carbonsäure der Formel X zum 4— (6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol- -5-carbonsäurechlorid der Formel XI wird zweckmäßigerweise
mit Oxalylchlorid in Benzol bei Zimmertemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch andere bekannte Verfahrensweisen
zur Säurechloridbildung angewandt werden.
Zur !Reduktion des 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-
-carbonsäurechlorides der Formel XI zum am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes Wasserstoff oder einen
Alkylrest aufweisenden 4—(6-Carbalkoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol der Formel XII werden als Alkalimetallborhydrid
zweckmäßigerweise 1,5 bis 2,0 Mol Natriumborhydrid in Dioxan verwendet.
Der am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes ν/asserstoff oder einen Alkylrest aufweisende 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd
der Formel XIII kann durch milde Oxydation des 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazoles
der Formel XII, vorzugsweise mit einem Chromtrioxyd/Dipyridin-Komplex,
erhalten werden. Diese Oxydation konnte am günstigsten in der von Collins und Mitarbeitern beschriebenen
V/eise (Tetrahedron Letters 1968, 3 363) mit einem Chromtrioxyd/Dipyridin-Komplex
(Chromtrioxyd-pyridinkomplex) in Dichlormethan
durchgeführt werden.
Als Wittig-Heagans zur Umsetzung mit dem 4-(6-Carbalkoxy-
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hexyl)-thiazol-5-aldehyd der Formel XIII zum am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes Wasserstoff oder einen
Alkylrest aufweisenden 4-(6-Carbalk02qyliexy-l)-5-(3-keto-1-
-trans-octenyl)-thiazol der. Forme1 Ia kann "besonders vorteilhaft
das 2-Oxoheptylidentriphenylphosphoran, welches nach der
von M. P. L. Caton und Mitarbeitern beschriebenen Verfahrensweise (Tetrahedron Letters 1972, 773) hergestellt worden sein
kann, verwendet werden. Der 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5- -aldehyd der Formel XIII wird mit 2,5 Mol 2-0xoheptylidentriphenylphosphoran
beim Rühren bei Zimmertemperatur in 16 Stunden zum 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-
-thiazol der Formel Ia umgesetzt, welches anschließend vom bei der Reaktion entstandenen Triphenylphosphinoxyd und vom im
Überschuß zurückgebliebenen 2-Oxoheptylidentriphenylphosphoran
durch Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden kann. Der 2-0xoheptylphosphonsäuredimethylester,
dessen Natriumderivat ebenfalls recht vorteilhaft als Wittig-Reagens verwendet werden kann,
kann zweckmäßigerweise nach der von E. J. Corey und Mitarbeitern beschriebenen Verfahrensweise (J. Am. Ghem. Soc. 9p,
[1958] 3 247) hergestellt worden sein.
Die Reduktion des 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-
-carbonsäurechlorides der Formel XI mit Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid
unmittelbar zum 4~(6-Carbalkoxyhexyl)- -thiazol-5-aldehyd der Formel XIII nach der Variante b) des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei -500C durchgeführt.
Zur Hydrolyse des am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung
des Thiazolringes Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisenden 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-
-thiazoles der Formel Ia zum entsprechenden 4~(6-Carboxyhexyl)- -5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol der Formel Ib nach der
Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erwies sich die
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enzymatische Hydrolyse als günstiger als die chemische. Zur Hydrolyse der Estergruppe des 4—(6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-
-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ia werden vorzugsweise Esteraseenzyme mikrobiologischen Ursprunges, "beispielsweise das
vom Pilz Ehizopus oryzae erzeugte nach der ungarischen Patentschrift 160 109 hergestellte Lipaseenzym, verwendet. Die enzymatische
Hydrolyse kann in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7?5 durchgeführt werden. Um die zu hydrolysierende
Verbindung besser zu dispergieren, werden dem Reaktionsgemisch vorzugsweise Gummi arabicum und das Natriumsalz der Taurocholsäure
zugesetzt. Die Estergruppe des 4—(6-0arbalkoxyhexyl)-5-
-(5-keto-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ia ist auch mit einem Alkalihydroxyd verseifbar. Eine Zersetzung in bestimmtem
Maße findet jedoch selbst unter milden Bedingungen, wie bei der Durchführung der Umsetzung in einer Stickstoffatmosphäre bei
Zimmertemperatur, statt. Daher ist nur eine niedrigere Ausbeute als die bei der enzymatischen Hydrolyse erreichbar.
Vorzugsweise wird die Reduktion der Ketogruppe des am Kohlenstoffatom
in der 2-Stellung des Thiazolringes Wasserstoff
oder einen Alkylrest aufweisenden 4—(6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-
-keto-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ia zur Hydroxygruppe unter Bildung des am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung
des Thiazolringes Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisenden 4--(6-Garbalkoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-
-thiazoles der Formel Ic nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit 0,5 Mol Natriumborhydrid als Alkalimetallborhydrid
in wäßrigem Isopropanol bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang durchgeführt.
Die Reduktion des am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisenden
4— (6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ib zum am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Thiazolringes
Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisenden 4—(6- -Garboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol der
Formel Id mit einem Alkalimetallborhydrid nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens geht langsamer
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vor sich als die Reduktion des 4-(6-Carbalkoxyliexyl)-5-(3-
-keto-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ia. So benötigt sie bei Zimmertemperatur in wäßrigem Isopropanol selbst in
Gegenwart von 2 Mol Natriumborhydrid etwa 16 Stunden. Das 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol der
Formel Id kann vorteilhafter durch, vorzugsweise enzymatische,
Hydrolyse des entsprechenden 4—(6-Carbalko:xyhe:xyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ic ebenfalls
nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden. Die enzymatische Hydrolyse kann auch hier
in der bei der Hydrolyse des 4-(6-Garbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-
-1-trans-octenyl)-thiazoles der Formel Ia beschriebenen Weise
durchgeführt werden.
Die Acylierung des am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung
des Thiazdringes Wasserstoff oder einen Alkylrest aufweisenden
4— (6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-
-thiazoles der Formel Ic an seiner Hydroxygruppe zum entsprechenden 4-(6-Carbalko2cyhexyl)-5-(3-acyloxy-1-trans-
-octenyl)-thiazol der Formel Ie kann durch an sich bekannte Verfahrensweisen sowohl mit Säureanhydriden als auch mit
Säure Chloriden durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe ist
unter milden Bedingungen veresterbar. So kann sie in Pyridin bei Zimmertemperatur mit Essigsäureanhydrid acetyliert werden.
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die in den folgenden Beispielen angegebenen Daten der
Ultrarotspektren, magnetischen Kernresonanzspektren (ME-Spektren) und Massenspektren eindeutig bewiesen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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Herstellung von 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-·
-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Formel Ia mit B^-H und R2 = CEU)
a) IO-Carbomethoxy-2,4—diketodecan-3-carbonsäureäthylester
(Formel IV mit R^ = C2H5 und R5 = CH5)
Es wurden zu einer Lösung von 19»5 S Acetessigsäureäthylester
(Formel II mit R^ = C2H,-) in ^0 ml wasserfreiem
Benzol unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3 »4-5 g fein
zerkleinertes metallisches Natrium während 2 Stunden zugegeben, worauf das Rühren beziehungsweise Schütteln noch
3 Stunden fortgesetzt wurde. Nach dieser Zeit war die Reaktion des Natriums vollständig beendet. Der entstandenen
Suspension wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 31 g 7-Carbomethoxyönanthylchlorid (Formel III mit R1
1-
während 30 Minuten zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt
und dann 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch auf eine 10%-ige eisge-Hihlte
Schwefelsäurelösung gegossen und die Benzolphase
·■■ angesäuerten Reaktionsgemisches abgetrennt, mit Wasser
bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des
Benzoles unter Vakuum wurden 4ή·,5 g eines 10-Carbomethoxy-
-2,4— diketodecan-3-carbonsäureäthylester (Formel IV mit
R^ = CpHc "uncL R1- » CEU) enthaltenden Rohproduktes, das ohne
weitere Reinigung zur Herstellung des S-
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sauremethylesters (V) nach Punkt b/ verwandter wer, erhalten.
Analytisch reiner 1Q-Carbomethoxy-2,4--cLiketodecan-3-carbonsäureäthylester
(IV) wurde auf folgende Weise hergestellt. Eine Lösung von 10 g des Rohprodukts
in 40 ml Diäthyläther wurde mit 40 ml gesättigter Kaliumcarbonat lösung geschüttelt. Zwischen der ätherischen
und der wässerigen Phase schied sich das Kaliumderivat des i0-0arbomethoxy-2,4~diketodecan-3-carbonsäureäthylesters
als Öl aus. Dieses wurde abgetrennt, mit einer ,Obigen Schwefelsäurelösung angesäuert, und die erhaltene
Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen
tt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Äthers
in Vakuum ergaben sich 6,5 g eines iO-Carboinethoxy-2,4-diketodecan-3-carbonsäureäthylester
(IV) enthaltenden Rückstandes, der mittels pra'parativer Dünnschichtchromatographie
auf einer Silicagelschicht mit einem Gemisch von
j/
W/o Athylacetat und 60% n-Heptan als·Laufmittel gereinigt wurde.
W/o Athylacetat und 60% n-Heptan als·Laufmittel gereinigt wurde.
IR-Spektrum (Film): y CH 2990-2860, VC=O 1735, 17Ο5,
y C-O 1240 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl^): 5OCH2 4,^8, 4,15 (2 H, q, J = 7.5 Hz)
äOCH3 3,62 (3 H, s), AoH2(C=O) 2,67 (2 H, t, J - 7 Hz),
2,28 (2 H, t, J - 7 Hz), ACH5(C=O) 2,32 (3 H, s),
<SCH2 1,9-1,25 (8 H, m), SOH3 1,35 (3 H, t, J = 7,5 Hz)
ppm.
b/ 9-Carbomethoxy-3-ketopelaigonsaLuremethylester (V)
Eine aus 3,45 g Natrium und 100 ml wasserfreiem
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Methanol bereitete Natriummethylatlöaang wurde zu 44,5 p;
rohem iO-Carbomethoxy-2,4-diketodecan-5-carbonsäureäthylester
(IV) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann
auf eine iO/£ige eishaltige Schwefelsäurelösung gegossen.
Das angesäuerte wässerige Reaktionsgemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert, der ätherische Extrakt über
It
Natriumsulfat getrocknet, sodann der Äther im Vakuum
abgetrieben. Die fraktionierte Destillation des Rückstandes ergab 22,5 S 9-Carbomethoxy~3-ketxpäaigonsäure-äthylester
(V).
Sdp.: 160 0C bei 0,4 Torr.
IR-bpektrum (Film): yCH 2980-2860, yC=O 1732, j/C-O
1250 cm"1.
NMR-Spektruin (CCl4): 4OCH5 3,7 (3 H, s), 3,62 (3 H, s),
^CH2(C=O) 3,35 (2 H, s), 2,6-2,0 (4 H, m), ^CH2 1,9-1,2
(8 H, m) ppm.
c/ 9-Carbomethoxy-2-chlor-3-ketop3]argonsäuremethylester
(VI)
Eine Lösung von 22,2 g 9-Garbomethoxy-3-fetopälatgaisäiremethylester
(V) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde auf -5 0C abgekühlt und mit einer tropfenweise langsam zugefügten
Lösung von 14,7 g Sulfurylchlorid in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei -5 0C, dann 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur
und schließlich 30 Minuten lang bei 60 0C gerührt. Each dem Abkühlen, wurde das Reaktionsgemisch mit
100 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer. 5%isei1 Natri-
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umbicarbonatlösung, schließlich mit Wasser gewaschen.
Danach wurde das Lösungsmittel abgetrieben, wobei sich 22,6 g roher 9-Carbomethoxy-2-chlor-3-ketopelargonsäure
mefchylester (VI) ergaben. Dieses Produkt war ohne Reinigung zur Herstellung des 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-
-5-carbonsäuremethylesters (VIII, E. = H) nach Punkt d/verwendbar.
Die fraktionierte Destillation des Rohprodukts ergab 17 g analytisch reinen 9-Carbomethoxy-2-chlor-3-
-ketopäargonsäuremethylester (VI).
Sdp.: 155 0C bei 0,3 Torr.
Sdp.: 155 0C bei 0,3 Torr.
IR-Spektrum (Film): POH 3000-2860, ^C=O 1735, yC-O
1255 cm"1.
NMR-Spekfcrum (CCl^) : "JCH(Ol) 4,7 (1 H, s), ä OCH 3,8
(3 H, s), 3,6 (3 H, s), 3CH2(C=O) 2,68 (2 H, t, J = 7 Hz),
2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), SCH2 1,9-1,1 (8 H, m) ppm.
d/ 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
(VIII, R^ = H)
16,8 g 9-Carbomethoxy-2-chlor-3-ketopelargonsäuremethylester
(VI) und 4,5 g Thioformamid (VII, R1 = H)
wurden in 90 ml Methanol eine Stunde lang gekocht, dann wurde das Methanol in Vakuum abgetriÄien, und der Rückstand
in 150 ml 2n Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde.mit einer 5%lgen ^atrirämcarbonatlösung neutralisiert,
danach mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit 3 χ 150 ml Diäthyläther extrahiert. Der ätherische
Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem -ÄbtceL-ben
des Äthers in Vakuum ergaben sich 16 g eines 4-(6— -Carbometh.oxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
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(VIII, R1 = H) enthaltenden Rohprodukts, das ohne Reinigung
zur Herstellung der 4-(6-Carboxyhexyl)-thiazol—5-
-carbonsäure (IX, R1 = H) nach Punkt e/ verwendbar war.
Die Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer DünnschichtChromatographie, wobei eine Silicagelschicht als
Adsorbens und ein Gemisch von 60% Athylacetat und 40% n-
-Heptan als Laufmittel dienten, lieferte analytisch reinen 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
(VIII, R1 = H).
IR-Spektrum (Film): ^CH 5000-2860, y 0=0 1740, 1715, yc-o 1270 cm"1.
IR-Spektrum (Film): ^CH 5000-2860, y 0=0 1740, 1715, yc-o 1270 cm"1.
NMR-Spektrum (OGl4): <&^ CH (Thiazol) 8,7 (1 H, s), ώ'OCH5
3,85 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), 5 OH2 (neben dem Ring) 3,15
(2 H, t, J = 7 Hz), 5CH2(C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz),
h CH2 1,95-1,1 (8 H, m) ppm.
e/ 4—(6-Car boxy hexyl)-thiazol-5-carbonsäure (IX, R1 = H)
Einer Lösung von 16 g rohem 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
(VIII, R1 = H) in 50 ml Äthanol wurden 100 ml 2n Natriumhydroxydlösung
zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten
lang gekocht, dann unter Kühlen mit Eiswasser mit 5n
Schwefelsäure angesäuert. Danach wurde das wässerige
Il
Reaktionsgemisch mit 3 χ I50 ml Athylacetat extrahiert,
der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum
eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei sich 9»4 S 4-(6-Carboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure
(IX, R/| * H) ergaben.
- 28 509848/1 103
Schmp.: 151-153 °C.
IR-Spektrum (KBr) : V'& CH 3080, ^CH 2980-2860, V C=O
1720 cm""1.
NMR-Spektrum (CDCl5 + DMSO-d6): $'& CH (Thiazol) 8,85 (1 H,
s), ^COOH 8,65 (2 H), OCH2 (neben dem Ring) 3,2 (2 H, t,
J= 7 Hz), 9CH2(C=O) 2,25 (2 H, t, J - 7 Hz), 5'CH2
' 1,95-1,0 (8 H, m) ppm.
f/ 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure (X, R1 = H)
9,2 g 4-(6-Carboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure . (IX, R. = H) und 10,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
wurden in 400 ml Methanol gelöst. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt,
sodann auf 1 Liter Wasser gegossen. Nach Sättigung der wässerigen Lösung mit Ammoniumsulfat wurde sie mit 3 x
Il Il
ml Athylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen
Rohprodukts aus einem Gemisch von Diathyläther und η-Hexan ergaben sich 7,9 S 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-
-thiazol-5-carbonsäure (X, R^ = H).
Schmp.: 113-114 0C.
IR-Spektrum (KBr): V& CH 3090, 2>CH 3000-2860, ^C=O
I73O, 1705, yC-0 1260 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3): J COOH 11,45 (1 H), ä^CH (Thiazol)
9,0 (1 H, s), SOCH3 3,65 (3 H, s), JCH2 (neben dem Ring)
3,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz), §CH2 (C=O) 2,3 (2 H, t, J = '
2,0-1,15 (8 H, m) ppm.
- 29 -
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g/ 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol
(XII, R1 = H)
Einer Lösung von 7>75 g 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-
-ühiazol-5-carbonsäure (X, R. = H) in 100 ml wasserfreiem
Benzol wurden 8 ml Oxalylchlorid tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen—
gelassen. Danach wurden das Benzol und das überschüssige Oxalylchlorid in Vakuum abgetrieben. Der erhaltene
4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäurechlorid (XI,
R1 = H) enthaltende Rückstand wurde in 20 ml wasserfreiem
Dioxan gelöst, und die Lösung zu einer Suspension von 2a14
g Natriumborhydrid in 40 ml wasserfreiem Dioxan unter ständigem Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für weitere 3O Minuten bei Zimmertemperatur, sodann
noch 30 Minuten lang bei 80 °c gerührt. Nach den Abkühlen
auf Zimmertemperatur wurden 50 ml Wasser zum Reaktionsgemisch
unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben, dann das Rühren für weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt.
Danach wurde das wässerige Reaktionsgemisch mit
It Il
3 χ 50 ml Athylacetat extrahiert, der Athylacetat-Extrakt
über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt, wobei sich 6,7 g Rohprodukt ergaben.
Die Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer Dünnschichtchromatographie, wobei eine Silicagelschicht
als Adsorbens und ein Gemisch, von 70% Athylacetat und 30%
n-Heptan als ^äufmittel dienten, lieferte analytisch reines 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (XII, R1 = H).
IR-üpektrum (PiIm); VOH 3300, ^CH 2995-r2860, yC=O 1735,
- 50 -
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V C-O 125O cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): £ *CH (Thiazol) 8,5 (1 H, s),
4,72 (2 H, s), «5'OH 4,35 (1 H),. J OCH3 3,6 (3 H, s), 2
(neben dem Ring) 2,65 (2 fl, t, J = 7 Hz), SCH2 (C=O)
2,22 (2 H, t, J = 7 Hz), £CH2 1,9-1,1 (8 H, m) ppm.
h/ 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-aldeh;y-d
(XIII1 R1 = H)
tiiner Lösung von 40 g Cnromtrioxyd-Dipyridin-Komplex
in 800 ml -^ichlormethan wurde unter Rühren die Lösung von
6,4 g rohem 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol
(XII, R^ = H) in 60 ml Dichlormethan tropfenweise zugtsetzrt.
Das Rühren des Reaktionsgemisches wurde weitere 30 Minuten
lang fortgesetzt, dann das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
in 50 ml heißem Methanol mit Aktivkohle behandelt, und die
beim Einengen der filtrierten methanolischen Lösung erhaltenen 4,95 S Rohprodukt von 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-
-thiazol-5-aldehyd (XIII, R^ - H) aus Diäthyläther
umkristallis iert β
Schmp.: 60-62 0C.
Schmp.: 60-62 0C.
IR-Spektrum (KBr): P# CH 3090, l^CH 3OOO - 2850, /C=O
1730, 1660, yC-0 1260 cm"1.
KMR-Spektrum (CDCl3): 5CHO 10,2 (1 H, s), 3^CH (Thiazol)
9,06 (1 H, s), SOCH5 3,7 (3 H, s), ^)GH2 (neben dem Ring)
3,2 (2 H, t, J = 7,5 Hz), ^CH2 (C=O) 2,35 (2 H, t, J = 7,5
Hz), ^CH2 2,05-1,1 (8 H, m)_ ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 255.
Massenspektrum: Molekulargewicht 255.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 255, 226, 224,
- 31 -
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182, 154, 140» 127, 126, 112, 99.
i/ 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trais-octenyl)-
-thiazol (Ia, R^ = H)
4,8 g 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd
4,8 g 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd
(XIII, R^ = H) und 17» 5 6 2-Qxoheptylidentriphenylphosphoran
wurden in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Das
Reaktionsgemisch wurde in einem Stickstoff st rom bei Zimmer- '%
temperatur 16 Stunden lang gerührt. Während dieser ^eit
hat sich der 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5i~SLldehyd
(XIII, R. = H) vollkommen zu 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-
-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ia, R^, = H) umgewandelt,
welches von dem während der Reaktion entstandenen Triphenylphosphinoxyd
und von dem im Überschuß zurückgebliebenen 2-Oxoheptylidentriphenylphosphoran mittels Säulenchromatographie
abgetrennt wurde. Zur Abtrennung wurde eine aus 200 g Kieselsäure bereitete Säule verwendet. Die
Il
Elution wurde mit Gemischen von n-Heptan und Athylacetat
Il
durchgeführt, deren Athylacetatgehalt fortwährend erhöht
Il
wurde. Das Produkt konnte von der Säule mit 25% Athylacetat
enthaltendem n-Heptan eluiert werden, wobei sich 5»2 g ana- · lytisch reines 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-
-octenyl)-thiazol (Ia, R. = H) ergab.
IR-Spektrum (Film): V* OH 3080, VCH 2095-2860, y G=O
1735, 1685-1660, j/ O=C 1595, ^ C-O 1250 cm""1.
NMR-Spektrum (CCl^): 5^ CH (Thiazol) 8,55 (1 H, s),
JCH=CH 7,5, 6,3 (2 H, q, J = 15 Hz), 5 OCH3 3,55 (3 H, s),
5 CH9 (neben dem Ring) 2,85 (2 H, t, J = 6 Hz), ^CHp(C=O)
2,5 (2 H, t, J - 6 Hz), 2,2 (2 H1 t, J - 6 Hz), 6 CH2
■ ·■' - 32 -
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1,95-1,1 (14 H, m), SCH5 0,9 (3 ^, t, J = 4 Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 351-Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 351, 320, 295,
280, 278, 252, 236, 223, 222, 208, 152, 138, 124.
Beispiel 2
Herstellung von 4—(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-
-1-trans-octenyl)-thiazol (Ia, IL = H)
Eine Lösung von 2V9 g auf die im Punkt g/ des
Beispiels 1 beschriebene Weise bereitetem 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäurechlorid
(XI, R,- = H) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -50 0G
abgekühlt und unter Rühren mit einer tropfenweise zugefügten Lösung von 2,5 g Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Heaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei -50 0C gerührt,
dann bis zum Erreichen der Zimmertemperatur stehengelassen und auf 100 ml Eiswasser gegossen. Das wässerige
Reaktionsgemisch wurde mit 3 χ 50 ml Diäthyl&ther extrahiert,
der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgetaMsn, wobei 3 g Rückstand zurückblieben.
Dieser Rückstand, der 4— (6-0arbomethoxyhexyl)-thiazol- -5-aldehyd (XIII, R. = H) enthielt, wurde mittels präparat
iver DünnschichtChromatographie gereinigt,; wobei eine
Silicagelschicht als Adsorbens und ein..Gemisch von 4Q#>
Athylacetat und 60J/o n-Heptan als Üaufmittel dienten. So
wurde 1,25 g des im Punkt h/ des Beispiels 1 beschriebener 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-aldeh3r:d' (XIII,
R^l β H) erhalten.
- 33 -
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4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-
-thiazol (Ia, R1 = H) wurde aus 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-
-thiazol-5-aldehyd (XIII, H1 = H) auf die im Punkt i/
des Beispiels 1 beschriebene Weise bereitet.
Herstellung von 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)- -5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ia, R1 =» CH^)
a/ 2-Methyl-4- ( 6-carbomethoxyhexyl) -thiazol-5-car-
bonsauremethylester (VIII, R. = CH^)
8,4 g 9-Carbometiioxy-2-chlor-3-ketopelargonsäure-
methylester (VI) und 2,5 g Thioacetamid (VII, E1 = GH3)
wurden in 50 nil Methanol eine Stunde lang gekocht. las
Methanol wurde dann in Vakuum abgetrieben, und der Rückstand in 75 111I 2n Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, mit
Ammoniumsulfat gesättigt und dann mit 3 x 75 ml Diäthyläther
extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über ^at-
II
riumsulfat getrocknet. Nach dem J^btceLbaa des Äthers in Vakuum
ergaben sich 8,2 g eines den 2-iiethyl-4~(6-carbomethoxy-•hexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester
(VIII, R1 = CH^)
enthaltenden Rohprodukts, das ohne Reinigung zur herstellung der 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl")-thiazol-5-carbonsäure
(IX, R1 = CH ) nach Punkt b/ dieses Beispiels verwendbar
war.
Die Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer DünnschichtChromatographie, wobei eine Silicagelschicht als
Adsorbens und ein Gemisch von 60% Athylacetat und 40% n-
-Heptan als Laufmittel dienten, lieferte analytisch reinen
' - 34 509848/1103
2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäureniethylester
(VIII, R1 = CH ).
IR-Üpektrum (Film): J CH 3000-2860, y C=O 1735, 1720 Ji. 0-0 1270 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): SOCH5 3,82 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), OCH2 (neben dem Ring) 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), «5CH 2,65 (3 H, s), 5 CH2 (C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), ^ CH2 1,95-1,15 (8 H, m) ppm.
IR-Üpektrum (Film): J CH 3000-2860, y C=O 1735, 1720 Ji. 0-0 1270 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): SOCH5 3,82 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), OCH2 (neben dem Ring) 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), «5CH 2,65 (3 H, s), 5 CH2 (C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), ^ CH2 1,95-1,15 (8 H, m) ppm.
b/ 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure
(IX, R1 = CH3)
Lösung von 8 g rohem 2-Methyl-4- (6-carbometiLOxy-
hexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester (VIII, R1 = CH^)
It
in 25 ml Äthanol wurde mit 40 ml 2n Natriumhydroxydlösung
versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gekocht, dann unter Eiskiihlung mit 5 n. Schwefelsäure angesäuert.
Danach wurde das wässerige Reaktionsgemisch mit
3 x 75 ml Athylacetat extrahiert, der Extrakt über ■Natriumsulfat
getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die Umkristallisierung des erhaltenen Rohprodukts aus einem Gemisch von
Aceton und η-Hexan führte zu 5,3 g 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure
(IX, R1 = CH,). Schmp.: 147-149 0C.
IR-Spektrum (KBr): J/ OH (Carbonsäure) 3300-2200, ^C=O
1685 cmr1.
NMR-Spektrum (CDCl5 + DMS0-d6) : ^COOH 9,0 (2 H) , <f CH2
(neben dem Ring) 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz), ^CH3 2,65 (3 H,
s), SOH2 (C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), SCH2 1,95-1,1
(8 H, m) ppm.
. - 35 -
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- 35 c/ 2-1Viethyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-
-carbonsäure (X, R. = CH,)
5,15 g 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)-thiazol-5>-carbonsäure
(IX, R. = CH^) und 5>4· S p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
wurden in 200 ml Methanol gelöst. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt, dann auf 500 ml Wasser gegossen. Die wässerige
Lösung wurde nach Sättigung mit Ammoniumsulfat mit 3 χ 200
Il ' Il
ml Athylacetat extrahiert, der Athylacetat-Extrakt mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum
eingeengt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Rohprodukts aus einem Gemisch von Diäthyläther und n-Hexan
ergaben sich 4,3 g 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol- -5-carbonsäure (X, R. = CH,).
Schmp.: 1O6-IO7 0C.
Schmp.: 1O6-IO7 0C.
IR-Spektrum (KBr): ν OH (Carbonsäure) 3200-2200, y C-O 1735,
1695, VC-O 1236 cm"1.
NMR-Spekbrum (CDCl,): ä COOH 11,45 (1 H), 50CH, 3,65 (3 H,
s), δ CH2 (neben dem Ring) 3,2 (2 H, t, J = 7,5 Hz),
2,75 (3 H, s), 5 CH2 (C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2
2,0-1,05 (8 H, m) ppm.
d/ 2-Methyl-4-(6-earbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol
(XII, R. - CH5)
Einer Lösung von 4,1-5 g 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure
(X, R. = CH-,) in 50 ml wasserfreiem
Benzol wurden 4,2 ml Oxalylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches über
Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Benzol und das
609848/1103
üuerschiissige Oxalylclilorid in Vaicuum a Dg e tr ie ο en. Der
erhaltene 2-^iethyl-4-(6-carbOmethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäurechlorid
(XI, R. = CH,) enthaltende Rückstand wurde in
20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und einer Suspension von 1,1 g Natriumborhydrid in 20 ml wasserfreiem Dioxan unter
ständigem Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3° Minuten lang bei Zimmertemperatur
und weitere 60 Minuten lang bei 80 0C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurden dem Reaktionsgemisch 25 ml Wasser unter Eiskühlung
tropfenweise zugesetzt; dann wurde das Rühren 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Danach
wurde das wässerige Reaktionsgemisch mit 3 x 50 ml Äthylacetat
extrahiert, der Athylacetat-Extrakt über Natriumsulfat
getrocknet und in Vakuum eingeengt, wobei sich 2,95 g Rohprodukt ergaben«
Analytisch reines 2-iVlethyl-4-(6-carbomefchoxyhexyl)-
-5-hydroxymethylthiazol (XII, R. = CH,) wurde aus dem Rohprodukt
durch Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie erhalten, wobei eine Silicagelschicht als
Adsorbens und ein Gemisch von 70% Athylacetat und 30% n-
-Ifeptan als -^aufmittel dienten«,
IR-Spektrum (Film): j/OH 3300, yCH 3000-2860, HG=O 1735,
»C-0 1255, jjG-0 (H) 1020 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): §CH2 (OH) 4,62 (2H, s), <5OH 4,22
(1 H), 3OCH3 3,S2 (3H, s), ^CH3 2,6 (3 H, s), <5CH2 (neben
dem Ring) 2,59 (2 H, t, J = 7,5 Hz), ^CH2 (C=O) 2,25 (2 H,
t, J = 7 Hz), ^CH9 1,95-1,1 (8 H, m) ppm.
te
- 37 -
5 0 9 8 4 8/1 103
e/ 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-
-aldehyd (XIII, R1 = CH3)
^ine Lösung von 2,8 g des Rohprodukts von 2-ilethyl-
-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (XII, R1 = CH^) in 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise einer
Lösung von 16 g Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplex in 320 ml
Dichlormethan zugesetzt. Das Rühren des Reaktionsgemisches wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde das
Reaktionsgemisch filtriert und das ITiltrat in Vakuum eingeengt.
Die Reinigung des als Rückstand erhaltenen Rohprodukts mittels präparativer DünnschichtChromatographie,
wobei eine Silicagelschicht als Adsorbens und ein Gemisch von 50% Athylacetat und ^0% n-Heptan als Laufmittel dienten,
führte zu 2,15 g 2-riethyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-
-5-aldehyd (XIH, R1 = CH3).
IR-öpektrum (Film): ν CH 2995-2860, 2/C=Q 1732, 1660,
VC-O 1255 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): SCHO 10,0 (1 H, s), ä'OCH, 3,61.
* (3 H, s), SCH2 (neben dem Ring) 3,0 (2 H, t, J = 7,5 Hz),
2,7 (3 H, s), öCH2 (C=O) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz),
2 1,95-1,1 (8 H, m) ppm.
Massenspekbrum: Molekulargewicht 269. Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 269, 240, 238, 196, 168, 154, 141, 113.
Massenspekbrum: Molekulargewicht 269. Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 269, 240, 238, 196, 168, 154, 141, 113.
f/ 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-
-trans-octenyl)-thiazol (Ia, R1 = CH,)
2 g 2-Methyl-4— (6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-
-aldehyd ■ (XIII, R1 » OH,) und 7 S 2-0xoheptyliden-
- 38 -
609848/1103
triphenylphosphoran wurden in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang in einem Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur gerührt. Während
dieser Zeit wandelte sich der 2-i'iethyl-4- (6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd
(XIII, R^ = GH5) vollkommen
zu 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)--5-(3-keto-1-trans-
-octenyl)-thiazol (Ia, H = CEL) um, das durch präparative Dünnschichtchromatographie von dem während der Reaktion
entstandenen Triphenylphosphinoxyd und von dem im Überschuß
zurückgebliebenen 2-Oxoheptylidentriphenylphosphoran
abgetrennt wurde. Bei dieser Abtrennung diente eine SiIicagelschicht
als Adsorbens und ein Gemisch von 50% Athylacetat
und 50% n-Heptan als Lauf mittel, wobei 2,1 g 2-
-^ethyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-ket O-I-trans-oct enyl)-thiazol
(Ia, H. = CH,,) erhalten wurden.
IR-Spektrum (PiIm): ι/ CH 3000-2860, yC=O 1735, 1685-1660,
J)C=C 1592, MC-O 125O cm"1.
NME-Spektrum (CCl^): ^CH=CH 7,52, 6,22 (2 H, q, J = 15,5
Hz), SoCH3, 3,61 (3 H, s), JCH2 (neben dem Ring) 2,78
(2 H, t, J = 6,5 Hz), ς\0Η3 2,63 (3 H, s), £ CH3 (C=O)
2,5 (2 H, t, J - 7 Hz), 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), ^CH2
1,95-1,1 (14- H, m), ^CH5 0,95 (3 H, t, J = 6 Hz), ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 365.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e).-.365, 334, 309,
29Λ, 292, 266, 250, 237, 236, 222, 166, 152, 138.
Herstellung von 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5
-(3-keto-1-trans-octersrl)-thiazol (Ia, R1 = CH5)
- 39 - . 609848/1103
Einer Suspension von 0,45 S Natriumhydrid ΐ.η 5 elL
wasserfreiem 1,2-Dimethoxyätr.han wurde unter Rahren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 4,12 g 2-Qxoheptylphosphonsäuredimethylester
in 20 ml Dimethoxyö-than zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung
von 1 g des nach Punkt e/ des Beispiele 3 hergestellten 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiäzol-5-aldohyds
(XIII, R1 = CH5) in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise
zugesetzt, und das Rühren weitere 5 Stunden lang fortgesetzt. Danach wurden 30 ml Wasser unter Eiskühlung tropfenweise
dem Reakt ions gemisch zugesetzt, das daraufhin mit J χ 20 ml
Diäthyläther extrahiert wurde. Nachdem Trocknen des Extraktes
über Natriumsulfat wurde er in Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes mittels präparativer Dünnschichtchromatographie,
wobei eine Silicagelschicht als Adsorbens und ein Gemisch von 40 % Athylacetat und 60% n-Heptan als
Laufmittel dienten, lieferte 0,81 g chromatographisch reines 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-
-thiazol (Ia, R. = CH5).
Herstellung von 4-(6-0arboxyhexyl)-5-(3-keto-1-
-trans-octenyl)-thiazol (Ib, R^ = H)
Einer Suspension von 2,65 6 4-(6-CarbomethoxyhexyL)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol
(Ia, R. = H) in 50 ml 0,2 m Phosphatpuffer mit einem το-Wert\on 7,5 wurden 265mg eines
mittels des Pilzes Rhizopus oryzae hergestellten Lipase- -Enzyms mit einer Aktivität von 40 Einheiten/mg, 26 mg Natriumsalz
der Taurocholsäure und 2,6 ml einer 10%igen Gummi
509848/1103 - 40 -
_ 40 arabicum-Lösung zugesetzt und das Gemisch, wurde bei 25
24 Stunden lang auf einem Siebscliütteltisch mit einer Amplitude
von 2 cm und einer Umdrehungszahl von 260/Minute geschüttelt.
Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit
Il It
3 x 75 ml Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt
wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die erhaltenen 2,95 g Rückstand wurden auf einer mit
100 g Kieselsäure bereiteten Säule durch. Eluieren mit Ge-
Ii it
mischen von n-Heptan und Athylacetat, deren Athylacetatgehalt
kontinuierlich vergrößert wurde, ehromatοgrapliiert.
Das 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol
Il
(Ib, Rx, = H) wurde mit einem Gemisch von 60% Athylacetat
und 40 % n-Heptan von der Säule eluiert, wobei sich 1,8 g chromatographisch reines Produkt ergaben, das aus Aceton
umkristallisiert wurde.
Schmp.: 67-68 0C.
IR-Spektrum (EBr): 00H(Carbonsäure) 3200-2300, V* CH 3095,
ν CH 3000-2860, V C=O 1713, 1690, U C=C 1590 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl7): dCOOH 10,9 (1 H), £& CH (Thiazol)
8,8 (1 H, s), ^CH=CH 7,72, 6,52 (2 H, q, J = 15,5, Hz),
CiCH2 (neben dem Ring) 2,9 (2 H, t, J - 7 Hz), ^CH2 (C=O)
2,65 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,32 (2 H, t, J = 7 Hz), OCH2
2,05-1,1 (14 H, m), ^CH5 0,88 (3 H, t,· J - 6 Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 337-Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 337, 281, 278,
266, 238, 236, 223, 208, 152.
- 41 -
5098 U/1103
- 41 Beispiel 6
Herstellung von 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-
-octenyl)-thiazol (Ib, R. = H)
2 ml in Natriumhydroxydlösung wurden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Eiskühlung tropfenweise einer Lösung von 175 mg 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)<-thiazol
(Ia, R,, = H) zugesetzt. Das Reaktionsgemische wurde
1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf
JO ml Eiswasser gegossen, mit 1n Salzsäure angesäuert und
11 ti
mit 3 x 15 ml Athylacetat extrahierto Der Athylacetat-Extrakt
wurde iber Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum
eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes mittels präparativer Dünnschichtchromatographie, wobei eine Silicagelschicht
als Adsorbens und die organische Phase eines aus 110 ml
Abhylacetat, 50 ml n-Heptan, 100 ml Wasser und 20 ml Essigsäure
bestehenden Lösungsmittelgemisches als Laufmittel dienten, ergab 71 mg chromatographisch reines 4-(6-Carboxyhexyl)-5-
-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ib, R,, =* H), dessen
Schmelzpunkt und spektroskopische Daten mit den im Beispiel 5 beschriebenen Angaben übereinstimmen.
Herstellung von 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)~5-
-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ib, R^ = CH^)
Einer Suspension von 912 mg 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol
(Ia, R. = CH-,) in 20 ml 0,2m Phosphatpuffer mit einem pltWerb ^vcn 7,5 ws>-den
90 mg des im Beispiel 5 verwendeten Lipase-Enzyms,
9 mg Natriumsalz der laurocholsäure und 0,9, ml einer 10%-
- 42 -
609848/1103
- 42 igen Gummi arabicum-Lösung zugesetzt und das Gemisch' wurde
bei 25 0C 24- Stunden lang auf einem Siebschütteltisch mit
einer Amplitude von 2 cm und einer Umdrehungszahl von
260/Minufce geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch
mit 50 ml Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert
Il Il
und mit 3 χ 40 ml Athylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt
wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die erhaltenen 1,03 g Rückstand wurden mittels
präparativer Dünnschichtchromatographie auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise gereinigt, wobei sich 64-5 mg 2- ethyl-
-4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-ketO-I-trans-octenyl)-thiazol
(Ib, R. = CH-,) ergaben.
IR-Spektrum (Film): i/ OH (Carbonsäure) 3500-2400, VCH
2995-2860, IiC=O 172Ο, 1680, y C=C 1590 cm"1.
MR-Spektrum (CCl4): C)COOH 10,4 (1 H),- 3'CH=CH 7A5, ö,18
(2 H, q, J = 15,5 Hz), SCH2 (neben dem Ring), 2,75 (2 H,
t, J = 7 Hz), 3CH3 2,65 (3 H, s), £ CH2 (C=O) 2,45 (2 H,
t, J = 7 Hz), 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 5CH2 1,95-1,1
(14 H, m), ^CH5 0,9 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 351· Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 351» 295» 292,
280, 252, 25Ο, 237, 222, 166.
-Beispiel 8
Herstellung von 4-(6~Carbomethoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-
-1-trans-octenyl)-thiazol (Ic, R^ = H)
Einer Lösung von 2,65 S 4-(6-0βΛοΉβΐ1κχχ^1ΐΘχ;νΐ)-5-
-(3-keto-iTtrans-octenyl)-thiazol (Ia, R^ = H) in 30 ml
Isopropanol wurde eine Lösung von 143 mg Natriumborhydrid
509848/1103 - 4-3 -
- 43 in 30 ml Wasser zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch.
wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 15° ml Wasser gegossen. Ifedi dar Extraktion des Reaktions-
It It
gemisches mit 3' x 75 ml Athylacetat wurde der Athylacetat-Extrakt
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die erhaltene^^ S Rückstand wurdoi auf einer ,mit 100 g Kieselsäure
bereiteten Säule chromatographiert. Die Elution wurde mit
It
Gemischen von n-Heptan und Athylacetat durchgeführt, deren
Athylacetatgehalt kontinuierlich erhöht wurde. Das 4-(6- -Carbomethoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol
It
(Ic, Ex. = H) wurde mit einem aus ^>Q°/o Athylacetat und yo/o
n-Heptan bestehenden Gemisch von der Säule eluiert, wobei sich 2,2 g chromatographisch reines Produkt ergaben.
IR-Spektrum (PiIm): *>0H 3350, P* CH 3080, V CH 3000-2860,
1735, V C=C 1640, ^C-O 1250 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): <J2 CH (Thiazol) 8,5 (1 H, s), 5CH=CH
6,67 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,97 (1 H, dd, J - 16 Hz, J « 6 Hz),
SCH(OH) 4,2 (1 H, m), ^OCH5 3,6 (3 H, s), <S OH 3,12 (1 H),
5OH2 (neben dem Ring) 2,75 (2 H, t, J = 7 Hz), <£oH2 (C=O)
2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), SCH9 1,95-1,1 (16 H, m),
0,9 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 353. Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 353,' 322, 282, 280, 254, 25O, 238, 222, 124.
Massenspektrum: Molekulargewicht 353. Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 353,' 322, 282, 280, 254, 25O, 238, 222, 124.
Herstellung von 2-1Viethyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol (Ic, R^ «
509848/1103
- 44 -
- 44 Einer Lösung von 912 mg 2-ne_thyl-4-(6-carbomethoxy~
hexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ia, R = OH.,)
in 10 ml Isopropanol wurde eine Lösung von 47 mg -^atriumborhydrid
in 10 ml Wasser zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt,
dann auf 50 ml Wasser gegossen. Nach der Extraktion des
If Il
Heaktionsgemiscb.es mit 5 χ 25 ml Athylacetat wurde der Äthyl—
acetat-Extrakt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die
Reinigung der 830 mg Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie,
wobei eine Silicagelschicht als Ad-
Il
Borbens und ein Gemisch von 50% Athylacetat und 50% n-Heptan
als -^aufmittel dienten, lieferte 705 nag chromatographisch
reines 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3--hydroxy-
-1-trans-octenyl)-thiazol (Ic, R^ * CH ).
IR-Spektrum (Film): VOH 3350, yCH 3000-2860, i/C=O 1740,
yC-0 1640, 1/0-0 1255 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): £CH=CH 6,48 (1 H^ d, J- 15 Hz),
5,7 (1 H1- dd, J - 15 Hz, J = 5,5 Hz), 5CH (OH) 4,06 (1 H,
m), JiOOH5 3,56 (3 H, s), £0H 3,0 (1 H), SCH3 + ^CH2
(neben dem Ring) 2,55 (5 H), 50H2(O=O-) 2,22 (2 H, t, J =
6,5 Hz), ,5CH2 1,95-1,05 (16 H, m), ^OH5 0,9 (3 H, t,
J= 5Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 367.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 367, 336, 296,
294, 268, 264, 252, 239, 236, 196, 183, 140.
Herstellung von 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-
-1-trans-octenyl)-thiazol (Id, H41-H)
509848/1103
Einer Suspension von 1,75 S 4~(Carbomethoxyhexyl)-
-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol (Ic, R,- = H) in 35 ml
0,2m Phosphatpuff er nut eman pH-Vfert ναι 7>5 wurden 175 mg des im Beispiel
5 verwendeten Lipase-Enzyins, 17,5 mg Natriumsalz der Taurocholsäure
und 1,75 ml einer iO%igen Gummi arabicum-LÖsung
zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25 °C 24 Stunden lang
auf einem Siebschütteltisch mit einer Amplitude von 2 cm und einer Umdrehungszahl von 260/Minute geschüttelt. Danach
wurde das Reactionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt,
mit Zitronensäure angesäuert und mit 3 x 70 ml
Il It
Athylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt wurde
über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die erhaltenen 1,95 g Rückstand wurdendurch Chromatographie
auf einer mit 50 g Kieselsäure bereiteten Säule gereinigt,
It
wobei Gemische von n-Heptan und Athylacetat al3 -^luier-
II
mittel dienten, deren Athylacetatgehalt kontinuierlich erhöht wurde. Das 4--(6-Carboxyhüxyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-
-octenyl)-thiazol (Id, R* = H) wurde mit einem Gemisch
von 70% Athylacetat und 30% n-Heptan von der Säule eluiert,
wobei sich 1,25 g chromatographisch reines Produkt ergaben, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert
wurde.
Schmp.: 73-74 °0.
Schmp.: 73-74 °0.
IR-Spektrum (Film): >
OH 5500-2300, yCH 3000-2860, VO=O 1710, i>C=C 1635 cm""^.
NMR-Spektrum (CDCl3): S* CH (Thiazol) 8,55 (1 H, s), <SOH
6,65 (2 H), ^CH=CH 6,65 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,9 (1 H, dd, J b 15 Hz, J β 6 Hz},
<5 CH (OH) 4,22 (1 H, m), ^CH2 (neben
- 46 -
509848/1 103
- 46 - ' dem Ring) 2,75 (2 H, t, J = 6 Hz), £ CH2 (C=O) 2,28 (2 H,
t, J = 6 Hz), S CH2 1,95-1,05 (16 H, m), &CH, 0,87 (3 H,
t, J = 4-Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 339.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 339, 321, 280,
268, 250, 240, 238, 225, 222, 182, 169, 152, 126, 124.
Herstellung von 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-thiazol (Id, R^ = CH-,)
Einer Lösung von 351 mg 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)- -5-(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol (Ib, R^ = CH5) in 4 ml
Isopropanol wurde eine Lösung von 76 mg Natriumborhydrid in
6 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 50 ml Wasser
verdünnt, mit 1n Salzsäure angesäuert und mit 3 χ 25 ml
Athylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die Reinigung
der erhaltenen 317ώβ; Rückstand durch präparative
Dünnschichtchromatographie auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise führte zu 245 mg 2-Methyl-4-(6-carboxyhexyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trans~octenyl)-thiazol (Id, Rx. = CH,),,,
IR-Spektrum (JiIm): \) OH 3500-2300, PCH 3000-2860, if C=O
1710, VC=C 1640 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3): eSOH 7,15 (2 H), 5"0H-OH 6,55 (1 H,
d, J = 15 Hz), 5,78 (1 H, dd, J - 15 Hz, J = 6 Hz), δ CH (OH)
4,20 C1 H, m), 5 CH5 + S1CH2 (neben dem Ring) 2,62 (5 H, m),
^CH2 (C=O) 2,28 (2 H, t, J = 6Hz), <ScH2 1,9-1>O5 (16 H,
m), <JCH5 0,9 (J H, t, J « 5 Hz) ppm.
- 47 -
.5 09848/1103
Maesenspektrum: Molekulargewicht 353.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 353» 335t 294-,
282, 264, 254, 252, 239, 236, 196, 183, 140.
Herstellung von 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3- -acetoxy-1-trans-octenyl)~thiazol (Ie, Rx, = H)
Einer Lösung von 353 mg 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-
-(3-hydroxy-1-trane-octenyl)-thiazol (Ic, R^, = H) in 4 ml
wasserfreiem Pyridin wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemische wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann mit 50 vü- Wasser ver-
ft Il
dünnt und mit 3 χ 15 nil Athylacetat extrahiert. Der Athylacetat-Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die Reinigung
der erhaltenen 390 mg Rückstand durch präparative
DünnschichtChromatographie, wobei eine Silicagelschicht
ti
als Adsorbens und ein Gemisch von 40% Athylacetat und 60% n-Heptan als Laufmittel dienten, lieferte 285 mg chromatographisch
reines 4-(6-0arbomethoxyhexyl)-5-(3-&cetoxy-1-
-trans-octenyl)-thiazol (Ie, R^ = H). IR-Spektrum (Film): V^CH 3080, VOH 3000-2860, i/C=0
1735, yC=C 1642, yC-0 1240 cm"1.
WMR-Spektrum (ODOl5): ύ * CH (Thiazol) 8,46 (1 H, s),
ä'OH=CH 6,71 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,76 (1 H, dd, J = 15 Hz,
J = 6 Hz), SCH (OAc) 5,35 (1 H, m), δ'OCH5 3,6 (3 H, s),
^CH2 (neben dem Ring) 2,75 (2 H, t, J = 7 Hz), I)CH2 (C=O)
2,25 (2 H, t, J = 6 Hz), (5"CH3(C=O) 2,0 ($ H, s), §CH2
1,9-1,1 (16 H, m), $CH$ 0,9 (3 H, t, J - 5 Hz) ppm. ,
- 48 -
509848/1 103
Mass.enspektrum: Molekulargewicht 395·
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 395, 353» 352,
336, 335, 324, 282, 280, 267, 254, 250, 222.
Herstellung von 2-Methyl-4-(6-carbometh.oxyhexyl)-
-5-(3-acetoxy-1-trans-octenyl)-thiaziol (Ie,
Einer Lösung von 367 mg 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-th.iazol
(Ic, R^ - OHL7)
in 4 ml wasserfreiem Pyridin wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt . Das Reaktionsgemisch, wurde 24 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 50 ml Wasser
ti
verdünnt und mit 3 χ 15 ml Athylacetat extrahiert. Der
Athylacetat-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und in Vakuum eingeengt. Die Reinigung der erhaltenen 403 mg Rückstandes mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie, wobei eine Silicagelschicht
Tf
als Adsorbens und .ein Gemisch, von .40% Athylacetat und 60%
n-Heptan als Laufmittel dienten, lieferte 290 mg chromatographisch,
reines 2-I'iethyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-
-acetoxy-1-trans-octenyl)-thiazol (Ie, R,, = CH,).
IR-Spektrum (Filnfc V CH 3000-2860, )/ C=O 1735, j/ C=C 1640,
V C-O 1240 cm"1.
HMB-Spektrum (ODOl3): 3CH=CH 6,55 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,60
(1 H, dd, J = 15 Hzj J = 6 Hz), OCH(OAc) 5,3 (1 H, m),
δ OCH, 3,6 (3 H, s), <5CH2 (neben dem Ring) 2,65 (2 H, t,
J * 7 Hz), 5OH, 2,6 (3.H, s), SOH2(O=O) 2,3 (2 H, t,
J - 7 Hz), ScH3(C-O) 2,05 (3 H, s), ScH2 1,9-1,05 (16 H,
- 49 - ,
609848/1103
m), SCH3 0,9 (3 H, t, J - 5 Hz) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht 409.
Massenzahl der kennzeichnenden Ionen (m/e): 409, 578» 367,
366, 350, 349, 338, 336, 296, 294-, 281, 268, 238.
Patentansprüche
509848/1103
Claims (1)
- Patentansprüche
1.) Thiazolderivate der allgemeinen Formelworin R^ und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkylreste stehen land R7, eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet.2.) Thiazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für die R^ und/oder R£ stehen kann beziehungsweise können, 1 bis 10, insbesondere 1 bis 4-, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.3·) Thiazolderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe, für die R^ stehen kann, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 10, insbesondere 2 bis 5» Kohlenstoffatomen, ganz besonders eine Acetoxygruppe, ist.4·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.' - 51 509848/11035.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 55 dadurch gekennzeichnet, daß mana) die Natriumverbindung eines Acetessigsäure alkyl esters der allgemeinen FormelO OIl . Il .H,C -C-C-C-O-H2IIworin Rx, für einen Alkylrest steht, mit einem 7-Carbalkoxyönanthylchlorid der allgemeinen FormelIIIworin R1- für einen Alkylrest steht, acyliert, den so erhaltenen 10-Carbalkoxy-2,4~diketodecan-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen FormelC-C-C-O-Rworin R^, und R,- wie vorstehend festgelegt509848/1103sind, mit Natriummethylat zu 9-Carbomethoxy- -3-ketopelargonsäuremethylester der FormelHxO - O - CC-C-C-O-CH,umsetzt, diese Verbindung halogeniert, den erhaltenen «^-Carbomethoxy^-halogen-J-ketopelargonsäuremethylester der allgemeinen FormelC-C-C-O-CHworin Y für Halogen steht, mit einem Thiosäure· amid der allgemeinen Formel- CVIIworin R^ wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, umsetzt, den erhaltenen 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäuremethylester der allgemeinen Formel509848/1103VIII ,C-O-CH-worin Rx, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, hydrolysiert, die erhaltene 4-(6-Carboxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel/WVC - OHC-OHworin Ii,, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelR2 - OH509848/1103worin Rp für einen Alkylrest steht, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure selektiv verestert;, die erhaltene 4—(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazoi-5- -carbonsäure der allgemeinen Formel/VWC-O-H.G-OHworin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, durch Halogenieren in ein 4-(6-Carbalkoxyhexyl)- -thiazol-5-carbonsäurechlorid der allgemeinen FormelAAA/C-O-S,C-ClXI509848/1103worin IL und R~ wie oben festgelegt sind, überführt, dieses mit einem Alkalimet allboriiydrid zu einem 4-(6-CarbalkQxyhexyl)-5-liydroxymethylthiazol der allgemeinen Formel/WVC-O-R.C - OH 2XIIworin Rx, und Rp wie oben festgelegt sind, reduziert, dann das letztere zu einem 4— -(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-aldeh.yd der allgemeinen FormelΛΛΑ/C-O-E,XIIIC - 0worin Hx. undwio oben festdcsleftt; sind, oxydiert und diesen Aldehyd durch Umsetzen mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise 2-0xo-509848/1103heptylidentriphenylphosphoran oder dem Natriumderivat des 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylesters, in ein 4— (6-Carbalkoxyhexyl)-5- -(3-keto-1-trans-octenyl)-tniazol der allgemeinen FormelΑΛΑ/VWVC-O-R,Iaworin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, überführt odert>) ein 4-(6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-carbonsäure- chlorid der allgemeinen Formel/WVG-O-R.S -C-ClIl509848/1103worin R^ und IU w^-e oben festgelegt sind, mit Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid zu einem 4-(6-Carbalkoxynexyl)-thiazol-5-aldehyd der allgemeinen Formel/WVC-O-E,XIIIG-Oworin Rx, und R2 wie oben festgelegt sind, reduziert und dann den letzteren durch Umsetzen mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise 2-0xoheptylidentriphenylphosphoran oder dem Natriumderivat des 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylesters, in ein 4-(6-Carballcoxyhexyl)-5-(3~keto- -1-trans-octenyl)-thiazpl der allgemeinen FormelN—ιS 1ΑΛΛ/G-O-S.Ia509848/1103worin R^ und R~ wie oben festgelegt sind, überführt · oderc) einen 4— (6-Carbalkoxyhexyl)-thiazol-5-aldehyd der allgemeinen Formel/VWG-O-R,XIIIG-Oworin R^ und Rp wie oben festgelegt sind, mit einem Wittig-Reagens, vorzugsweise 2-0xoheptylidentriphenylphosphoran oder dem Natriumderivat des 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylesters, zu einem 4--(6-Carbalkoxyhexyl)-5- -(3-keto-1-trans-octenyl)-thiazol der allgemeinen FormelΛΛΛ/G-O-R'Ia509848/1103worin IL· und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls die letztere Verbindung der Formel Ia durch Hydrolyse in ein 4~(6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-1-trans-octenyl)- -thiazol der allgemeinen FormelIT 1S—I/VWC - OHworin R^, wie im Anspruch. 1 oder 2 festgelegt ist, überführt oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ia durch Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid zu einem 4—(6-Carbalkoxyhexyl)-5-(3-hy<iroxy-1-trans-octenyl)- -thiazol der allgemeinen Formel/VWWW0 - 0 -OH509848/1103worin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ib durch Red.uktion mit einem Alkalimetallborhydrid oder die Verbindung der Formel Ic durch Hydrolyse in ein 4-(e-Carboxyhexyl^^-O-hydroxy-i-trans-octenylO-thiazol der allgemeinen FormelAW;o - ohworin R,, wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, überführt oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel Ic durch Acylieren zu einem ^ 4— (6-Carb alkoxyhexyl)-5-(3-acyloxy-1-trans- -octenyl)-thiazol der allgemeinen FormelΑΛΛ/WW0 - 0 -Ie0 - Acyl- 61 -509848/1103worin Ή.^ und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt.6·) Verfahren nach Anspruch 5a» dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenieren des S-Carbomethoxy^-ketopelargonsäuremethylesters der Formel V mit Sulfurylchlorid durchführt.7·) Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-thiazol-5- -carbonsäuremethylesters der Formel VIII mit einem Alkalihydroxyd durchführt.8·) Verfahren nach Anspruch 5a» dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation des 4~(6-Carbalkoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazoles der Formel XII mit einem Chromtrioxyd/Dipyridin-Komplex durchführt.^9.) Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Estergruppe der Verbindungen der Formel Ia beziehungsweise Ic mit einem Esteraseenzym
durchführt.- 62 -S09848/1103
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