DE1935320C3

DE1935320C3 - Verfahren zur Herstellung von cis-Cyclopropancarbonsäuren

Info

Publication number: DE1935320C3
Application number: DE1935320A
Authority: DE
Inventors: Jacques Bondy Martel (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1975-10-09
Also published as: CH518899A; AT311934B; BE735932A; DK124473B; IL32567A0; DE1935320B2; FR1580474A; DE1966839C3; GB1270270A; DE1935320A1; IL32567A; SE361660B; DD112121A5; DE1966839B2; DE1966839A1

Description

IO CH = C-CH₃
CH₃

C-R

in der R einen Methyl- oder Methoxycarbonylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das raceniische oder optisch aktive innere Hemiacylal der cis-S^-Dimethylfl cyclopropan-1-carbonsäure der Formel

eis H,C

in der R einen, niederen Alkylrest, wie Methyl, bedeutet, oder die &eie Säure in Gegenwart eines nfederenAlkanols, wie Methanol, gegebenenfalls unter

„ Zusatz eines organischen Lösungsnuttels, bei -75 bis -SO⁰CnUt Ozon behandelt, das erhaltene Ozonid, vorteilhaft mit einem niederen Dialkylsulfid wie Dimethylsulfid, bei etwa -40⁰C in üblicher Weise reduktiv zersetzt, das erhaltene racemische oder op-

tisch aktive Dialkylketal des niederen Alkylesters der trans-^-Dimethyl^-formylcyclopropan-1 -carbonsäure in an sich bekannter Weise mit Essigsäure hydrolysiert, den erhaltenen niederen Alkylester der trans-^-Dimelhyl^-formylcyclopropan-1 -carbon-

säure der allgemeinen Formel

(HI)

mit einem Triphenylisopropylphosphoniumsalz, besonders Triphenylisopropylphosphoniumjodid, in Gegenwart eines Alkalihydrids ode mit einem Phosphonsäure- Ο,Ο-dialkyl-1 -methoxycarbonyläthylester, wie dem Ο,Ο-Diäthyl-l-methoxycarbonyläthylester, in Gegenwart eines Alkaliamids oder -alkoholats in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise über Salzbildung, insbesondere mit (d)-a-Phenyläthylamin, reinigt.

trans

CHO

40

In der DT-OS 1935 386 wird ein Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Hemiacylale von cis-S^-DimethyW-forraylcyciopropan-1-carbonsäure der Formel

CO

eis H₃C

(V)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

a) mit einem Alkalialkanolat in detn zugehörigen Alkanol, wie Natriummethylat in Methanol, in nichtwäßrigem Medium behandelt oder

b) in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Rückflußbedingungen hydrolysiert,

das erhaltene Alkalisalz in üblicher Weise mit wäßriger verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung ansäuert, die erhaltene freie trans-S.S-Dimethyl-l-formylcyclopropan-1 -carbonsäure in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie dehydratisiertem Alkalialuminiumsilikat, unter Destillationsbedingungen umsetzt und das gebildete Dialkylketal mit p-ToluoI- oder Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, das mit dem abgespaltenen Alkanol ein azeotropes Gemisch bildet, unter Destillationsbedingungen behandelt, anschließend das erhaltene Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(alkoxy-hydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure der allgemeinen Formel

6o

beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise in inerter Atmosphäre einen niederen Alkylester einer racemischen oder optisch aktiven trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-'-propenylj-cyclopropan-l -carbonsäure (= dl-, d- oder l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure) der eis

H₃C

(IV)

OR"

in der R" einen niederen Alkylrest bedeutet, in an

bekannter Weise in einem wäßrigen, neutralen, " sauren oder schwach basischen Medium

^~w- t"^{10 0}^ Reaktionsprodukt in üblicher rpfce isoliert

"e dabei erhaltene Verbindung der Formel V ab Racemat vor oder weist die Konfiguration "~" oder (IR,2S) auf; je nachdem, ob die Aus-„.rbindung der Formel II selbst racemisch ist die Konfiguration (IS,2S) oder (IR,2R) auf-

,- Einzelheiten über dieses Verfahren sind in

DT-OS 1935 386 beschrieben.

ie vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren Herstellung von cis-Cyclopropancarbonsäifren

allgemeinen Formel

COOH

H,C

U)

20

in der R einen Methyl- oder Methoxycarbonylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das racemisch? oder optisch aktive innere Hemiacylal

der (räO^-DimethyW-formylcyclopropan-l-carbonsäure der Formel

eis

H₃C

H,C

CO

	/	_v /	/	H
/\	VcH		— O
\

(V)

35

OH

mit einem Triphenylisopropylphosphoniumsalz, besonders Triphenylisopropylphosphoniumjodid, in Gegenwart eines Alkalihydrids oder mit einem Phosphonsäure - O, O - dialkyl -1 - methoxycarbonyläthylester, wie dem Ο,Ο-Diäthyl-l-methoxycarbonyläthylester, in Gegenwart eines Alkaliamids oder Alkoholats in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, umsetzt, und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise über Salzbildung, insbesondere mit (d)-tt-Phenyläthylamin, reinigt.

Das Gesamtverfahren, ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel II, ist in dem Reaktionsschema zusammengefaßt.

Um mißliche Verwechslungen zu vermeiden, wurde es als zweckmäßig angesehen, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in den 1- und 2-Stellungen zu definieren entsprechend der Nomenklatur von R. S. L a h n, Sir C. I η g ο 1 d et V. P r e 1 ο g (vgl. »Experientia«, 12,81 [1956], Angew. Chemie, 78, 413 [1966]).

Was die Nomenklatur anbetrifft, so sei auch darauf hingewiesen, daß das Lacton der Formel IV der eis - 3,3 - Dimethyl - 2- (alkyloxyhydroxymethyl) - cyclopropan-1-carbonsäure auch als Lacton des Hemialkyl- 6s ketals der eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - formylcyclopropan-1-carbonsäure und daß das innere Hemiacylal der cis-3,3 - Dimethyl - 2 - formylcyclopropan -1 - carbonsäure auch als Lacton der ds-3,3-DnnethyI-2-(dihydroxymethyl) - cyclopropan - 1 - carbonsäure bezeichnet werden können. Schließlich werden die 3,3-Dimethyl-2-(2' -methyl- Γ -propenyij-cyclopropan-1 -carbonsäure als Chrysanthemummonocarbonsäure und die 3,3-Dimethyl-2-(2'-methorycarbonyl-trans-l'-propenyl) - cyclopropan - 1 - carbonsäure als seq. - trans-Pyrethrinsäure bezeichnet

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen R den Methylrest bedeutet, d.h. cis-Chrysanthemummonocarbonsäure der Formel l_A and insbesondere l-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure (IS, 2RX die durch Epimerisierung des asymmetrischen Kohlenstoffatoms 1 nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem Verfahren von M. J u 1 i a et coll.; »C R.«, 248,242 (1959X in die natürliche d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (IR,2R) umwandelbar ist, sowie Verbindungen, in denen R einen Methoxycarbonylrest bedeutet, und insbesondere die cis-seq.-trans-Pvrethrinsäure der Formel I₈, insbesondere die 1-cis-Säure der Konfiguration (IS,2R), wobei die zulem genannte Säure durch Epimerisierung des asymmetrischen Kohlenstoffatoms 1 nach dem in der DT-OS 1 935 321 beschriebenen Verfahren in die natürliche d-transtrans- Pyrethrinsäure (1R, 2R) umwandelbar ist; dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, das 1-cisseq.-trans-Pyrethrinsäurechlorid (IS,2R) herzustellen, dieses durch Erwärmen zu epimerisieren und dann das epimerisierte Säurechlorid (!R, 2R) zu hydrolysieren (vgl. das Reaktionsschema).

Die vorliegende Erfindung, welche die Herstellung von Säuren der cis-Konfiguration der allgemeinen Formel I, nämlich von Säuren des Chrysanthemummonocarbonsäure-Typs der Formel I_-1, oder des Pyrethrinsäure-Typs der Formel I₈, für die selbst zum Teil nur ein minimales biologisches Interesse besteht, betrifft, ermöglicht somit einen vorteilhaften Weg zur Herstellung der technisch wichtigen trans-Verbindungen, da die cis-Verbindungen leicht nach verschiedenen Verfahren in die entsprechenden Säuren mit trans-Konfiguration umgewandelt werden können, z. B. in die trans-Chrysanthemummonocarbonsäure der racemischen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Reihe (IR,2R) und die trans-trans-Pyrethrinsäure der racemischen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Reihe (IR,2R), die den Säureanteil der synthetischen oder natürlichen Ester der Familie der Pyrethrinoide bilden, die bemerkenswerte insektizide Eigenschaften aufweisen.

Ein wesentlicher Punkt der vorliegenden Erfindung ist die Möglichkeit ^ur Herstellung von optisch aktiven Säuren der Formel I,, und 1„ unter Verwendung von niedrigen Alkylestern der l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure der Formel II mit der Konfiguration (IS,2S) als Ausgangsstoffe des vorstehend dargelegten Gesamtverfahrens. Diese Ester werden ins besondere durch Veresterung der 1-trans-Chrysan themummonocarbonsäure (IS,2S) erhalten. Dies* zuletzt genannte Säure, die Antipodenverbindunj zur natürlichen Chrysanthemummonocarbonsäure deren Pyrethrinoid-Ester eine insektizide Aktivitä aufweisen, die unterhalb derjenigen der Ester de natürlichen d-trans-Säure liegt, wird bei der Auf spaltung der dl-trans-Chrysanthemumcarbonsäure er halten, die nach dem in der DT-PS 1 289 046 be schriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Das erfiAdungsgemäße Verfahren ermöglicht daher eine besonders vorteilhafte Umwandlung der 1-öaiis- <3kysantäien]iummQnocarbonsäuie (Ii^ 2S), die bis hs&te ein wertloses Nebenprodukt bei der Chrysanthemummonoc^boosäufe-Synthese darstellte.

Es ist klar, daß das erfinduu^sgemäße Verfahren allgemein in seiner Anwendung ist Es ist nicht auf die Verwendung der (1S, 2S)-Reihe als Ausgangsproduki beschränkt, die aus der 1-trans-rChrysanthemuminonocarbonsäure hervorgeht, sondern die beschriebenen Reaktionen können auch, mit der (lR,2R)rReihe oder der racemischen Reihe durchgeführt werden, die .aus der d-trans- bzw. dl-trans-Chrysanthemiuamonocarbonsäure hervorgehen. Das A«sgaiigsprodukt kann ebenfalls cäne Mischung aus racemischen und optisch aktiven Verbindungen mit Irans- oder selbst mit trans- und cds-Konfiguration sein, z.B. eine Mischung aus Estern.der dl-cis- und -tnuis-Chrysantbemummonocarbonsäuren. In letzterem Falle liegen dann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel l_A und I₈ in Form der racemischen cis-Formen vor.

Das Gesamtverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei man von Verbindüngen der Formel II ausgeht besteht aus vier aufeinanderfolgenden Stufen, von denen zwei besonders charakteristisch sind.

Für das erfindungsgemäße Verfahren haitdelt es sich dabei um die überführung der Verbindung V in die Verbindung der Formel I unter Beibehaltung der Konfigurationder asymmetrischen Kohlenstoffatome i und 2.

Diese Reaktion ist überraschend. Man hätte erwarten können, daß ausgehend von der Verbindung der Formel V mit cis-Struktur, der Aufbau der ungesättigten Kette der Verbindungen der Formel I,, oder I_β eine Umlagerung am asymmetrischen Kohlenstoffatom 2 hervorrufen würde, was insbesondere zur unerwünschten Bildung einer Verbindung mit trans-Struktur geführt hätte.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens vermeidet man jedoch eine solche Umlagerung. Die so erhaltenen Verbindungen können eine geringe Menge unerwünschter Epimerer enthalten. Diese Epimeren werden dann nach klassischen Methoden, wie sie in ähnlichen Fällen angewandt werden, insbesondere durch Kombination mit geeignet ausgewählten optisch aktiven Basen oder durch Rektifikation, abgetrennt. Einzelheiten dieser Abtrennungen sind weiter unten im experimentellen TeM angegeben.

Die im Gesamtverfahren als Ausgangsprodukte verwendeten racemischen trans-Chrysanthemummonocarbonsäureester können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von dl-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure ausgeht insbesondere unter Anwendung des in der DT-OS 1 289 046 beschriebenen Verfahrens.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

60 Beispiel 1

Cis-3,3-Dimethyl"2-(2'-methoxycarbönyl-trans-

r-propenyO-cyclopropan-l-cafbonsäureirS, 2R) oder l-cis-seq.-träns-PyrethrihsäureU S, 2R)

a) In 36 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 3 g Natriuraamid (Gehalt 92%), dann bei 0°C eine Lösung von 16,2 g O,O-Diäthyll-ineÖio3Eycarhpnyl-äthj4phosphoüat das durch Anwendung der Methode von H.W. Coover und Mitarbeiter, J. Am. Chsm-, Soc. 79, 1963 (1957), in 24 ecm Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Man rührt die Reaktionsmisehung bei 75° C 2 Stunden lang, gibt dazu I₁S g Natriumamid, dann eine Lösung von 6 g des Lactone der cis-33-Dimethyl-2-(dihydroxymethyl)-eyelopropan-l-ciirbonsaure(lS,2R),F. 116⁰C, j-_e-|a> __ ₊103° {c J= 0,9%, Äthanol) in 42 ecm Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden lang bei I- 5° C. Man gießt die Reaktionsmisehung in eine Mischung aus Eis und 100 ecm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach Extraktion mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 8,06 g rohes Produkt

bj Dieses Rohprodukt wird in 143 ecm Äthanol mit 10% Wasser gegeben; man erwärmt auf 60^cC, gibt zu der Lösung 6,9 g rechtsdrehendes a-Phenyläthyiamin zu, läßt langsam kristallisieren, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, trocknet und erhält 10,2 g rechtsdrehendes a-Phenyläthylaminsalz der l-cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1 '-propenylj-cyclopropan-1 -carbonsäure (1S,2R), F. 142°C, [«]? = +22:

Soweit bekannt ist das (d)-a-Phenyläthylamin-Salz der l-cis-seq.-trans-PyrethrinsäuredS. 2R) in der Literatur nicht beschrieben.

c) In einer Mischung aus 51 ecm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und 10 ecm Äthyläther löst man bei Umgebungstemperatur 10,2 g rechtsdrehendes a-Phenyläthyiaminsalz der l-cis-33-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1 -propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäuren S, 2R), extrahiert die Lösung mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie, entfernt das Lösungsmittel und erhält 5,85 g l-cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1 '-propenylj-cyclopropan-1 -carbonsäure-(lS,2R),[«]i? = - 12,5° (c = 1%. Tetrachlorkohlenstoff).

Eine Probe des Produkts wird durch zwei Kristallisationen des rechtsdrehenden a-Phenyläthylaminsalzes und anschließende saure Hydrolyse gereinigt, F. 76°C, [α]? = -I2,5°(c = 1 %, Tetrachlorkohlenstoff).

Analyse für C_nH₁₆O₄ (Molekulargewicht: 212,24):

Berechnet ... C 62,25, H 7,60%;
gefunden .... C 62,5, H 7,5%.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der »cis«-Konfiguration des Rings und der »trans«-Konfiguration der olefinischen Kette überein. Es setzt sich zusammen

Signalen bei 77 und 80,5 MHz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

Signalen bei 115 und 116,5MHz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Seitenkette,

einem Signal bei 226 MHz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Esterfunktion,

Signalen bei 418,5 und 426MHz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett),

einem Signal bei 634 MHz, entsprechend dem wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet Wasserstoffatom der Carbonylgruppe in 1-Stel- sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne lung. ein und erhält die 1 - träns - Cnrysanthemum-

carbonsäure(lS,2S), [α]? = -18° (c = 1%, Älha-5 nol).

Soweit bekannt, ist diel-cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-meth- c) Die oben unter Abschnitt b) erhaltenen Mutter-

oxycarbonyl-trans-l'-propenylj-cyclopropan-l-car- laugenA werden unter vermindertem Druck zur bonsäuren S, 2R) oder l-cis-seq.-trans-Pyrethrinsäure- Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in eine (1S, 2R) in der Literatur nicht beschrieben. wäßrige2n-Chlorwasserstoffsäurelösunggegeben.Man

ίο rührt V₂ Stunde lang bei Umgebungstemperatur, ex-

. . träniert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid.

wäscht die Methylenchloridextraktemit Wasser, trock-

Beispiel' 2 net sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 4,20 g

rohe J-cis-QiryeanthemummonocarbonsäurenS, 2R) 15 (B). Diese rohe Säure kann wie folgt weiter gereinigt cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-l '-propenyl)- werden:

cyclopropan-l-carbonsäuren S, 2R) oder 1.Nachdem Verfahren der niederländischen Anmel-

l-cis-ChrysanthemummonocarbonsäurenS, 2R) dung 6 705 942 löst man 1,054 g rohe 1-äs-Chrysan-

themummonocarbonsäure in der Wanne in einer

a) In 200 ecm Dimethoxyäthan gibt man 15,6 g ₂o Lösung von 2 g linksdrehender Chininbase in 4ecm einer 40%igen Suspension von Natriumhydrid in Äthanol, gibt 1 ecm Wasser und 3 ecm Isopropyläther Vaselinöl und 45 g Triphenylisopropylphosphonium- zu und kühlt dann langsam auf etwa 5^aC ab. Man jodid. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rück- saugt die Kristalle ab, trocknet sie und erhält fluß, hält sie 4 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt sie 2,06 g des 1 -Chininsalzes der 3,3 - Dimethyl - 2-ab, gibt 10g des Lactons der cis^^-Dimethyl^di- 25 (2'-methyl-l'-propenyl)-cyclopropan-l-carbonsäurehydroxymethyl)· cyclopropan-1 -carbonsäuren S, 2R) (IS. 2R). F. UO C. Durch Einengen der Mutterlaugen zu, bringt das Gemisch erneut zum Rückfluß, hält es erhält man eine zweite Fraktion von 0,152 g des 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Chininsalzes. F. UO C.

Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Die erste und die zweite Fraktion des oben erDruck, gibt Methanol zu, um überschüssiges Natrium- 30 haltenen Chininsalzes werden vereinigt und in eine hydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, wäßrige2n-Chlorwasserstoffsäurelösunggegeben.Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, rührt V₂ Stunde lang bei Umgebungstemperatur, exwäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäß- trahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die rigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid, ent- ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie. engt fernt die Methylenchloridextrakte, vereinigt die wäß- 35 sie zur Trockne ein und erhält 0.66 g 3,3-Dimethyl-2-rige Hauptphase und die wäßrigen Waschwasser, (2-meihyl-r-propenyl)-cyclopropan-l-carbonsäuresäuert die erhaltene wäßrige Lösung an, extrahiert (IS. 2R)oderl-cis-Chrysanthemummonocarbonsäuremit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid- (IS.2R), F.40 C, (a]f = -36~<o = 1%, Äthanol), extrakte mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur 2. Man verwendet 2.085 g rohe 1-cis-Chrysanthe-Trockne ein. 40 mummonocarbonsäure(lS. 2R) (B), die man in der Das Triphenylisopropylphosphoniumjodid kann Wärme in einer Lösung von 1,5 g rechtsdrehendem durch Anwendung der von Georg Wit tig und α-Phenyläthylamin in 10 ecm Äthanol löst. Man Dietmar Wittenberg, Lieb. Ann. d. Chem, kühlt langsam auf + 5 C ab, läßt die Kristallisation Bd. 606, 1 (1957) beschriebenen Methode hergestellt in Gang kommen, saugt ab. trocknet und erhält werden. 45 1,935 g rechtsdrehendes a-Phenyläthylaminsalz der

b) Aus dem Rohprodukt entfernt man 1-trans- 33-Dimethyl-2-(2'-meihyl-r-propenyl)-cyclopropan-Chrysanthemummonocarbonsäure nach dem Ver- 1-carbonsäurenS.2R), F. 130C. Durch Einengen fahren der BE-PS 717 409 in folgender Weise: 9,9 g der Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion des zurückbleibenden Öls werden in der Wärme in von 0,265 g, F. 130 C.

einer Lösung von 14.3 g L( + Mhreo-l-p-Nitrophenyl- 50 Diese beiden Fraktionen des a-Phenyläthylamin-2-dimethylaminopropan-13-diol in 27.5 ecm Metha- salzes werden vereinigt und in eine wäßrige 2 n-Chlornol gelöst. Man gibt 1 i ecm Isopropyläther zu. kühlt wasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt Vz Stunde langsam auf etwa + 5 C ab, läßt kristallisieren, saugt lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßden gebildeten Niederschlag ab. trocknet ihn und rige Phase mit Äthyiäther, wäscht die ätherischen erhält 14.16 g rohes Salz der l-trans-Chrysanthemum- 55 Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriummonocarbonsäuren S. 2S). Die Mutterlaugen, eine chloridlösung, trocknet sie. engt sie unter vermmder Mischung aus Methanol und isopropyläther. werden tem Druck zur Trockne ein und erhält 1,21 g 33-Di aufbewahrt zur Herstellung der l-cis-Chrysanthemum- methyl - 2 - (2' - methyl -Γ - propenyl) - cyclopropan monocarbonsäure<MutterlaugenA). 1-carbonsäurenS. 2R) oder l-cis-Chrysanthemum

Das rohe Salz wird in einer Mischung aus Isopro- te monocarbonsäuren S, 2R). F. 40⁹C, [α]? = - 39 pyläther und Methanol (2/1) kristallisiert und man ic = 1%. Äthanol).

erhält lOJZg des M +Hhreo-l-p-Nitrophenyl-2-dime- Das 1-Chininsalz der l-cis-Chrysanthemummono

thylaminopropan-13-diol-Salzes der 1-trans-Chrysan- carbonsäure {1S, 2R), das (+ )o-Phenyläthylanan*Sal theraumcarbonsäurel 1S, 2S). Dieses Salz gibt man in der 1 -ds-Chrvsanthemuminunocarbonsäuren S, 28 eine wäßrige 2 n-Chlorwasserstonsäurelösung. Man 65 und die l-cis-ChrysanthemummonocarbonsäuTi rührt die Mischung V₂ Stunde lang bei Umgebungs- (IS. 2R) sind identisch mit den von 1. G. M. Ca m ρ temperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyl- bell und S H. H a r ρ e r. J. Sei. Food. Agr. 3. 18 äther. wäscht die ätherischen Extrakte mit einer (1952). erhaltenen Verbindungen.

Beispiel 3

cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-

traris-1 '-propenyO-cyclopropan-1 -carbonsäure( 1R, 2 S) oder d-cis-seq.-trans-Pyrethrinsäure(lR,2S)

In, 120 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 10 g Natriumamid (Gehalt 95%), dann bei ^ 5⁰C eine Lösung von 46 g O,O-Dimethyl-1-methoxycarbonyläthyl-phosphonat in 80 ecm Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 3'/₂ Stunden lang, gibt 5 g Natriumamid, dann eine Lösung von 20 g Lacton der eis - 3,3 - Dimethyl - 2 -(dihydroxymethyl)- cyclopropanl-carbonsäure(lR,2S) in 120 ecm Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man engt die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man gibt zum Rückstand eine Mischung aus Wasser und Eis zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Athyläther, entfernt diese ätherischen Extrakte, säuert die wäßrige Phase an, sättigt sie mit Natriumchlorid, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

Der Rückstand wird eingeführt in eine Mischung aus 170 ecm Äthanol, 17 ecm Essigsäure und 17 g Reagens Toder Trimethylaminoacetohydrazid-hydrochlorid. Man bringt die Mischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang unter Rückfluß, gießt sie dann auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 25,5 ecm einer wäßrigen lOn-Natriumhydroxydlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt, das von seinen Carbonylverunreinigungen befreit ist, wird unter vermindertem Druck rektifiziert. Man erhält 7,3 g 3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-1 '-propenyO-cyclopropan-l-carbonsäure(lR,2S) oder d-cis-seq.-trans-Pyrethrinsäure(lR,2S), Kp. 150^rC/0.3mm Hg, F. 70 C (unscharf), [«]ό° = -4-11,5" (c = 1,2%, Tetrachlorkohlenstoff).

Eine neue Rektifizierung der bei der ersten Rektifizierung entfernten Fraktionen ermöglicht die Herstellung einer zweiten Fraktion mit einer Qualität, die mit derjenigen der oben erhaltenen ersten Fraktion identisch ist.

Analyse ffir C_nH₁₆O₄ (Molekulargewicht: 212,24):

Berechnet ... C 62,25, H 7,60%; gefunden .... C 62,1, H 7,6%.

NMR-Spektrym (Deuterochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der »cis«-Konfiguration des Rings und der »trans«-Konfiguration der Olefinkette überein. Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 77,5 und 80,5 MHz, entsprechend

den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-StelJung,

Signalen bei 116 und 117,5 MHz, entsprechend

den Wasserstoffatonaen der Methylgruppe der Seitenkette,

einein Signal bei 226 MHz, entsprechend den

Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Esterfunktion.

Signalen bei 421 und 428 MHz, entsprechend , :dem Wasserstoffatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett),

einem Signal bei 673 MHz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Carboxylgruppe in 1-Stellung.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

B e i s ρ i e 1 4

cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-1 -propenyl)-

cyclopropan-1-carbonsäure oder
d-cis-Chrysanthemummonocarbonsäuret 1R, 2S)

a) In 148 ecm Dimethoxyäthan gibt man 11,5 g einer 40%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl und 33,4 g Triphenylisopropylphosphoni-

umjodid. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 4 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt 7,4 g Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2 - (dihydroxymethyl) - cyclopropan -1 - carbonsäure-(1R, 2S) zu, bringt erneut zum Rückfluß, hält 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Äthanol zu, um das überschüssige Natriumhydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die

Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, entfernt die Methylenchloridextrakte, vereinigt die wäßrige Hauptphase und die Waschwasser, säuert die erhaltene wäßrige Lösung an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht

die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

b) Man löst den erhaltenen Rückstand in 15 ecm Äthanol mit 10% Wasser (Lösung A). Man löst andererseits 15 g linksdrehender Chininbase in 30ccm

Äthanol mit 10% Wasser (Lösung B). Man erwärmt die Lösungen A und B auf etwa 70° C und gibt die Lösung B in die Lösung A. Man kühlt die Mischung auf etwa + 5 C ab, läßt kristallisieren, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert

in Äthanol mit 10% Wasser und erhält 10,95 g 1-Chinin-Salz der d-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure(lR,2S), F. 115 bis 120⁰C (unscharf).

Die 10,95 g des Chininsalzes werden in 20 ecm einer wäßrigen 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung ge-

geben. Man rührt 10 Minuten lang, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natnumchloridlösung, trocknet sie, engt sie ζω Trockne ein und erhält 3,45 g 3,3-Dimethyl-2-{2'-rae-

thyl-1 -propenyD-cydopropan-1 -carbonsäure 1R, 2 S; oder d-cis-Chrysanthemummonocarbonsäurei 1R, 2S) F. ungefähr 40^cC [α]? = +36,4°(c = l%,ÄthanoU Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisationen des Chininsalzes, dann durch saure Hydro-

to lyse gereinigt. Das so gereinigte Produkt schmilzt be 42 C und sein Drehwert beträgt Tal? = Η-4Γ (c =1%, Äthanol).

Die IR- und. NMR-Spektren dieses Produktes bestä tigen die cis-Straktur

Circulardichroismus (Dioxan)
Max. bei 215 ιη_μ j, _{β +14Λ}
Min. bei 253 «!μ ι, = _ι,2.

11

12

Die so erhaltene d-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure (1R,2S) ist mit der von 1. G. M. Campbc und S. H. Harper in J. Sei. Food, 3, 189 (1952) beschriebenen Verbindung identisch.

H₃C	COOR	Reaktionsschema	H₃C	COOR
	H		H₃C⁷X_x
	CH₃			OAlkyl

trans

CH =

(H)

trans

CH

CH₃

ση

OAlkyl

COOR

P-C

/I \

O COO-CH₃

OQCH₃

(I)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von eis-Cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel S

allgemeinen Formel ,

COOK

COOH

trans H₃C